Способ получения 16а,17а,21с, 21а-диизопропил иден- диокси- 20-кетостероидов

 

I — .; 1

Г;-)

О П И СА «Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Респуйлик фф -ф Фф ффффф@.Ф

3Ж5

Зависихтос от авт. свидстспьства ¹

МПК С 07с 169/34

Заявлено 22.Х11.1969 (№ 1387186/23-4) с присоединением заявки М

Приоритет

Опубликовано 25Х.1971. Бюллетень М 17

Дата опубликования описания 15Л 11.1971

Комитет по делам изсбратеиий и открытий при Ссаете Мииистров

СССР

УДК 547.689.6.07. (088.8) Авторы изобретения

А. А. Ахрем, А. В. Камерницкий и И. Г. Решетова

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского

Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕНИЯ 16а,17а,21, 21а-ДИ ИЗО ПРО П ИЛ ИДЕНДИОКСИ-20-КЕТОСТЕРОИДОВ

Данное изобретение относится к синтезу неизвестных производных 20-кетостероидов, обладающих потенциальной биологической активностью.

Предлагаемый метод включает в себя стадию сисис-раскрытия окисного кольца под действием производных гидразина в уксуснокислой среде. Использование вместо 16а.,17адиола 16,17-ацетонида в реакции конденсации его с формалином, с целью введения 21-мстилольной группировки, позволяет избежать

D-гомоизомеризации.

Описанным в заявке способом авторам удалось получить новые, не описанные в литературе соединения, представляющие интерес как важные потенциально биологически активные вещества.

Предложен способ получения 16а,17а,21;, 21а-диизопропилидендиокси - 20 - кетостероидов, заключающийся в том, что 16а,17а-эпокси-Л4-прегненол - 21-дион-3,20 обрабатывают карбэтоксигидразином в уксусной кислоте, полученный за счет quc-раскрытия окисного кольца карбэтоксигидразон 16-ацетат 16а,17c., 21-триокси-20-кетостероида без выделения освобождают от гидразонной защиты кипячением с ацетилацетоном в присутствии уксусной кислоты, образовавшийся 16,21-диацетат Л- прегнентриол-16а,17сс, 21-диона-3,20 обрабатывают безоводным ацетоном в спирте в присутствии хлорной кислоты при кнпячешш с последующей конденсацией полученного при этом 16а,17а-пзопропилидендиокси-Л4-прегнелон-21-диона-3,20 с формалином в прпсутст5 вии уксуснокислого натрия при 70 — 80 С в спирте. Изомерные 16а,17а-изопропилидендиокси - Л4-21 - гомопрегнендиол - 21,21a-дионы-3,20 подвергают конденсации с безводным ацетоном в присутствии трехфтористого бора.

10 Целевой продукт выделяют обычным способом.

Пример 1. 16,21-Диацетат Л4-прегнентриол-16а,17а,21-диона-3,20 (I).

К раствору 3 г 21-ацетата 16o:,17à-эпокси15 Л4-прегненол-21-диона-3,20 (II) в 100 лл

СНзСОзН добавляют раствор 3 г КЭГ в 6,5лл

СНзСОзН и смесь выдерживают при 20 С в течение 7 суток, после чего выливают в 500 лл воды и экстрагируют СНС1з. Экстракт промы20 вают водой и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 120 лл СНзСО.Й, добавляют

27 лтл воды, 14 лл ацетилацетона и кипятят в течение 10 «ас, после чего разбавляют

300 лл воды и экстрагнруют СН С1 . Экстракт

25 промывают водой и упаривают. Остаток выл ппавают и ацетилпруют с помощью 2 лл (СН;СО) О в 20 лл пиридина (20 С, 16 «ас), збыток (СНзСО) О разлагают 2 лл СНзОН и упаривают в вакууме. Остаток растворяют

50 в С,Нб, промывают разбавленной НС1-кисло304254

Предмет изобретения

Составитель Л. Голубовская

Редактор Л. Герасимова Тс. ред 3. H. Тараненко Корректор Т. А. Джаманкулова

Заказ 1843,7 Изд ¹ 770 Тираж 473 Подписное

1111ИИПИ Комитета ио делам изобретений и открытий ири Совете Мшшстров СССР

Москва, лК-35, Раушская наб., д. 475 пр, Сапунова, 2

Типография, той, упаривают и хроматографируют па флоризиле с вымыванием смесью эфира и гексана (1: 1). При этом выделяют 0,2 г 21-ацетата

1ба,17а-эпокси-Л4 - прег енол - 21 - диона-3,20 (II); 0,2 г смеси и 2 г 16,21-дпацетата Лл-прегпентриол-16а,17а,21-лиона-3,20 (I); т. пл.

202 — 203" С (из ацетона — СвН g); IIК-спектр

, сл : 3460, 1740, 1720, 1678, 1622, 1250, 1080 в КВч.

16а,17а- Изопропилидендиокси - Л - - прегненол-21-диод-3,20 (111) .

Смесь, состоящую из 1 г 16,21-диацетата

Лл — прегнентриол — 1ба,17а,21 - диона-3,20 (I), 30 тил безводного ацетона, 1,5 л л СНзОН и

1 ил 68%-ной НС104, кипятят в течение 1 час, оставляют па ночь при 20 С, нейтрализуют раствором СНзСОзКа и экстрагируют эфиром и этилацетатом. После упариващ1я экстракта получают 0,8 г 16а,17а-изопропилидендиоксиЛ4-прегненол-21-диона-3,20 (III); т. пл. 220—

222 С (из ацетона — СвН 4); ИК-спектр v, с,и >: 3450, 1710, 1680, 1622, 1460, 1440 в КВч.

21-Ацетат 16а,17а-изопропилидендиокси-Л4прегненол-21-диона-3,20; т. пл. 249 †2 С (пз

СН„-ОН); ИК-спектр ъ, слгт: 1750, 1725, 1670, 1620 1250 1090 в КВч.

11айдено, %: С 69 96; Н 7 89.

С в11зв Ов.

Вычислено, %; С 70,27; Н 8,10.

16а,17а-Изопропилидендиокси - Л4-21-гомопрегнендиол-21,21а-дионы-3,20 (I I I и IV). Суспепзию 0,9 г 16а,17а-пзопропилидендиокси-Л прегпенол-21-диона-3,20 (П1) и 4,5 г

С IqCOqNa в 15 лл СНвОН и 45 тил формалина нагревают при 70 — 80 С в течение 17 час, в результате образуется трехкомпонентпая система, затем разбавляют 60 лл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, упаривают и остаток хроматографируют на флоризиле, используя системы гексап, гексан — эфир (1: 1,200 лл), эфир (300 лл), эфир — 5% ацетона (600 лл), эфир — 10% ацетона (200 лил), эфир — 20% ацетона (100 лл), эфир — 30% ацетона, ацетон.

При этом выделяют 300 лг исходного Iба, 17а — изопропилидендиокси - Л4 - прегненол-21диона-3,20 (IП), 100 лиг 16а,17а-изопропилидендиокси-Л -21 - гомопрегнендпол-21,21а-диона-3,20 (V) и 300 нг 1ба,17а-изопропплидепдпокси-Л4-21 - гомопрегнендиол-21-21а — диона3,20 (III) в виде нскристаллизующейся массы.

16а,17а,21,21а-Диизопропилидендиокси - Л" 21-гомон регнендион-3,20 (V I). К р а створу

260 лиг 16а,17а-изопропил пдендиоксп-Ë -21-гомопрегнепдиол-21,21а-диона-3,20 () в 15 .ял бсзьодного ацетона добавляют 0,4 лл ВГз et 0 и смесь оставляют на ночь при 20 С, после чего приливают 0,5,ил пиридипа, упарпвают, разбавляют водой и экстр агируют CI-I С1а.

Экстракт упаривают и остаток хроматографируют на флоризиле с вымыванием гексап— эфиром (3: 2). Получают 100 лг 16а,17а,21, 21а - диизопропилидендиокси - Лсл-21-гомопрегнендиона-3,20 (VI); т. пл. 152 — 154=С (из

СвН 4); ИК-спектр v, сл т: 1722, 1680, 1622, 1390, 1380 в КВч, молекулярный вес 472 (масс-спектрометрически) .

Найдено, %: С 70,92; Н 8,49. -ввН4оОв.

В ы ч ислен о, %: С 71,18; Н 8,47.

16а,17а,21,21а - Диизопропилидендиокси-Л4гомопрегнендион-3,20 (VII), Из 280 лг 1ба., 17а-изопропилидендиокси — Ла-21-гомоп регнендиол-21,21а-диона-3,20 (11 ) аналогично предыдущему получают 100 иг 16с.,17о.,21,21а-диизопропилидепдиокси - Л4-21-гомопрегнендиоп3,20 (VII); т. пл. 195 — 198 С (из эфира—

Св I>4); ИК-спектр, сл : 1722, 1680, 1622, 1390, 1380 в КВч, мол. вес. 472 (масс-спектрометрически).

I-I а йдено, % . .С 70,97; Н 8,50.

С2вН оОв.

Ьычислепо, %: С 71.18; Н 8,47.

Способ получения 1ба,17а,212,21а-дппзопропилидендиокси-20-кетостероидов, отличающийся тем, что 1ба,17а-эпокси-Л4-прегненол21-дион-3,20 обрабатывают карбэтоксигидразином в среде уксусной кислоты, полученный при этом продукт подвергают кипячению с ацетплацетоном и ацетилировапию, образовавшийся 16,21-диацетат Ë4-прегнентриол-1ба, 17а,21-диона-3,20 обрабатывают безводным ацетоном в спирте в присутствии хлорной кислоты при кипячении с последующей конденсацией полученного при этом Iба,17а-изопропилидендиокси-Л4-прегненол - 21-диона-3,20 с формалином в присутствии уксуснокислого натрия при 70 — 80 С в спирте, полученные изомерные 16а,17а — изопропилидендиокси-Л 21-гомопрегнендиол-21,21а - дионы-3,20 подвергают конденсации с безводным ацетоном и выделяют целевой продукт обычными приемами.