Способ получения б-дезокси-d- ксилогексафуранозидов

 

ать тЕго — -,. 334677

О и и с яхсгте-:и :::Ё.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Заявлено 09.1Х.1968 (№ 1269510/1349330/23-4) М. 1 л, С 07с 31/20

Приоритет I I.IX.1967, № 12703/67 и 02Х11.1968, № 9835/68, Швейцария

Опубликовано 30.111.1972. Бюллетень № 12

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.455.526:547:455. .666 (088.8) Дата опубликован1ия описания 6Х1.1972

Автор изобретения

Иностранец

Альберто Росси (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ДЕЗОКСИ-DКСИЛОГЕКСАФУРАНОЗИДОВ

СНЗ

I н. — о — сн о

1 но о — н снон1

Н о-к, 2

10 илн 6-дезокси-L-идофуранозпда формулы 111:

20 или,их солей. В положении 1 этерифицированная в простой эфир оксигруп па может

25 иметь а- или р-кон фигур ацню. Соеди|нен ня, согласно изобретению, могут выстунпать,в.виде чистых аномеров,пли как их смеси.

Алифатические остатки R, 1сз и/или R4 могут быть замещенными алифатическими, .в ча30 стности низкоалифатическими, углеводородЗависимый от патента №

Изобретенне относится к области получения новых соединений — 6-дезокси-D-,êñèлотексафуранозидов формулы I:

СттЗ

1 о Н4ОНС О

4 НС 0 — 11.3 1 СНОЙ1

СН СН

3 о — к где К1 — алифатический, циклоалифатическнй, циклоалифатическиалифатический или аралифатический остаток;

R2 — атом водорода или ацильный остаток органической карбоновой кислоты; одна из,групп Кз и R4 — атом водорода или алифатический, циклоалифатический, циклоали фати ческиалифатический либо аралифатический остаток, а другая — алифатический, циклоалифатический, циклоалифатическиалифатический остаток, а также их изомеров — 6-дезокси-D-глюкофур анозида формулы II; сн, I яС вЂ” 0 — В. ! о

14 С (1й CHOR1 н б

С C

Н

О-В.

334677

60 ными остатками, такими как низкоалкил- или низкоалкенилостатки. Заместителями .могут быть, на пример, свободные или этерифицированные в простой либо сложный эфи р оксигруппы, приче м может быть два или несколько таких заместителей.

Циклоалифатическими остатками являются, например, замещенные циклоалифатические углеводородные остатки, такие как циклоалкил- или циклоалкенилостатки. Циклоалифатическиалифатическне остатки могут быть замещенкыми циклоалифатическинизкоалифатическими углеводородными остатками, такими как замещенные циклоалкил- либо циклоалкенилнизкоалкилостатки. Вышеназванные циклоали фатические группы содержат, например, в насыщенном остатке до 8, предпочтительно 3 — 8,,и в ненасыщенном остатке

5 — 8 кольцевых углеродных атомов, которые могут быть моно-, ди-, полизамещены, например, низкоалифатическими углеводородными остатками, в частности низкоалкилгруппами.

Аралифатическими остатками являются замещен ные ароматические углеводородные остатки, содержащие, к примеру, замещенные фе нилыные остатки, такие как фенилнизкоалкил- либо фенилнизкоалкенилгруппы. Ароматические углеводородные остатки могут быть замещены, например, низкоалифатпческими гру|п пами, этерифицированяыми в простой илп сложный эфир оксигру1ппами либо псевдогалоидами, такими как трифтормет илпруппы.

Ацилостатком Rg органической карбоновой кислоты может быть остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, в частности низкоалканкарооновой кислоты, а также ни зкоалка ндикарбоновой или низкоалкендикарбоновой кислоты, Низший алкил или алкенил содержит в цепи до 7, предпочтительно до 4, углеродных атомов.

Низкоалкилостатками являются, например, метил-, этил-, н-пропил-, изо пропил-, н-оутил-, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-,пентил, игептил,или изогептилостатки, в то время как низкоалкенилостаткн обозначают, например, аллил-, металли:I- или 2-бутенилостатки.

Циклоалифатические остатки содержат предпочтительно 5 — 6 атомов углерода в кольце. Циклоалкилостатками являются, например, циклопропил-, циклобутил-,.циклопентил-, циклогексил- илп циклогептилостатки, а циклоалкенилостатками — 2-, 3- или 4-циклоге птенилостатки. В циклоалкил низкоалкил-, а та|кже циклоалке нил низ коалке нилгруппах циклоал)кил- и циклоалкенил о стат ки имеют вышеупомянутые значения. Та ким и пру ппа ми являются, напри мер, циклопропил метил-, 2-цвклопе1нтилэтил- или ци клогек силметил-, а также 2-:циклопентенилметил- или 3-циклоге к се и ил метил о от атон.

Замещенными в ароматическом кольце фенилнизкоалкил- или фенилнизкоалкенилгрупчами являются замещенные бензилостатки, а

З5

65 также 1- пли 2-фенилэтил- либо цианамилостатки.

Лцилостатками могут быть остатки таких одноо сновных низкоалканкарбоновых кислот, как уксусная, пропионовая или пивали новая, и двуосновных — например, малоновая, 2-метплянтар ная, глутаровая, 3-метилглутароновая, пимелиновая либо янтарная, или,низкоалкендика р боновых кислот преимущественно с 4 — 7 углеродяыми атомами, например фумаровая либо малеиновая.

Заместителями алифатических углеводородных остатков, этерифицированных в простой эфир оксигруппами, являются, например: низкоалкокси-, как метокси-, этокси-, н-,про пилок(си-, н-,пентилоиси- или и-гексилоксигруппы; низкоалкенилокси, как впнилокси- или аллилоысигру ппы; пли низкоалкилендиокси-, как метилендиоксппруппы. Этерифицированные в сложпый эфир оксипруп пы обоз начают, например, ацетплокси- либо про ппонилоксигруппь., или атомы галоида (фтора, хлора или брома).

Циклоалифатические, а также ароматические углеводородные остатки, которые могут быть замещены низкоалифатическими остатками, содержат вышеупомя нутые низкоалкилгру ппы в качестве заместителей.

Замещенные свободными или этерифицированными в простой эфир оксигруппами низкоалифатнческие углеводородные остатки представля,от собой окси- или низкоалкоксинизкоалкилостатки, в которых свободная или этерифицированная в простой эфи|р оксигруппа разделе на предпочтительно, iiio меньшей мере, 2 углеродными атомами от замещенного такими остатками атома кислорода, как, например, 2-оксиэтил, 2- или З-оксипропил-, 2,3-диоксипропил-, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, З-.метоксипропил- или 3-этоксипропилостатками. 3амещенные этерифицированными в сложный эфир оксигруппами низкоалифатические углеводородные остатки представляют собой, на пример, низкоалканоилокси- или галогеннизко алкилостатки, B которых этерифицированная в сложный эфир оксигруппа отделена от замещенного такими остатками атома кислорода, по меньшей мере, 2 атомамп углерода, как, например, 2-ацетилоксиэтил- либо 2-хлор-этилгруппами.

Заместителями ароматических углеводородных остатков алифатических групп являются, в частности, низкоалкил-, ннзкоалкилокси-, низкоалкенилокси-, низкоалкилендиокси- или трифторметилгруппа либо атомы галоида, причем имеется одна, две или,несколько одинаковых или различных между собой групп в качестве заместителей. У монозамещенных ароматических остатков заместитель находится предпочтительно в п-положении.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на реакции отщепления слож ноэфирной,группы или расщепления эпоксигруппы при действии восстанавливающего агента, например на реакции отщепле334677 сн, !

ZMC

I o нс о — R, сн — сн

О-В. я

m ния сульфоэфир ной группы при действии алюмогидрида лития.

Он заключается в том, что 5,б-бис-дезоксиD-ксилогексафуранозпд формулы IV: где Rr — RR имеют вышеуказанные значения, Z —.группа КнΠ—, где Rs инмеет вышеуказанные значения, и Y — группа, отще|пляемая при восстановлении, или Y u Z вместе означают э поксигруппу, подвергают действию восстанавливающего агента и в полученном соединении наоыщают ненасыщенный яизкоалифатический остаток углеводорода и или, если желательно, в полученном соедш:енпи ацилоксиостаток в положении 2 переводят в свободную окси- либо другую ацилоксигруппу, и/или свободную оксигруппу в положении 2 переводят в оксигруп пу, этерифицпрованнио в сложный эфир при,помощи органической карбояовой кислоты, целевой продукт выделяют в .виде смеси аномеров либо разделяют на отдельные аномеры или же переводят в,соль обычными приемами.

BoccTaновительно-отщепляемой группой Y является этерифицированяая в сложный эфир оксигру п1па, в частности органическая сульфогруппа, например п-толуолсульфогпуп па, или атом,галоида, в частности йода. Такие группы отще пляют восстановлением: органическую сульфогруппу — например обработкой литийалюмияийгидридом, атом галоида, в частности йода, — например обработкой водородом в присутствии irraлладийкатализатопа.

В 5,б-бис-дезокси-D-ксилогексафуранозиде формулы IV, где rpymrru Y и 7 вместе представляют собой эпоксигруп пу, эта труппа может быть отщеплена восстановлением, например, водородом в присутствии палладпйкатализатора, или гидри двосстановлением, напри»ер, литийалюминийгидридом с ооразованием б-дезокси-D-ксилогексаф уранозида, имеющего в irroложении 5 свободную оксигруппу.

В соедияении по изобретению ненасыщенный низкоалифатический углеводородный остаток, как низкоалкенил-, на пример алилостаток, может быть насыщен, .в ча стности, обработкой каталически| активирова нным водородом, на пример водородом, в присутствии палладийкатал:изатора.

В соеди не ниях, согласно изобретению, где

R2 — ацилостаток,,последний может быть заметцен,водородом, rsaIrrprrxrep, обработкой щелочным средством, как гидроокисью или кар5

65 бонатом щелочно-земельного либо щелочного металла или юкисью серебра, в водной или спиртовой среде.

В соеди|нениях же, где Кн — атом водорода, свободная оксигруп па может быть этерифицирована в сложный эфир, на пример, обработкой ацилируюдими средствами. Эту реакцию пред почтительно проводят с соединениями, в которых обе,группы RR и Кн — один из органиче|ских ocTBTKQB. Как ацилирующие средства применяют при этом производные кислоты (и ри дикарбоновых кислотах,,например, пх производяые монокислоты), в частности ангидриды (и внутренние а нгидриды как соотвегствующие кетены), а также галоидантидриды, особенно хлора нгидриды. Реакцию обмена с а нгидридами, например с ангидридом яятарной кислоты, проводят в присутствии KHcJIblx или основных катализаторов, например пириди н а. Галоидаягидриды карбонювой кислоты, например монохлорангидрид янтарной кислюты,,подвергают реакции обмена в присутствии связывающих кислоту конденсационных средств, таких как третичные основания или ацетат натрия. Также можно этерифицировать в сложный эфир свободную оксигру ппу при помощи карбоновых кислот в присутствии таких конденсациоиных средств, как дициклогексилкарбодиимид, или реакциюн носпособных сложных эфиров, как сложные эфиры с N-оксиаминю- или N-оксииминосоединениями, на1приме р оксисукцинимид.

Солями соединений являются соли щелочного металла, IHaпример натрия или калия, соли щелочно-земельного металла, например магния или кальпия. соли аммония, тринивкоалкиламины, на пример триметил- или триэтиламин.

Новые соединения можно получать как чистые а- или 8-aHомеры или как пх смеси. Последние можно разделить на чистые аяомеры известным способом, например тонкослойной хроматографией.

Описанное выше проводят обычными методами в присутствии разбавителей или растворителей либо без них при охлаждении или нагревании в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, такого как азота.

Исходные вещества известны или, если они новы, могут быть изготовлены по общепри нятой методике.

Так, исходное соединение формулы IV получают, если в D-ксилогексафуранозе с защищенными, например, при помощи изо пропилиденгрупп оксигруппами в положениях 1 и 2 временно защищают б-оксигруппу, например, тритилгруппой (обработкой тритилхлоридом в присутствии пиридина). Оксигруппы в положениях 3 и 5 можно этерифицировать в простой эфир обра|боткой реакционноспособным простым эфиром соответствующего спирта, на пр|имер соопветствуюш им галоге нидом,в частности хлоридюм или бромидом, а также соответствующим ортан1 ческим сульфосоединепием, таким как а-толуолсульфосоединением, 334677 в присутствии основного средства (гидроокись щелочного металла, например едкого натра или кали, карбонат щелочного металла, например карбонат натрия .либо калия, или окись серебра). Защитную группу отщепляют в положении 6, например, обработкой слабой кислотой. Можно освободить также 1- и 2-оксигрувпы, на пример, обработкой с пиртом в присутствии кислоты Льюиса при одновременной глинозидации l-о кси группы. В полученном соединении со свободными или экранировая ными оксигруп пами в положениях 1 и 2 свободную оксигру ппу в положении 6 .можно этерифи|цировать в сложный эфир, на пример, с органической сульфоновой кислотой или заменить галоидом, обработав ее галогенидом, например йодидом калия, в присутствии основания, например пиридина. Можно также освободить затем оксигру ппы в положениях

1 и 2. У потребляемое как исходный материал соединение формулы IV, где Y и Z,âìåñòå образуют эпоксигруппу, можно получить, исходя пз этерифицироваяной в простой эфир в положении 3 оксигру ппы D-ксилогеисафуранозы с замещенными оксигру п пами в положениях

1 и 2, а также 5 и 6.

D-Ксилогексафуоанозид получают обработкой спиртом в при сутствии,кислоты Льюиса.

В таких D-ксилогексафуоаяозах или D-ксилогексафуранозидах этерифицируют в сложный эфир оксигруппу в положении 6, напримео, обра боткой галотенидом сульфоновой кислоты, в частности хлоридом толуолсульфокислоты, в присугствии основания, на при мер пиридина, и получают 5,6-эпокси-D-исилогексафуранозы или 5,6-эпокси-D-ксилогексафуранозиды с этерифицированной в простой эфир оксигру ппой в положении З,путем об работки, например, низкоалкоксидсм, таким как метоксидом или этоксидом щелочного металла (натрий или калий).

Пример 1. К раствору 27,1 г этил-3,5-диО-.бензил-6-0 - (4-метилбензилсульфонил) — Dглюко фураяозида в 200 мл абсолютного лиоксана прибавляют в 4 порциях в течение 1 a= при 0 — 5 С 9,5 г литийалюминийгидрида. Реакцию ведут 15 час при комнатной тем|пературе. После охлаждения до 0 — 5 С в смесь вводят.по каплям 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, .перемешивают 2 час и затем прикапывают 36 мл воды. После фильтрования остаток кипятят с 50 мл диоксана и снова фильтруют. Объедияенные фильтраты выпаривают под пониженным давлением и остаток дистиллируют. Получают этил-3,5-ди-0бензил-6-дезарси-D-глюкофуранозид в виде светло-желтого масла с т. ки п. 200 С/0,2 мм и (nJ o = — 481-1 (с=1, в хлоро форме).

И сходное соединение получают следующим образом.

К раствору 30 г 1,2-0-изопропилиден3-0-бензил-6-0-тритил-а-D-.ãëþêîôóðанозы в

150 мл абсолютного диоксана прибавляют 17 г размельченной гидроокпси

65 калия. После нагревания до 70 — 80 С в смесь вводят по каплям в течение

1 час раствор 33 г бензилхлорида в 50 мл абсолютного диоисана и перемешивают 3 час.

Затем добавляют еще 2 раза по 17 г распыленной гидроокиси калия и 33 г бензилхлорида с интервалом в 3 час. После дальнейшего перемешивания в течение 3 час отгоняют избыток бензилхлорида,с водяным паром. После охлаждения смесь экстра гируют хлороформом, промывают раствор хлороформа водой, сушат ceo над сульфатом натрия и вы паривают при пониженном давлении. Получают 1,2О-изопро пилидея-3,5-0-бензил-6-0 - притил-аD-глюкофуранозу в взлде темяобурого масла.

Я 0,73 (хлороформ: сложный этиловый эфир уксусной кислоты=85:15).

К .раствору 10 г 1,2-0-изо|прoinллиден-3,5ди-О-бе нзил-6-О-тритил-а-D -,глюкофуранозы в 100 мл уксусной кислоты яри..комнатной тем|пературе прибавляют iso каплям 21 мл

1 н. раствора .соляной кислоты. После охлаждения до 0 — 5 С ее отделяют от образовавшегося осадка и фильтрат обрабатывают 200 мл воды. Далее его- экстрагируют простым эфиром, эфирный .раствор промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют продукт через колонну (диаметр 4,5 см, высота 30 см) окиси алюминия (нейтральной), причем тритилов ый спирт элюируют сначала простым эфиром. После элюирования метанолом и выпаривания получают чистую 1,2-0изо пропилиден-3,5-дибе нзил-а-D - глюкофуранозу в виде светло-желтого масла с т. ки п.

220 С/0,01 мм и (

Раствор 14,7 г 1,2-0-изопропилиден-3,5-диО-бе нзил-а-D-,ãëþêîôóðàíoçû в 300 мл 1 н. этанольного раствора хлористого водорода оставляют на 16 час при комнатной температуре, а затем нейтрализуют:при 0 — 5 С 10 н. водным раствором гидроокиси натрия, отгоняют большую часть этанола при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над суль|фатом натрия и вы паривают при пониженном давлении. В,глубоком вакууме отгоняют оставшийся раствюритель. Получают этил-3,5-ди-О-бензил-D-глюксфуранозид в виде светло-желтого, масла с т. ки п. 220 С 0,1мм (микродистилляция) и (а = +! (с = 1,057) .—

К раствору 39,5 г этил-3,5-ди-О-бензил-Dглюкофуранозида в 250 мл пири|дина прибавляют при 5 С в течение 15 мин раствор 19 г и-толуолсульфохлорида в 19 мл сухого хлороформа, не .допуская присутствия следов воды, и оставляют стоять при комнатной температуре. Затем.вы паривают реакционную смесь при пониженном давлении и 40 С. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают его

10%-ным водным раствором сульфата меди, водой, 2 н. водной уксусной кислотой к опять

334677 кн, 1

ZHt

| -о нс о — з, снов.

, сн — сн

0-В го

30 сн

E,ÎÍÑ О

H(Π— P (. HOB

СН вЂ” ОН

I о-в, Составитель 3. Латыпова

Техред T. Ускова

Редактор Л. Ильина

Корректор О. Волкова

Заказ 1649/15 Изд. № 755 Тираж 448 Подп исноЦНИИПИ Комитета по делам изобретений м открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 водой, сушат,над сульфатом натрия и вы паривают при пониженном давлении. В глубоком вакууме при 30 С отгоняют оставшийся растворитель. Получают этил-3,5-ди-О-бензил6-0- (4-метилфе нилсуль фонил) - D - тлкхкофур анозид в виде желтоватого масла, которое нрименяют для синтеза без дальнейшей очистки.

Аналогично, используя соответствующие исходные вещества, можпо получить следующие соединения:

Этил-3,5-ди-О-(4-хлорбензил) - 6 - дезоксиD-:ãëI0ê0ôóðàíîçèä, оветло-желтое масло с т. ки п. 220 С/0,1 мм (микродистилляция) и (а), о = — 84 1 (ic=i, в хло рофор ме), элюированием смесью пз хлороформа и этилового эфира уксусной кислоты (85: 15); чистые аномеры можно разделить тонкослой ной хроматографией на силикателе; значение а-аномера

Кт 0,57 и (а) „ = — 13 1 (c=1, в хлороформе) и р-аномера Кт 0,26 и (а) о = — 102 +1-1 (с= l, в хлороформе); м-Бутил-3,5-ди- (4-хлорбе нзил) - 6-дезокси-Dглюкофуранозид, светло-желтое масло, (а) о = — 881-1 (c= 1, в хлороформе);

Этил-3-О-бензил-5-0 - (4-хлорбензил) -6-дезокси-1 -идофуранозид, светло-желтое масло с т. кип. 220 С/0,02мм и (а)о — — — 1+.1 (ñ=1,119, в хлороформе);

Этил-3,5-ди-О-бензил-6 - дезокси-L — идофуранози д, светло-желтое масло, (а) ро — 14 (-1 (с=1,044, в хлороформе).

Предмет изобретения

Способ, получения 6-дезокси-D-ксилогексафуранозидов формулы

10 где Кт — алифатический, циклоалифатический или циклоали фатическиалифатический остаток;

R — атом водорода или ацильный остаток; одна из групп Кз и R4 — атом водорода или алифатический, циклоали фатический; циклоалифатическиалифатический ли бо арали фатический остаток, а другая — алифатический, циклоалифатический, циклоалифатическиалифатический ли бо арали|фатический остаток, или и х изомеров — 6-дезокси-D-глюкофура1гозида либо 6-дезокси-1 -идофуранозида, или их .солей, отличаюш,ийся тем, что 5,6-бис-дезокси-D-ксилогексафура нозиды формулы

15 где R> — Кз имеют вышеуказанные значения, Z — группа R40 —, где R.> имеет вышеуказан35 ные значения и Y — груп па, отще пляемая нри

7 восстановлении, или Y u Z вместе озчачают эпоксигруппу, подвергают действию восстанавливающего агента и выделяют .целевой продукт в виде смеси аномеров либо разделя40 ют его на отдельные аномеры или же перево. дят в соль обычными приемами.