Способ получения 5-карбамил-5н-дибензо- (ь,г)-азепина

 

Т

О П И С НИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

345689

C0IQs Соевтскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНту

Зависимый от патента _#_

Заявлено 06.1К1970 (№ 1423958/23-4)

Приоритет 28.IV.1969, ¹ Р 133242, ПНР

М. Кл. С 07d 41/08

Конитет по делаге изобретеиий и откритий при Саеете Министров

CCCP

Опубликовано 14.Н1.1972, Бюллетень ¹ 22

УДК 547.891.2.07(088.8) Дата опубликования описания 18Х111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Анджей Рудницкий, Данута Крементовская, Антони Осовский, Генрик Розентальский и Тереза Щепковская (Польская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Старогардская фармацевтическая фабрика «Польфа» (Польская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-КАРБАМИЛ-5Н-ДИБЕНЗО(b, f)-АЗЕПИНА

Изобретение относится к способам получения 5-карбамил-5Н-дибензо- (Ь, f) -азеппн а, применяемого в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 5-карбамил-5Ндибензо-(b, f)-азепина, заключающийся в т..;м, что на 5Н-дибензо-(b, 1) -азепин действуют фосгеном с последующим амидированием полученного при этом 5-хлоркабонилиминстилбена и выделением целевого продукта из этанола и бензола. Недостатком такого способа является многостадийность процесса получения исходного вещества — иминстилбена. Большое количество стадий снижает общую эффективность процесса и выход целевого продукта.

С целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта предложен способ получения 5-карбамил-5Н-дибензо- (Ь, f) -азеппна, заключающийся в том, что на 10, 11-дигидро-5Н-дибензо- (Ь, f) -азепин действуют фосгеном, полученный при этом 5-хлоркарбонилиминдибензил обрабатывают бромирующим средством с последующим дегидробромированием и амидированием образовавшегося

5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензила аммиаком в среде органического растворителя, например бензола, B качестве бромирующего средства используют преимущественно 1,3-дибром-5,5-диметилгидантонн.

Дегидробромирование целесообразно проводить в присутствии по;шамидов, пренмущест5 венно поликапролактама, причем для уменьшения количества полиампда процесс ведут в присутствии солей типа Ме„,Х„, например углекислого калия, кальция, в среде нейтральных органических растворителей, например

10 бензола, толуола, ксилола.

II р и м е р 1. 19,5 г иминдибензила растворяют в 100 гил толуола и полученный раствор насыщают фосгеном при температуре кипения.

После прекращения выделения «лорпстого во1s дорода раствор концентрируют до около 1/5 объема и по охлаждении отфильтровывают выделившийся 5-хлоркарбонилпмпдинбснзил, Выход 24,5 г (95 "/ QT теории), т. пл. 120-121 С.

20 Затем 5,8 г 5-хлоркабонилимгшднбензила растворяют в 400 лл четыреххлористого углерода, добавляют 14,6 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и 0,2 г перекиси бензонла и кипятят до исчезновения брома в растворе.

25 Далее, охладив реакциошгую смесь, отфильтровывают диагетгыггидантонн, раствор промывают водой, концентрируют до около 60 лг.г

345680

Составитель И, Бочарова

Тскред A. Камышникова Корректор С. Сатагулвва

Редактор 3. Горбунова

Лаказ 2526/14 Изд. М 1039 Тиран 406 Подписное

Ц11ИППИ Комитета по делам изобрсгеиий и открьпий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

3 при температуре, не превыша1о1цей 60 С, и после охлаждения отфильтровывают выкристаллизованный 5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензил. Выход 30 г, (90% от теории), температура плавления продукта после перекристаллизации 128 †1 С.

Затем 33,7 г 5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензила в 500 мл бензола нагревают в автоклаве при температуре около 100 С с газообразным аммиаком в течение около 3 час. Охладив реакционную смесь, отфильтровывают выделившиеся неорганические соли, а фильтрат кон центриру1от ро объема o

Выкристаллизовавшийся после охлаждения продукт отфильтровывают и промывают разбавленной соляной кислотой, а затем водой.

После перекристаллизации из воднометанолового раствора получают чистый 5-карбамил5Н-дибензо-(Ь,f)-азепин, т. пл. 190 †1 С.

Пример 2. 33,7 г 5-хлоркабонил-10-бромиминдибензила, полученного как в примере 1, растворяют в 700 мл ксилола, добавляют 66 г поликапролактама и 35 г безводного карбоната калия н кипятят около 8 час. После охлаждения реакционной смеси осадок фильтруют, а фильтрат обрабатывают газообразным аммиаком при температуре около 90 С. Выкристаллизовавшийся продукт охлаждают, фильтруют и после отмывания водой хлористого аммония вы кристалл изовывают из водно метанолового раствора. Выход чистого 5-карбамил-5Н-дибензо-(b, f)-азепина 22,4 г (85% о теории), т. пл. 190 — 191 С.

Пример 3. 33,7 г 5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензила растворяют в 700 мл ксилола, добавляют 60 г поликапролактама и 28 г безводного карбоната натрия и кипятят около

7 час. После охлаждения осадок фильтруют, а фильтрат концентрируют под пониженным давлением до объема 100 мл. Вьгкристаллизовавшийся продукт охлаждают, фильтруют и сушат, а затем растворяют в 200 мл 3 н. метанолового раствора аммиака и нагревают в а втоклаве (80 — 90 С) 3 час. Выкристаллизо10 вавшийся после охлаждения 5-карбамил-5Ндибензо-(Ь,f)-азепин фильтруют и промывают водой. Из концентрированного фильтрата получают вторую партию продукта. Общий выход 19,5 г (83% от теории).

Предмет изобретения

1. Способ получения 5-карбамил-5Н-дибензо(Ь, f) -азепина на основе фосгена, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса

20 и повышения выхода, на 10,11-дигидро-5Н-дибензо- (b, f) -азепин действуют фосгеном, полученный при этом 5-хлоркарбонилиминдибензил обрабатывают бромирующим средством с последу1ощим дегидробромированием и амиди25 рованием образовавшегося 5-хлоркарбонил10-бромиминдибензила аммиаком в среде органического растворителя, например бензола, и выделением целевого продукта известным способом.

50 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидробромирование проводят в присутствии полиамидов с добавлением нейтральной соли типа Ме Х„, где Ме — атом щелочного или шелочноземельного металла, Х вЂ” кислотный з5 остаток слабой кислоты, т и п — 1 или 2.