Способ получения новых аналогов простагландина f|3

 

Союз Советскик

Социелистичеокик

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹â€”

М. Кл. С 07с 61 00

С 07с 69/74

Заявлено 04.Х!.1969 (№ 1375638/23-4) Приоритет 12 Х1.1968, ¹ 775131, США

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.39 (088.8) Опубликовано 23.Ч!!!.1972. Бюллетень № 25

Дата опубликования описания 5.Х.1972

Автор изобретения

Иност1р анец

Джеральд Раймонд Зинс (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирмa

«Дзе Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ АНАЛОГОВ

ПРОСТАГЛАНДИНА F$ (CHg) СООВт

Изобретение относится к способам получения новых аналогов простаглаидииа !" р общей формулы где Rt — водород, алкил с 1 — 8 углеродныиии атомами, или фармацевтическая до ну стимый катион;

Яз и Кз — водород или ац илтруп па с

1 — 8 атомами углерода, причем, если R3— ацилтрулпа, то К2 татсже ацилтруппа;

Р=З или t5..

Если Кз и R3 в соединеяии формулы 1 оба явля ются ацилгруппами, то он и могут быть одинаковыми или разными,. Но|вые соединения могут найти применение в качестве физиологически активных веществ. Примерами алкила с 1 — 8 углеродными атомами являются метил, этил, пропил, бутил, пе нтил, гексил, октил и нх изомеры, а ацил гругппы с тем же числом углеродных атомов — форхвил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, гексаноиl, гептаноил, октаHîèë и их изомеры. Фармакологически допустимыми катионами Rt в формуле 1 являются июны чет вертпчного аммония или катионы метал5:лов, аммония или амина. Предпочтительными катионами металлов служат катионы щелочных металлов, например лития, натрия и. ка лия, и щелочноземельных металлов, в частности магния или кальция, но можно примеJp нять и катионы таких металлов, как алюминий, цинк, железо.

Фармакологически допустимыми ампнными .катионами R в форвт ле 1 являются ка тионы первичных, вторичных и IH третичных

15 аминов. Примерами танских аминов могутслужить метиламин, диметиламии, трпметила мии, этиламин, дибутиламин, триизспропилами н, Х-метилгексиламин, дециламин, доде.цилаьмин, аллилампн, кротиламин, циклопенgp тиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин, а-фенилэтиламин, Р-,ôåíèëýòtt ламин, этилеидиамин, диэтилентриамин, алифатнчесыие, циклоалифатическпе. и аралифатическпе амины, содержащие до 18 углерод25 ных атомов, готероциклические амины, например 1-метилпиперпдин, 4-этилхторфолпн, 1-изопропплпирролидин, 2-метилпттрролидин, 1,4-диметилпиперизин, 2-метилпиперидин и т.,п., а также амины, содержащие водораст зо воримые или гидрофильные группы, напри3491 мер моно-, ди- и триэтанола IHH, этилдиэтаноламин, N-(бутилэтанолами(н, 2-амино-1-бутанол, 2-амияо-2-этял-1,3-пропандиол, 2-ампно2-метил-I-про(па нол, трпс- (оксиыеп(ламинометая, N-фенил этаноламьп, N- (t(-трет-амилфенил) -диэта(ноламин, галактамн(н, N-метилглю(камин, N-(метилглюкозампн, эфедри(н, фенилэфри,н,;прокаин и т, и.

Примерами фармакологически доп(устямых четвертичных аммониевых катионов R(10 являются тетраметиламмоний, тетраэтяламмонпй, бензилтриметиламмоний, фе(пплтрп,этпламмонпй и т. п.

1-10(вые соединения формулы I несколько

IIoxoiKII на пз(вестные простаглаядины, кото- (5 рые считаются прог.зводными яростановой кислоты, имеющей следующее строение

ООН

II 20

Известное производное простановой (кис по(ты — про(статла(нди н Р23 (РЙГ23);и(моет следующее строение

Н0

СООН

Соеди(пение фор(((улы 1 (где Ri, Rz н R> — 35 водород) имеет на один атом углерода меньше (ж-(нор), чем известное соединение — дигидрю=РЙРз 3 (если p=3,,и на о(дкн,ато(м уг| лерода больше (о-;гомо), если р=5.

Но(вые о-я(о(р,и со-,гомо-iPGF 3 coiåäH!H!BHHÿ 40 формулы 1 оче(нь сильные по биологическогму действию общего типа, вызы(ваегмому известны(ми РСР; соеди(нен(иям(и. Поэтому эти соединения ъ(ожно использовать в фармацевти45 ческих целях.

Несгмотр(я на сходство строения новых сю(еди(н(ений и,изв(естных PGF q со(един(етний ( новые вещест(в а я вляются,более це н ными.

Из(в(е(ст(ные PGF: со(еди(и ения псст(оя(н(но вые 0 зывают различные реакциями даже при малых дюзах. На(п(р(име(р, PGFI 3 вызыва ет (сти(мул(ирование гладких мускулов и пони кение давления жро(ви; одновремен(но о(но увеличивает (носовую проходимость. Новые соединения являются более специфичными лри биологическом дей(ств(ии PGF q -типа. Следова(пельно, каждое из этих соединений является более це(нным для фарма коловии, поскольку имеет более узкий и отлич(ный спектр бнологическо- @> .го д ей(ст вия, че(м,цриродньпе PGFI" соседи(н ения, вызывая меньше нежелательных по(бочнь(х реакций.

Предлагаемые соедине(ни я получают вос64

4 становлением углерод-углеродной связи соответствующих соединений формулы

IV где RI, К и Rg имеют вышеуказанные значения; ш=0 плп 2;

Х транс-СН вЂ” CI I-(группа;

У и Z — СН2 — СН2-группы или У-иис

СН вЂ” СН-;группа и Z — СН СН2 — илп (.(ис-СН вЂ” СН вЂ” группы.

С целью, восстановления углерод-углеродной двойной связи в ненасыщенных полупродуктах применяют каталитическое гидрирова ние или дейст(вие диимида.

Для каталитического гидри ров а ния используют палладиевый катализатор, желатель но на угольном носителе. Гидрирование лучше .вести в присутствии инертного жидкого разбавител я, на(приз(ер метанола, этанола, диоксана, этилацетата и т. п., при давлении от атмосферного до 3,5 атм и температуре 10 — 100 С. В осстановле(нную,кислоту или эфир формулы 1 выделяют из реа(кционной смеси обычными методами, например отделением катализатора фильтрованием пли центриф(угиро(ва(н ием с последующей отгонкой растворителя- )Келаемый лроду1кт гидрирования очищают обычным способом, лучше так(им, который применяют для очистки,простагландинов, желательно тонKoc;IQHHQH хроматографией.

Для диимид(ного восстановления пригменяют обычные спосо бы.

Ненасыщенную кислоту или эфир смешивают с солью азодимуравьиной кислоты, преимущсствепно с солью щелочного металла, например дннатрневой и дип<алиевой, iB присутст ви((инертного разбавителя, предпочтительно низшего алка(нола, такого, как метанол или этаHQ;I, в отсутствии загметHblx количеств воды. На каждый мол. эквивалент реагента используют не менее 1 мол. экви(валента соли азодимуравьиной иислоты. Полученную суспензию перемешивают (лучше в отсуTcTIBHH кислорода) и смесь подкисляют у.ксусной ыслотой. При использовании кислого реагента эта кислота также служит для подкисления эквивалеятного количества соли азодимуравьиной кислоты. Температура ре акции 10 — 40 С. При таком интервале температур реакция заканчи вается менее, чем за

24 час. )Келаемый продукт восстановления выделяют .обычными способами, например отгонкой,разбавителя с последующим отделе нием от неорганических веществ экстракцией растворителем. Проду(кт очищают, как указано вы ше.

349164

Кислоту формулы 1 (RI —.водород) переводят в фармакологически. пригодные соли нейтрализацией соот ветствую щимп количествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют указанным вы ше катионам или: аминам. Для этого используют различные известные способы получения неорганических солей, металли ческих или аммо ниевых, солей аминов и четвертичных аммониевых солей. Выбор способа зависит от раст1воримости получаемой,соли. Дл я получения неорганических солей следует кислоту формулы 1 растворить в воде, содержащей стехиометрические количества гндроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующих нужной соли. Например, при. использовании .гидроокисх карооната или бикарбоната натрия получают раст вор натриевой соли производного .простаповой .кислоты. Выпариванием воды или до. ба вле нием омешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, на пример низmего алканола, получают твердую неорганпческую соль.

Для получения соли амина кислоту формулы 1 растворяют в соответствующем растворителе у.меренной,или. низкой полярности. Приме рами первого растворителя являются этанол, ацетон,или этилацетат, а второго — ди этиловый эфир и бензол. Затем в этот pBcTIBop,вводят стехиометрнческое количество ами на, соответствующего нужному. ка тиону. Если желаемая соль не осаждается, то ее получают до бавлением смешивающегося разбавителя низкой полярности или вы пари ванием. Если амин сравнительно летуч, то

его избыток удаляют выпа риванием. Лучше приме нять стехиометрические количества менее летучих аминов.

Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кислоты формулы 1 со стехиометрическим количеством гидроокиси четвертичного аммония в воде с последующим испарением воды.

fI р 1и м е р 1. о-,нор-дигидро-,PGFI, (формула 1, где RI, R2 è R3 — Н;,р==3).

Paic eoIp 100 мг о-,нотр;-PGF, q в 8 мл этилацетата встяхивают с водородом,при давлении о коло 1 атм и 25 С,в присутствии 15 мг

5% палладия на угле. 1 эквивалент водорода поглощается за 100 мин. Затем гидрирование прекращают и отфильтровывают катализатор. Полученный после упаривания фильтрата смолистый остаток хроматографируют на силикагеле смесью этилацетат-гексан (3: 1),и по лучают о н о р-дипидр|о-PGFI-., По способу, описанному в примере 1, о-нор-РОР2р и о-нор Р6Рзр превращают в о-нор-дигидрочРОР1р при использовании 2 и

3 эквивалентов водорода соответственно.

По описанному .в примере 1 способу о-гомо-IPGF о-гомо-РОР2> и о-гомо-iPGFq 3 пр ев р ащают в о-гом одипидро-.PGFI пр именяя

Предмет изобретения

Способ получения новых аналогов простагландина Рр общей формулы

Я О (СИ ) 6 — СООВ1 где RI — водород или алкил с 1 — 8 ато60 мами углерода;

Rg и R3 — водород или ацилгру1ппа с 1 — 8 атомами углерода, причем, если Яз — ацилгру1ппа, то Rq также ацнлгруппа; р=3 или 5, отличающийся тем, что сое65 динение общей формулы

1, 2 и 3 эквивалента водорода соопветствен но.

По примеру 1, используя соответствующее количество .водорода, о-яор-PGFI, о-нор5 PGFg п о-нор-PGF3,ïðåâðàùàþò в о-нор-дигидро-PGF, а о-го м о-P GFI, о-гомо-PGFg» о-гомо-PGFg превращают .в о-гомо-дитидро-PGF.

По примеру 1, применяя cooT(BercTBующее

10 количество водорода, названные выше, ненасыщенные алкильные эфиры и ди-и триалканоаты п ревращают в соответствующие дигидро-:PGF аналоги и дигидро-PGFIp аналогп.

15 Пример 2. о-нор-дигидро-PGFIp (формула 1, где RI, R и Кд — Н; р=3).

50 мг о-нор-.PGFIp,растворяют в 10 мл абсолют ного этанола. Воздух из реактора вытесняют сухим газообразным азотом и 0 создают небольшое:избыточное давление азота. Затем добавляют суспензпю 50 г динатрийдиазоформита в 5 м.г абсолютного спирта, полученную смесь перемешивают прп

25 С и подкпсляют несколькими канлями ледяной уксусной кислоты. Перемешивание при 25 С продолжают 8 час. Далее реакционную смесь выпаривают досуха, а остаток растворяют в смеси дпэтплового эфира и воды. Диэтиловый слой отделяют, c) màò безЗ0 водным сульфатом натрия, упарпвают при понцже IIIoiI да влении и получают о-нордигидро-PGFI(3 с теми же свойствами, что и у вещества, приготовлен ного по примеру 1.

Все ненасыщенные PGF$ аналоги и аназ5 логи, восстановленные по .примеру 1, были также восстановлены по примеру 2. При этом получены соответствующие дигидро-РЙР1раналоги и дигидро-PGFI$ аналоги с такими же свойствами, как и в примере 1.

40 В этих реакциях восстановления,количество двунатрийазодиформиата соответство зало числу двойных углерод-углеродных связей.

349164

8 где Кп К и R3 имеют, вышеуказанные значения;

m=0 плп 2, Х вЂ” траас — Cl I СН вЂ” пруппа, 5 У и Z — СН2СН2 — группы или У вЂ” г4ис—

CH = CI- — irpyma:и Z — СНяСН2 — или цис—

СН = СН вЂ .группа, подвергают восстановлению по двойной углерод-углеродной связи с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Составитсль Н. Токарева

Редактор 3. Горбунова Текред. Л. Богданова Корректоры T. Бабакина и

Л. Царькова

Заказ 4О76 Изд. № 1162 Тираж 4О6 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская яаб., д. 4/5

Загорская типография