Патент ссср 359807
359807
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Сазетских
Социалистически»
Республик
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07с 61/06
С 07с 103/19
С 07с 103 30
Заявлено 21.1.1971 (№ 1615381/23-4) Приоритет 23.1.1970, № 3494/70, Великобритания
Комитет по делам изобретсиий и открытий при Сосете Мииистрое
СССР
УДК 547,514.4.07 (О88.8) Опубликовано 21.XI.1972. Бюллетень № 35
Дата опубликования описания 5.1.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Митчел Петер Лир Кейтон, Эдвард Чарльз Джон Коффи и Гордон Леонард Уоткинс (Великобритания) Иностранная фирма
«Мей Энд Бейклер, Лтд» (Великобритания) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНА
ОВ
1 в - сн-х фНз) 10
20
Изобретение относится к новому способу получения производных циклопентана, которые могут быть использованы в химико-фармацевтической практике.
Известны различные физиологически активные соединения, относящиеся к производным циклопентана, например, 7- (2-окси-5- (3-окси-1октенил) -циклопентил) -энантовая кислота, которая получается 13-тистадийным синтезом.
Однако, известный трудоемкий способ требует поиска новых путей синтеза различных производных циклопентана, которые зарекомендовали себя как интересные физиологичес. ки активные соединения. Кроме того, синтез новых производных циклопентана и изучение их свойств позволит раскрыть механизмы действия в зависимости от структуры.
Для упрощения способа предложен новый шестистадийный способ получения известных и новых производных циклопентана.
Согласно изобретению получают производные циклопентана общей формулы где Rf — водород или алкил C> — С4., Rq — алкил С1 — Cia причем в случае изоалкила разветвление находится у атома углерода, соединенного с группой OR>, Кз — водород или алкил (C> — С4) фенил, алканол (Сз — Сз) нормального или разветвленного строения;
R4 — карбоксильная группа или группа; — С вЂ” N; — С вЂ” NH — N О,,К, 0 .К,, о м, о — С. И р,; — С
NH — С вЂ” М OR, 359807
4 вательной обработкой реакционной смеси ацетонциангидрином или другим источником цианистого водорода в присутствии основания, например карбоната натрия, в водном растворе спирта, например метанола, при температуе 50 †1 С или при температуре кипения спирта, восстановителем, например гидридом изобутилалюминия, в среде инертного растворителя при температуре преимущественно не
1О выше 30 С, триалкилфосфораном в среде, например, тетрагидрофурана, преимущественно при температуре кипения, окислителем, например сернокислым раствором трехокиси хрома, в сре де, на п ри мер ащето на,,прои температуре
15 от — 5 до +25 С, восстановителем, например боргидридом натрия, в присутствии основания, например водного раствора щелочи, и выделением целевого продукта или превращением его в производные известными приемами.
Подробное осуществление способа показано на следующей схеме
l
В + R 0(СН2} С R 1 9 и
Н
Н;
I (Сн,),— С
ОН енамин
02.С
r 0
Н,CN (СН,)„СН,ОН вЂ” В
0Н
0 (СН )пСН20Н о, (СН,} Соон
О5 0 (СН,}„CH20Н
/О7
ОН
О 2
С х 0
ОЦ он®
П р и ме р 1. 7-(2-Окси-5-(3-окси-1-октенил)циклопентил j -энантовая кислота.
А. П р и го т о в л е н и е 2-(7-оксигептил)-2циклопентен-1-она.
Смесь 7- (2-тетрагидропиранилокси) -гепта- 25 нала (22 г, 0,1 моль) и 1-морфолиноциклопенгана (енамина морфолина) 21,4 г (0,14 моль) в бензоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 12 час в среде азота, и выделяющаяся вода непрерывно удаляется. 30
Затем в смесь последовательно добавляют бензол (10 мл) и по каплям 18%-ный раствор
Rs, Re, К вЂ” одинаковы или различны и представляют собой водород или алкил (С вЂ” C );
Rs — алкил C> — С:, Х вЂ” винильная, этиленовая, эпоксиэтиленовая или циклопропиленовая группа; п — целое число от 5 до 8 включительно.
Способ заключается в том, что соответствующий енамин циклопентанона подвергают взаимодействию с альдегидом формулы
О
R, — Π— (СН,)„— С где R9 — водород или группа, подвергающаяся кислотному гидролизу, в среде инертного органического растворителя, например бензине, при нагревании не выше температуры кипения с последующим кислым гидролизом полученного продукта, его изомеризацией при нагревании не выше 120 С в среде спиртового раствора неорганической кислоты и последосоляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 час. Органический слой отделяют и выпаривают. Далее добавляют к остатку концентрированную соляную кислоту (72 мл) и бутанол (300 мл). Смесь нагревают при 100 С в течение 1 час и затем раствор концентрируют до получения масла. В него добавляют простой диэтиловый эфир, полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем высушивают сульфатом натрия, Растворитель отгоняют и осадок дистиллируют при пониженном давлении. Полу359807
60 чают 2-(7-оксигептил)-2-циклопентен - 1-он (11,7 г, 60%); т. кип. 125 — 170 С (0,15 мм рт. ст.); nD 1490.
Б. П р и г о т о в л е н и е 2- (7-оксигептил) -3оксоциклопентанкарбонитрила.
Смесь 2-(7-оксигептил)-2-циклопентен-1-она (17 г, 0,087 моль) ацетонциангидрина (8,5 г, 0,1 моль), 6%-ного раствора карбоната натрия в воде (8 мл) и метанола (50 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Метанол отгоняют в вакууме, затем добавляют воду (100 мл).
Смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром и высушивают .сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 2- (7-оксигептил)-3-оксоциклопентанкарбонитрил (13,3 г, 68% ); т. кип. 144 — 182 С (0,15 мм рт. ст.);
e 1,4795.
В. П р и г о т о в л е н и е 3-окси-2-(7-оксигептил) -циклопентанкарбальдегида.
Гидрид диизобутилалюминия (25,6 г, 0,18 моль) в бензоле (250 мл) добавляют при быстром перемешивании к раствору 2-(7-оксипентил)-3-оксоциклопентанкарбонитрила (10 г, 0,045 моль) в сухом простом диэтилэфире (250 мл) при 10 — 15 С. Перемешивание при температуре окружающей среды продолжают в течение 15 мин, и потом смесь добавляют к двухнормальному водному раствору уксусной кислоты (300 мл) при температуре ниже 15 С.
Органическую фазу отделяют и слой воды экстрагируют простым диэтилэфиром. Объединенные органические экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и растворители отгоняют в вакууме. Остаток подвергают дистилляции при пониженном давлении. Получают 3-окси-2- (7-оксигептил) -циклопентанкарбальдегида (4,5 г, 43%); т. кип. 185 — 193"С (0,1 мм рт. ст.); n" 1,4995.
Г. П р и г о т о в л е н и е 2-(7-оксигептил)-3(3-оксо-1-октенил) -циклопентанола.
Сиесь 3- окси-2- (7-оксипьптил) -umacaorreHTaiHкарбальдегида (4,5 г, 0,02 моль) и гексанолметилентрифенилфосфорана (7,5 г, 0,02 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение
6 час. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток подвергают хром атографированию на силикагеле. Элюированием смесью 3: 2 бензина (т. кип. 40 — 60 С) и этилацетата получают
2- (7-оксигептил) -3- (3-оксо-1-октенил) - циклопентанол (4 г).
Д. П р и г о т о в л е н и е 7- (2-оксо-5- (3-оксо1-октенил) -циклопентил) -энантовой кислоты.
8 н. реагент Джоунса (3,24 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 2- (7-оксигептил)3- (3-оксо-1-о кте нил) - ци кло пента нола (1,4 г, 0,0043 моль) в ацетоне (10 мл) при 15 — 25 С с такой скоростью, чтобы темно-красная окраска, вызванная добавлением одной капли реагента, сменилась на зеленую до того, как будет добавлена следующая капля, Реакцион5
45 ную смесь разбавляют достаточным количеством воды для того, чтобы растворить выпавшие в осадок соли хрома H затем экстрагируют три раза простым диэтиловым эфиром, Объединенные вытяжки простого эфира промывают 2 н. водным раствором серной кислоты и затем добавляют к 10%-ному водному ра створу карбоната натрия (100 мл) и переме. шивают в течение 1 час. Слой воды выделяют и промывают простым диэтиловым эфиром.
Затем раствор покрывают слоем простого диэтилового эфира, охлаждают до температуры ниже 20 С и подкисляют до рН 1 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты. Затем отделяют слой эфира и слой воды снова экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Объединенные вытяжки высушивают над сульфатом магния и эфир отгоняют в вакууме для получения сырой кислоты (79 г). Ее очищают препаративной хроматографией в тонком слое на силикагеле с использованием смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты в качестве растворителя в соотношении 65: 15:!.
В результате упаривания получают чистую
7- (2-оксо-5- (3-оксо-1-октенил) - циклопентил)энантовую кислоту (0,38 г, 26%).
E. П р и г о т о в л е н и е 7-(2-окси-5-(3-окси1-октенил) -циклопентил) -энаитовой кислоты.
Боргидрид натрия (0,035 г, 0,0009 люль) в 0,2 н. водном растворе гидроокпси натрия (0,35 мл) добавляют по каплям в раствор
7- (2-оксо-5- (3-оксо-1 - октенил) -циклопентил)энантовой кислоты (0,14 г, 0,0004 моль) в этаноле (3 мл) и 1 н. водный раствор гидроокиси натрия (0,42 мл, 0,0004 моль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 дня, и затем этанол отгоняют в вакууме, После этого добавляют немного воды, и раствор дважды подвергают экстрагированию простым диэтиловым эфиром (для удаления неки слого материала). Водный раствор покрывают слоем простого диэтилового эфира и окисляют до рН 1 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты при о«лаждении раствора до 10 С. Затем слой простого эфира отделяют и водный слой — дважды экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Объединенные вытяжки эфира высушивают сульфатом магния и упаривают. Получают 7-(2-окси-5-(3-окси-1-октенил) -циклопентил) -энантовой кислоты (0,08 г, 57%), которая не нуждается в дальнейшей очистке.
Пример 2. 7- (2-Окси-5- (3-окси-1-октенил)3-метилциклопентил) -энантовая кислота.
Л. П р и г о т о в л е н и е 2-(7-оксигептил)-5метил-2-циклопентан-1-она.
Смесь 7- (2-тетрагидропиранилокси) -гептаналя (22 г, 0,1 мо гь) и морфолчна енамина 2-метплциклопентанона (20,2 г, 0,12 моль) в бензоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 12 час в среде азота, и выделяющую воду непрерывно удаляют. Затем в смесь добавляют бензол (10 мл) и по каплям 18% -ной соляной кислоты (24 мл), и смесь перемешивают в течение 2 час. Органи359807 ческий слой отделяют и упаривают. K остатку добавляют концентрированную соляную кислоту (72 мл) и бутанол (300 мл). Смесь нагревают при 100 C в течение 1 час и затем концентрируют до получения масла. Далее добавляют простой диэтиловый эфир, и эфирный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водой, после чего высушивают сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток дистиллируют при пониженном давлении. Получают примерно равномолярную смесь 2-(7-оксигептил)-5-метил-2-циклопентен-1-он и 5-(7-оксигептил) - 2-метил-2циклопентен-1-он (12 г, 57 /о); т. кип. 130—
1 70 С (О, 1 2 мм рт. ст. ); Лмакс. 228 (эта пол )
Б. П р и r о т о в л е н и е 2-(7-оксигептил) -4метил-З-оксоциклопентанкарбонитрила.
Примерно эквимолярную смесь (7-оксигептил) -5-метил-2-циклопентен-1-она и 5- (7-оксигептил) -2-метил-2-циклопентен-1-она (31,5 г, 0,15 люль), ацетонциангидрина (14,4 г, 0,17 моль), 6 /о-ного водного раствора карбоната натрия (13,6 мл) и метанола (90 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. метанол удаляют в вакууме, добавляют воду (150 лл) и смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром и высушивают сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток дисгиллируют при пониженном давлении. Получают смесь 2-(7-оксигептила) -4-метил — 3-оксоциклопентанкарбонитрил и 4- (7-оксигептил) -2-метил-3-оксоциклопентанкарбонитрила (25,8 г, 49о/о); т. кип.
150 — 200 С (0,15 л м рт. ст.) ..
В. П р и г о т о в л е н и е 3-окси-2-(7-оксигептил) -4-метилциклопентанкарбальдегида.
Гидрид диизобутилалюминия (58 г, 0,41 люль) в бензоле (500 мл) добавляют при быстром перемешивании к раствору смеси 2-(7-оксигептил)-4-метил-3 - оксоциклопентанкарбонитрила и 4-(7-оксигепгил)-2-метил-3-оксоциклопентанкарбонитрила (25,8 г, 0,1 моль) в сухом простом диэтилэфире (500 мл) при 10 — 15 С. Перемешивание при температуре окружающей среды ведут 15 мин и затем смесь добавляют в 2 н. водную уксусную кислоту (500 мл) при температуре ниже 15 С. Отделяют органичесную фазу, и водный слой экстрагируют с помощью простого диэтилэфира. Объединенные экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и растворители отгоняют в вакууме.
Остаток дистиллируют при пониженном давлении, Получают смесь 3-окси-2- (7-оксигептил) -4-метилциклопентанкарбальдегида и 3-окси-4- (7 - оксигептил) - 2 - метилц иклопентанкарбальдегида (8,4 г, 32 /о); т. кип. 185 — 198 С (0,15 мм рт. ст.).
Г. П р и г о т о в л е н и е 2- (7-оксигептил) -5метил-3- (3-оксо-1-октенил) -циклопентанола.
Смесь 3-окси-2- (7-оксигепгил) -4-метилциклопентанкарбальдегида и 3-окси-4- (7-оксигсптил)-2-метилциклопентанкарбальдегида (8,4 г, 0,035 моль) и гексанолметилентрифенилфосфорана (16 г, 0,043 моль) в сухом тетрагидрофу5
25 зо
65 ране (80 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хромотографируют. Элюирование смесью 3: 2 бензина (т. кип. 40 — 60 С) и этилацетата обеспечивает получение смеси
2- (7-оксигептил) -5-метил-3- (3-оксо -1-октенил)циклопентанола и 5- (7-оксигептил) -2-метил-3(3-оксо-1-октенил) -циклопентанола (5,3 г, 45о/о)
Д. П р и r о т о в л е н и е 7- (3-метил-2-оксо-5(3-оксо-1-октенил) - циклопентил) - энантовой к ислоты.
8 н. реагент Джоунса (11,6 лл) добавляют к перемешиваемому раствору смеси 2-(7-оксигептил) -5-метил-3- (3-оксо-1-октенил) - циклопентанола и 5- (7-оксигептил) -2-метил-3- (3-оксо1-окте нил) -циклопе н та ион а (5,2 г, 0,0154 люль) в ацетоне (35 мл) при 15 — 25 С, с такой скоростью, чтобы темно-красная окраска, вызванная добавлением одной капли реагента, менялась на зеленую до добавления следующей капли. Реакционную смесь разбавляют достаточным количеством воды для растворения осевших солей хрома, и затем трижды экастрагируют простым диэтилэфиром, Объединенные вытяжки эфира промывают 2н. водным раствором серной кислоты и затем добавляют к
10о/о -ному водному, раствору карбоната натрия (200 л л) и перемешивают в течение 1 час.
Водный слой, содержащий требуемую кислоту в виде соли натрия, отделяют и промывают простым диэтилэфиром. Затем раствор покрывают слоем диэтилэфира, охлажденного до температуры ниже 20 С и окисляют до рН 1 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты. Слой эфира отделяют, а водный слой снова экстрагируют диэтилэфиром. Объединенные вытяжки высушивают над сульфатом магния и эфир удаляют в вакууме, в результате получают сырую кислоту (3,45г).
Ее очищают путем препаративной хромотографии в тонком слое на силикагеле с использованием 65: 15: 1 смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты в качестве растворителя. В результате выпаривания получают чистую
7- (3-метил-2-оксо-5- (3-оксо-1-октенил) - циклопентил)-энантовую кислоту (1,03 г, 19 /о).
Е. П р и г о т о в л е н и е 7-(2-окси-5- (3-окси1-октенил) -3 - метилциклопентил) - энантовой кислоты.
Борогидрид натрия (0,18 г, 0,0046 моль) в
2 н. водном растворе гидроокиси натрия (1,8 мл) добавляют по каплям к раствору. 7(3-метил-2-оксо-5- (3-оксо-1 -октенил) - циклопентил) -энантовой кислоты (0,5 г, 0,0014 моль) в этаноле (15 мл) и нормальному водному раствору гидроокиси натрия (1,4 ял, 0,0014моль), Полученный раствор перемешивают — 8 час и затем этанол отгоняют в вакууме, Добавляют небольшое количество воды и,раствор дважды экстр агируют простым диэтилэфиром (для удаления некислых материалов). Водный покрывают слоем простого диэтилэфира и подкисляют до рН 1 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты и охлажде359807
10 нием раствора до 10 С. Слой эфира отделяют и водный слой дв".>êäû экстрагнруют диэтилэфиром. Объединенные»ытяжки эфира высушивают сульфатом магния и выпаривают для получения 7- (2-окси-5- (3-оксп-1-октенил) -3-метилциклопентил)-эпантогой кислоты (0,4 г, 800/о), которая не требует дальнейшего очищения.
Пример 3. 6- (2-оксо-5- (3-окси-1-октенил)циклопентил1-энантовая кислота.
А П р и г о т о в л е н и е 2- (6-оксигексил) -2циклопентен-2-она.
Смесь 6- (2-тетрагидропиранилокси) -гексаналя (23,2 г, 0,116 моль) и морфолиноциклопентена (25,5 г, 0,16 моль) в бензоле (30 мл) подогревалась с обратным холодильником в течение 12 час в среде азота, и выделяющуюся воду непрерывно удаляют. Затем в смесь добавляют бензол (12 мл) и по каплям 18 /о-ную соляную кислоту, смесь перемешивают 2 час. 20
Органический слой отделяют и выпаривают.
К остатку добавляют концентрированную соляную кислоту (84 мл) и бутанол (350 мл).
Смесь нагревают до 100 С в течение 1 час и затем концентрируют раствор для получения 25 масла. К смеси добавляют диэтилэфир, и раствор эфира промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чего высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток дистиллируют при з0 ,пониженном да влени и. Полу чают 2- (6оксигексил) -2-циклопентен-1-он (10,7 г, 50 /О); т. кип. 105 — 160 С (15 мм рт. ст.); п о5 1,491.
Б, П р и г о т о в л е н:и е 2- (6-оксигексил) -3оксоциклопентанкарбонитрила.
Смесь 2-(6-оксигексил)-2-циклопентен-1-она (10,5 г, 0,058 моль), ацетонциангидрина (5,6 г, 0,065 моль); 60/О-ного водного раствора карбоната натрия (5,2 мл) и метанола (35 мл} перемешивают и подогревают с обратным холодильником в течение 4 час, Метанол удаляют в вакууме. Затем добавляют воду (70 мл) и смесь экстрагируют с диэтилэфиром и высушивают над сульфатом магния. Растворитель 45 выпаривают и остаток дистиллируют при пониженном давлении. Получают 2- (6-оксигексил)-3-оксициклопентанкарбонитрила (8,8 г, 73 p); т. кип. 135 — 178 С (0,15 мм рт, ст.); и о 1,4812.
В. П р и готов л е ни е 3-окси-2-(б-оксигексил) -циклопентанкарбальдегида.
Гидрид диизобутилалюминия (19,3 г, 0,125 моль) в бензоле (170 мл) добавляют при быстром перемешивании в раствор 2-(6-окси- 55 гексил) -3-оксоциклопентанкароонитрила (8,8 г, 0,042 моль) в сухом диэтилэфире (200 мл) при
10 — 15 С. Перемешивание при температуре окружающей среды продолжают 15 ииа и смесь добавляют в 2 н. водный раствор уксусной 60 кислоты (170 мл) при температуре ниже 15 С.
Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют простым диэтилэфиром. Объединенные вытяжки эфира промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают 65 сульфатом магния и растворители отгоняю. в вакууме. Получают сырой 3-окси-2-(6-оксн гексил) -циклопентанкарбальдегид (8,6 г) .
Г. П р и г о т о в л е н и е 2-(6-оксигекснл)-:! (2-оксо-1-октенпл)-циклопентанола.
Смесь сырого 3-окси-2-(6-эксигексил)-циклспентапкарбальдегида (8,6 г) и гексанолмет1. лентрифенилфосфорана (16 г, 0,043 моль) сухом тетрагидрофуране (100 мл) нагреваю: с обратным холодильником в течение 6 «а .
Растворитель отгоняют в вакууме, а остато.. хроматографпруют на силикагеле. В резуль тате элюирования со смесью, содержащей 3: 2 бензин (т. кип. 40 — 60=С) и этилацетат получают 2- (б-оксигексил) -3- (3-оксо-1-октенил)циклопентанол (8 г).
Д. П р и r о т о в л е н и е 6- (2-оксо-5-(3-оксо1-октенил) -циклопентил) -энантовой кислоты.
8 н. реагент Джоунса (19,4 мл) добавляют, перемешиваемому раствору 2-(б-оксигексил)2- (3-оксо-1-октенил) -циклопентанолу (8,0 г, 0,026 моль) в ацетоне (60 мл) при 15 — 25 С с такой скоростью, чтобы темно-красная окраска, вызванная добавлением одной капл реагента, сменилось на зеленую перед добавлением следующей капли. Реакционную смесь разбавляют достаточным количеством воды для растворения выделившихся в осадок солей хрома и затем трижды экстрагируют простым диэтилэфи ром. Объединенные вытяжки эфир а промывают двухнормальным водным раствором серной кислоты и затем добавляют в
100/О -ный водный раствор карбоната натрия (350 юг) и перемешивают в течение 1 час.
Водный слой (содержащий желаемую кислоту в виде соли натрия) отделяют и оораоатывают простым диэтилэфиром. Затем раствор покрывают слоем диэтилэфира, охлаждают до температуры ниже 20 С и подкисля1от до рН 1 путем добавления по каплям концентрированной соляной кислоты. Слой эфира отделяют, а водный слой с Mâà экстрагируют диэтилэфиром. Объединенные вытяжки высушивают над сульфатом натрия, и эфир отгоняют в вакууме для получения неочищенной кислоты (4,62 г).
Ее очищают препаративной хроматографией в тонком слое на селикагеле с использованием смеси 65: 15: 1 бензола, диоксана и уксусной кислоты в качестве растворителя. В результате упа рлва ния получа ют(ч истую 6-(2-оксо-5- (3оксо-!-октенил)-циклопентил)-энантовую кислоту (1,66 г, 20 /О) .
E П р и г о т о в л е н и е 6-(2-окси-5-(3-окси1-октенил) -циклопентил) -энантовой кислоты.
Борогидрид натрия (0,2 г, 0,005 моль) в 2 н. водном растворе натрия (2 мл} добавляют по каплям к раствору 6- (2-оксо-5- (3-оксо-1-октенил)-циклопентил)-энантовой кислоты (0,61 г, 0,0019 моль) в этаноле (15 мл) и водном растворе гидроокиси натрия (1,9 мл, 0,0019 люль) .
Полученный в результате раствор перемешивают около 8 час и затем этанол отгоняют в вакууме. Добавляют небольшое количество воды и раствор экстрагируют дважды диэтилэфиром (для удаления некислого материала).
359897
11
Водный раствор покрывают слоем диэтилэфира и подкисляют до рН 1 добавлением в него по каплям концентрированной соляной кислоты, с последующим охлаждением раствора до
10 С. Слой эфира отделяют и водный слой 5 дважды экстрагируют диэтилэфиром. Объединенные вытяжки эфира высушивают сульфатом магния и выпаривают, Получают 6-(2-окси-5- (3-окси-1-октенил) -циклопентил) - энантовой кислоты (0,53 г, 86 /о), которая не требовала дальнейшей очистки.
Пример 4. 7- (2-Окси-5- (4-этил-3-окси-1октенил) -циклопентил) -энантовая кислота.
А. П р и r о т о вл е н и е 2-(7-оксигептил)-3(4-этил-3-оксо-1-октенил) -циклопентанола. 15
Смесь 3-окси-2- (7-оксигептил) -циклопентанкарбальдегида (6 г) и 2-этилгексанолметилентрифенилфосфорана (9 г) в сухом тетрагидрофуране (70 мл) нагревают с обратным холод идыни ком в среде азота в течени е 6 час. Paicтворитель отгоняют в вакууме и остаток раст и раю т в .порош о к с бе нзвном (т. к и п. 40—
60 С) при охлаждении до 0 С и отфильтровывают для удаления окиси трифенилфосфина.
После выпаривания фильтрата получают не- 25 очищенный 2- (7-оксигептил) -3- (4-этил-3-оксо1-октенил) -циклопентанол (4,4 г), который используют в следующем этапе без дальнейшей очистки.
Б. П р и г о т о в л е н и е 7- (2-оксо-5- (4-этил- 30
3- о ксо-1-окте н ил) -UH«sac)0eHw i)-э на нто вой к и слоты.
8 н. реагент Джоунса (0,4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 2- (7-оксигептил)3-(4-этил - 3- оксо-1-о ктен ил) - ц икло пента нола З5 (0,42 г) в ацетоне (4 мл) при 20 C с такой скоростью, чтобы темно-красная окраска, вызванная добавлением одной капли реагента, сменилась на зеленую до прибавления следующей капли. Реакционную смесь разводят во- 40 дой в количестве необходимом для растворения выделившихся в осадок солей хрома, и затем трижды экстрагируют диэтилэфиром, Объединенные экстракты эфира промывают
2 н. раствором серной кислоты, добавляют в 45
10О/о-ный водный раствор карбоната натрия (50 мл) и перемешивают в течение 1 час. Водный слой отделяют и покрывают слоем диэтилэфира, после чего добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту до тех 50 пор, пока рН не достигнет 1. Слой эфира отделяют, а водный слой снова экстрагируют дитилэфиром. Объединенные вытяжки высушивают сульфатом натрия и эфир отгоняют в вакууме. Получают 7- (2-оксо-5- (4-этил-3-оксо- 55
1-IOKTBHIM) -циклопе нтил) - 3IHBIHTiOIBIOH ки сл оты (0,12 г).
В. П р и r о т о в л е н и е 7-(2-окси-5-(4-этил3-окои-1-октенил) - циклопентил) - энантовой кислоты, 60
Раствор бикарбоната натрия (0,095 г) в
0,2 н. водном растворе гидроокиси натрия (0,95 лл) добавляют по каплям к раствору
7-(2-оксо-5-(4-этил-3-оксо-1- октенил) - циклопентил)-энантовой кислоты (0,4 г) в этаноле 65
12 (9 мл) и 1 н. водному раствору гидроокиси натрия (1,2 мл) . Полученный в результате раствор п ремешивают в течение 8 час, и затем этанол отгоняют в вакууме. Небольшое количество воды добавляют .к смеси, и полученный раствор дважды экстрагируют диэтилэфиром (для удаления не кислых продуктов), Водный раствор покрывают слоем диэтилэфира и подкисляют до рН 1 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты, охлаждают раствор до 10 С. Затем отделяют слой эфира и водный слой экстрагируют еще два раза диэтилэфиром. Объединенные вытяжки эфира высушивают сульфатом магния, выпаривают и очищают хроматографически в тонком слое для получения 7- (2-окси-5- (4-этил3-окси-1-октенил) - циклопентил) - энантовой кислоты (60 мг), Пример 5. Метил-7- (2-окси-5- (3-окси-1октенил) -циклопентил) - гептаноат.
Раствор диазометапа (0,327 г) в сухом диэтилэфире (10 мл) добавляют к раствору 7(2-окси-5- (3-окси-1- октенил) - циклопентил)энантовой кислоте (0,4 г), приготовленной, как было описано в примере 1, в сухом диэтилэфире (10 ял). Полученный раствор отстаивают при температуре окружающей среды в течение 18 час, в это время твердые частицы выпадают в осадок. Твердые частицы отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Оставшиеся следы эфира удаляют из остатка в высоком вакуу ме. Получают метил 7- (2-окси-5- (3-окси1-октенил) -циклопентил) - гептаноат (0,3 г, 72ОО).
Пример 6. Метил-7- (2-метокси-5- (3-метокси-1-октенил) -циклопентил) -гептаноат.
Раствор метил-7- (2-окси-5- (3-окси-1-октенил) -циклопентил) -гептаноат (0,6 г), приготовленный как описано в примере 5, в сухом диэтилэфире (30 мл) охлаждают до — 40"С.
Свежеприготовленный сухой диазометан в диэтилэфире, охлажденный до — 40 С, добавляют до тех пор, пока не исчезает желтый цвет.
Далее раствор выдерживают 15 мин при — 40 С и затем отстаивают при температуре окружающей среды 8 час, отфильтровывают выпавший в осадок полиметилен, промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Последние следы растворителя удаляют прокачиванием в высоком вакууме. Получают метил-7- (2-метокси-5- (3-метокси-1-октенил) - циклопентил(гептаноата (042 г 65о/о)
Пример 7. 7-(2-Лцетокси-5-(3-ацетокси-1октенил) -циклопентил) -энантовая кислота.
К раствору 7-(2-окси-5- (3-окси-1-октенил)циклопентил)-энантовой кислоты (0,5 г), приготовленной как это было описано в примере 1, в сумовом п и рилене (12,5 мл) доб авляюп ангидрид уксусной кислоты (12,5 мл). Полученный раствор отстаивают при температуре окружающей среды в течение 20 час. Затем его разбавляют водой при охлаждении в ледяной ванне. Этот водный раствор дважды
359807 экстрагируют диэтилэфиром и объединенные вытяжки выпаривают в вакууме для удаления избытка ангидрида уксусной кислоты. Остаток обрабатывают диэтилэфиром, промывают разбавленной соляной кислотой, затем высушивают сульфатом магния, В результате упаривания в вакууме получают 7-(2-ацетокси-5-(3ацетокси-1-октенил) -циклопентил) - энантовую кислоту (0,4 г, 64%).
Пример 8. N-Метил-7-(2-окси-5-(3-окси1-октенил) -циклопентил) -гептаноамид.
К раствору метил-7- (2-окси-5- (3-окси-1-октенил) -циклопентил)-гептраноата (0,8 г), приготовленного, как описано в примере 5, в этаноле (16 мл) добавляют 33%-ный метиламин в этаноле (4 мл) и затем этилат натрия в этаноле (0,8 мл раствора), приготовленного путем растворения натрия (0,2 г) в этаноле (1 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником — 8 час и этанол отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют ледяной водой и дважды экстрагируют дихлорометаном.
Объединенные вытяжки дихлорометана высушивают сульфатом магния и выпаривают.
Получают N-метил-7-(2-окси-5- (3-окси-1-октенил)-циклопентил)-гептаноамида (0,2 г, 25%).
Пример 9. 7- (2-Окси-5-(3-окси-1-октенил)циклопентил) -гептаногидразид.
Раствор метил 7- (2-окси-5- (3-окси-1-октенил)-циклопентил)-гептаноата (0,4 г), приготовленный как описано в примере 5, 100%-ный гидразингидрат (0,8 мл) и метанол (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. По истечении первого часа добавляют гидразингидрат (0,8 мл). Метанол отгоняют в вакууме, и остаток разводят водой. Полученный раствор дважды экстрагируют диэтилэфиром. Объединенные вытяжки эфира высушивают сульфатом магния. Получают 7- (2-окси-5- (3-окси-1-октенил) -циклопентил)-гептаногидразид (0,25 г, 62,5%).
Пример 10. 7-(2-окси-5-(3-оксиоктил) -циклопентил) -энантовая кислота.
Раствор 7- (2-оксо-5- (3 оксо-1-октенил) -циклопентил) -энантовой кислоты (1,0 г), приготовленной как описано в примере 1, в этаноле (50 мл) каталитически восстанавливают водородом над скелетным никелевым катализатором (катализатор 1 г, давление водорода
400 фунтов на, кв. дюйм). Пр и отпонке HI3 гидрогенизата получают 7- (2-окси-5- (3-оксо-1-октил)-циклопентил)-энантовую кислоту (1,0 г).
Раствор сырой 7-(2-оксо-5-(3-оксо-1-октил)циклопентил)-энантовой кислоты (0,8 г) в этаноле (20 мл) нейтрализуют добавлением 1 н. гидроокиси натрия (2,40 мл). Полученный раствор затем обрабатывают раствором боргидрида натрия (0,25 г) в 0,2 н. гидроокиси натрия (2,5 мл) и перемешивают.при температуре окружающей среды в течение — 8 час. Затем этанол отгоняют в вакууме, добавляют воду и отделяют кислые продукты экстрагированием диэтилэфиром. Водную фазу покрывают слоем диэтилэфира и окисляют добавлением по кап25 Предмет изобретения
Способ получения производных циклопентана общей формулы
В,— СН- Х
В, В4(СН а)„ где R< — водород или алкил Ci — С4,.
R2 — алкил C> — C
R4 — ка рбоксильная группа или группа;
50 — С вЂ” N; — С вЂ” NH — N О,,1, tO R, К. iR.
,О 11К, Π— С. И R,; — С
NH — С вЂ” N OR, 55
14, R<, Rz — одинаковы или различны и представляют собой водород или алкил (С вЂ” С4); б0 1 8 — алкил С вЂ” C4;
Х вЂ” випильная, этиленовая, эпоксиэтиленовая или циклопропиленовая группа; и — целое число от 5 до 8 включительно, ozличающийся тем, что, с целью упрощения
65 процесса, соответствующий енамин циклопенлям соляной кислоты. Слой эфира отделяют и водную фазу экстрагпруют снова диэтилэфиром. Объединенные вытяжки эфира высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Получают 7- (2-окси-5- (3-окси-1-октил) -циклопентил)-3IHBIHToâîé ки слоты. (0,6 г).
Пример 11. Метил-7- (2-окси-5- (З-окси-1,2эпокси-1-октил)-циклопентил)-гептаноат.
Раствор метил-7-(2-окси-5-(3-окси-1 - октенил)-циклопентил)-гептаноата (1,0 г), приготовленный как описано в примере 5, метахлорбензойная кислота (2,0 г) и дихлорометан на г ре вают с обратиы м холо д иль ником -48 час.
Выпавшую в осадок метахлорбензойную кислоту отфильтровывают из охлажденного раствора и промывают дихлорметаном. Фильтрат промывают последовательно раствором сульфита натрия, дважды 5%-ным раствором бикарбоната натрия и, наконец, водой, высуши20 вают сульфатом натрия и выпаривают. Получают метил-7- (2-окси-5- (З-окси-1,2-эпокси-1-октил)-циклопентил)-гептаноат (0,96 г, 92%).
359867
Составитель Г. Андиои
Техред Т. Миронова
Корректоры: Е. Сапунова и Г. Запорожец
Редактор Л. Герасимова
Заказ 4122/12 Изд. № 1736 Тираж 406 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, К-35, Раушская наб., д. 4,6
Типогоафия, пр. Сапунова, 2 тана подвергают взаимодействию с альдеги;.,ом формулы
ГО
R, — 0 (cH,)„— c Z
Н где Кз — водород или группа, подвергающаяся кислотному гидролизу в среде инертного органического растворителя, например, при нагревании не выше температуры кипения с по ледующим кислым гидролизом .полученного
1родукта, его изомеризацией при нагревании не выше 120 С в среде спиртового раствора неорганической кислоты и последовательной обработкой реакционной массы ацетонциангидрином или другим источником цианистого водорода в присутствии основания, например кгрооната натрия, в водном растворе спирта, например мета пола,,п1ри 50 — 110 С,или при тем перад уре кипения сп и рта, в осстано ви телем,
30 С, триалкил (или фенил) фосфораном в среде, например, тетрагидрофурана, преимущественно при температуре кипения, окислите10 лем, например сернокислым раствором трехокиси хрома, в среде, например, ацетона, при температуре от — 5 до +25 С, восстановителем, например ооргидридом натрия, .в присутствии основания, например водного раствора
15 щелочи, и вь|делением целевого продукта или превращением его в производные известными приемами.
