Способ получения производных амидова-

 

ОПИСАНИЕ 356843

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетских щ иалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 28.Х11.1970 (№ 1604932/23-4)

Приоритет 29.XII.1969, № Ri — 385, ВНР

М. Кл. С 07с 103/10

С 07с 103/20

Комитет по делам изобретений и открытий при Сввете Министрее

СССР

Опубликовано 23.Х.1972. Бюллетень N 32

Дата опубликования описания З.IV.1973

УДК 547.582.4(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Лаош Кишвалуди, Агнес Патти, Лаош Данши, Георги Ферете и Иштван Шабо (Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр» (Венгерская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУГЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДОВ а-АМИНОКСИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

R !

Х вЂ” NH — 0 — CH — СООС,Н„

Изобретение относится к области получения новых производных а-аминоксикарбоновой кислоты, в частности амидов а-аминокспкарбоновой кислоты или их солей, пли оптически активных изомеров, которые могут быть использованы в медицинской промышленности.

Известен способ получения производных а-аминоксикарбоновой кислоты формулы где Х вЂ” водород, алкил; R — водород, алкил, аралкил, арил.

Способ получения соединений указанной выше формулы основан на взаимодействии а-аминоксикарбоновой кислоты с этиловым спиртом. Полученные соединения обладают незначительной биологической активностью.

С целью получения соединений с повышенной биологической активностью, предлагают способ получения новых производных а-аминоксикар боновой кислоты — производных амидов а-аминоксикарбоновой кислоты общей формулы

5

Х вЂ” NH — 0 — СН вЂ” C0NH — Z (1) ! где Х вЂ” водород, ацил;

R — водород, алкил, аралкил или арнл;

Z — замещенные или пезамещепные

1 — 15-алкил, циклоалкил; заметцепныс пли незамещенные аракил, арил пли гетероцпклпческая группа, пх солей, или оптически активных изомеров.

Способ получения соединений указанной выше формулы 1 состоит в том, что производное а-аминоксикарбоновой кислоты формулы

R !

A — NH — 0 — СН вЂ” СОВ (Il) где А — ацил; если X — водород, А представляет собой защитную группу для ам,шогруппы, например бензплоксикарбонпл пли

25 трет-бутилоксикарбо пл;

35684

Н,M — Z, 10

3

 — оксигруппа, или соответствующая группа для активирования карбоксильной группы, преимущественно пентахлорфеноксигруппа, галоген, Хо, R — имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где Z имеет указанное выше значение, с последующим отщеплением от полученного при этом соединения общей формулы

К

А — NH — Π— С Н вЂ” CONH — Z, (1Ч) где А, R, Z имеют указанные выше значения, защитной группы А любым известным способом, и полученное при этом соединение формулы 1, где Х вЂ” водород, или зыде »tut или 1Ч-ацилируют, или переводят в соль, или оптически активные изомеры известными приемами, Взаимодействие исходного соединения формулы 11 с амином формулы 111 осуществляют в среде органического растворигеля,,прсих1ущественпо в диоксане, при температуре окру>кающей среды. Соединения указанной выше формулы 11 обладают .повышенной биологической активностью по сравнению с известными анало|гичными.

Пример 1. а) N-трет-анилид бутилоксикарбоннламиноуксусной кислоты. б) 88 мл (20 ммоль) N-трет-петрахлорфенилового эфира бутилоксикарбонпламинокспуксусной кислоты растворяют в 120 мл высушенного диоксана, в раствор добавляют

372 мл (40 ммоль) анилина и 28 мл (20 ммоль) сухого триэтиламина и реакционну ю смесь Оста в,. !яют стоять на II0 !ü и, )и комнатной температуре. Затем растворитель

ОТГОНЯЮТ |ИОд ВаКууМОМ, К СуХОМу ОСТатиу Л..)Иливают 100 мл уксусного эфира и 20 мл 0,1 н. соляной кислоты и дважды по 20 мл промывают водой, сушат и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллпзуют из уксусного эфира. Получают 4,1 г (77 от теоретического) N-трет-а11илина бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты, т. пл. 126 С, К1=0,65.

Найдено, о/о С 58,6; Н 6,7.

Вычислено, о/о. С 58,6; Н 6,8. в) 2,10 г (0,011 ммоль) N-трет-бутилоксикарбониламиноуксусной кислоты растворяют в 20 м г абсолютного диоксана и добавляют

0,93 мл (0,01 ммоль) анилина. Смесь охлаждают до +10 С и при помешивании добавляют 2,26 г (0,011 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при +10 С в течение 1 час и затем при комнатной температуре еще 2 час. Выпавшую дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат выпаривают на водяной бане при

3

50 С под вакуумом и остаток перекристаллизуют из уксусного эфира.

Таким путем получают 1,91 г (72o от теоретического) N-трет-анилндбутилоксикарбош;ламинокспуксусной кислоты; физические константы идентичны с веществом, полученным согласно примеру 1 б.

r) 1,91 г (0,01 млго гь) N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в в 15 мл абсолютного диметилформамида и раствор охлаждают до — 10 С. Затем при перемешнвании и при охлаждении добавляют

1,40 мл (0,01 я1моль) абсолютного триэтиламина и 1,30 лл (0,01 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и реакционную смесь в течение 15 мин перемешивак)т при — 10 С.

В смесь добавляют 0,93 мл (0,01 ммоль) анилина, нагревают до комнатной температуры и в течение 30 мин перемешивают. В реакцнон11чо смесь вливают 40 мл воды и трижды экстр агHp) 10 г гсо встряхива|ние |1п,о

20 м г уксусным эфиром. Выделенную оргапическук) фазу сушат над сульфатом натрия н затем при 50 С ее выпаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Таким путем получают !,17 г (44 "го от теоретического) N-трет-анилида бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

Физические константы продукта идентичны с физическими константами соединений, полученных согласно примеру б. д) Анилид N-бензилоксикарбопиламинокси)|КС|||СНОй КИСЛОТЫ.

2,37 г (5 л1моль) пентахлорфепилового эфира N-бензилоксикарбо Иламиноксиуксусной кислоты растворяют в 30 лгл диоксана, добавляют 0,93 л1л (10 ммоль) анилина и

0,70 мл (5 |ммояь) триэтиламина, и смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняется под вакуумом, остаток растворяют в 25 мл уксусного эфира и раствор экстрагируют со встряхиванием трижды по 10 лгл 1 н. соляной кислоты и трижды ио 10 мл воды. Органическую фазу после сушки упаривают под вакуумом.

Остаток перекристаллизуют из смеси уксусного эфира и и-гексана. Таким путем получают 1,4 г (93,5о/о от теоретического) анилида

М-бензилоксикарбониламинокснуксусной кислоты, Кг 0,69.

Найдено, о/о. С 64,1; Н 5,5; N 9,2

Вычислено, o/0.. С 64,0; Н 5,4; N 9,3. е) Гпдробромид анилида аминоксиуксусной кислоты.

1,1 г (3,7 ммоль) анилида N-бензилоксикарбо1шламиноксиуксусной кислоты растворяют в 5 лгл 4 мл раствора бромистого водорода в лед п1ой уксусной кислоте при помешивании и при исключении влаги воздуха. Через 30 мин в смесь добавляют 50 мл сухого эфира, отделяют фильтрованием выделившийся продукт и псрекрпсталлизу1от из этанола/эфира.

Получают 0,75 г (83 /о от теоретического) 356843

5 гпдробромида апилида аминоксиуксусной кислоты; т. пл. 143 — 144 С.

Найдено, %. С 38,6; Н 4,6; N 11,3; Вг 32,5.

Вычислено, /о. С 38,8; Н 4,5; N 11,3; Вг 32,4. ж) Гидрохлорид анилида аминокспуксусной кислоты.

2,13 г (8 м поль) апилида N-трет-бутилоксикарбо иламиноксиуксусной кислоты растворяют в 4 люль/л раствора хлористого водорода в сухом уксусном эфире, и этот раствор при комнатной температуре перемешивают в течение 30 л ин. Затем в реакционную смесь добавляют абсолютный эфир, фильтрованием отделяют выпавший продукт и перекристаллизовывают его из этанола эфира. Получают 1,36 г (84% от теоретического) гидрохлорида анилида аминоксиуксусной кислоты; т. пл. 166 — 167 С.

Найдено, /о. С 47,5; Н 5,5; CI 17,6.

Вычислено, /о. С 47,4; Н 5,5; Cl 17,5.

Пример 2. а) 2-Метоксианилид N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

2,1 г (11 л л оль) N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в

20 мл диоксана и к раствору прибавляют сначала 1,12 л л (10 млюль) о-анизпдина и затем при охлаждении 2,26 г (11 смоль) карбодимида дицпклогексила. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, после чего отфильтровывают досуха. Остаток перекристаллизуют из смеси хлороформа и я-гексана.

Получают 2-метокспанилид N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т.пл.

80 — 82 С; К 0,8.

Найдено, /о . .С 56,7; Н 6,7.

Вычислено, о/о . .С 56,7; Н 6,8.

6) Гидрохлорид 2-метоксианилида аминоксиуксусной кислоты.

2,2 г 2-метоксианилида N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты подвергают реакции, как описано в примере 1 ж (с=4 моль/л) раствора хлористого водорода в уксусном эфире. Таким путем получено

1,40 г (82 /о от теоретического) гндрохлорида2-метоксианилида амипоксиуксусной кислоты; перекрпсталлизованный из этанола/эфир а продукт плавится при 164 †1 С.

Найдено, /о. С 46,5; Н 5,7; Сl 15,2.

Вычислено, о/о. .С 46,4; Н 5,6; CI 15,3.

Пример 3. а) 3-Броманилид N-трет-бутилоксикарбонипаминоксиуксусной кислоты.

2,1 г N-трет-бутилоксикарбониламнноксиуксусной кислоты (согласно примеру 2 а) подвергают реакции с 1,08 лл З-броманилпда.

Получают 1,9 г (57% от теоретического)

3-броманилида - N - трет — бутплокспкарбониламинокспуксусной кислоты; т. пл. 122 †1 С (перекристаллпзация в уксусном эфире);

RI = 0,65.

Найдено, о/о. С 45,4; Н 5,1; Вг 23,2.

Вычислено, /: С 45,4; Н 5,0; Вг 23,1. б) Гидрохлорид 3-броманилида аминоксиуксусной кислоты, 6

0,85 г 3-броманплид N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 ж обрабатывают 4 люль/л раствора хлористого водорода в сухом уксусном эфире. Получают 3,57 г (83О/О от теоретического) гидрохлорида 3-броманилидаминокспуксусной кислоты; т. пл. 151 — 156 С, Найдено, /О. С 34,1; Н 3,8; Вг 28,4; С! 12,5.

Вычислено, /о. С 31,1; Н 3,6; Вг 28,4; Cl 12,6.

Пример 4.

a) 2,6-Диметиланилид N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

4,39 г пентахлорфенилового эфира N-третбутилоксикарбонила а мин оксиуксусной кислотыы согласно примеру 1 б подвергают реакции с 2,44 г о-оксилидина.

Получают 1,15 г (69О/о от теоретического)

2,6-диметиланилида — N - трет — бутилокспкарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл. 133—

135 С (перекристаллизованный из уксусного эфира); RI=0,58.

Найдено, о/о. С 61,1; Н 7,5.

Вычислено, /о. С 61,2; Н 7,5. б) Гидрохлорид - 2,6- диметиланилидаминоксиуксусной кислоты.

1,65 г 2,6-диметиланилида N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 обрабатывают растворенным в уксусном эфире хлористым водородом. Получают 1,4 г (81О/о от теоретического) гидрохлорида 2,6-диметиланилидаминоксиуксусной кислоты; т. пл. 163 — 164 С.

Найдено, /о.. С 52,3; Н 6,7; CI 15,3.

Вычислено, /о. С 52,1; Н 6,6; Cl 15,4.

Пример 5.

a) 4-Хлорбензиламид N-бензилоксикарбоHIIламиноксиУKc cH0É KIIcJIoTbI.

2.06 г (4,3 л моль) пентахлорфенплового эфира N-бензилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в 25 л л сухого диоксана и добавляют 0,75 л л (5,5 млюль) и-хлорбензиламина.

Реакционную смесь оставляют стоять прп комнатной температуре в течение 1 час, затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток рас;воряют в 25 л л уксмсного эфира и раствор трижды экстрагируют по 6 мл 1 я-соляной кислоты и дважды водой по 6 лл. Отделенную органическую фазу упаривают под вакуумом и остаток смеси кристаллизуют из абсолютного этанола и н-гексана.

Таким образом почучают 1,42 г (81.7О/„от теоретического) 4-хлорбензиламида N-бепзилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл. 112 С; RI 0,59.

Найдено, о!,, С 585: Н 5.1: N 8,1; С! 102.

Вычислено, о/О. С 58,5; Н 4,9; N 8,1; Cl 10,15.

6) Гидробромид 4-хлорбензиламидаминоксиуксусной кислоты.

1,0 г 4-хлорбензиламид-N 6åíçèëîêñèêàðáониламиноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 обрабатывают бром стым водородом, пастворенным в ледяной уксусной кислоте.

Получают 0,8 г {94 /о от теоретического) ги,ч356843

7 робромпда 4-хлорбензиламидаминоксиуксусной кислоты; т. пл. 147 — 148 С.

Найдено, /о. С 36,3; Н 4,2; N 9,4; Cl 12,1;

Вг 27,1.

Вычислено, о : С 36,3; Н 4,1; N 9,5; Cl 12,0;

Br 27,1.

Пример 6. а) Циклопентиламид N-трет-бутилоксикарбоппламиноксиуксусной кислоты.

4,39 г {10 ллол ь) пента хлор фенилового эфира N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в 50 л л диоксана, добавляют 1,7 г (20 ллоль) циклопентиламипа и оставляют реакционную смесь стоять на ночь. Растворитель оггоняется под вакуумом, остаток растворяют в 40 л л ледяной уксусной кислоты, и раствор трижды экстрагируют по 10 лл 1 н. раствора соляной кислоты и затем 10 лл воды. После сушки органическую фазу упаривают под вакуумом и остаток перекристаллпзуют из уксусного эфира. Получают 1,75 г (68о/о от теоретического пиклопентиламида N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл. 163 — 168 С; Rr 0,45.

Найдено, о/о- С 55 8; Н 8.7.

Вычислено, о/о С 55,75; Н 8,6. б) Гидрохлоридциклопентиламид аминоксиуксусной кислоты.

0,75 г циклопентиламина N-трет-бутилокспкарбонилампноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с растворенным в уксусном эфире хлористым водородом. Получают 0,43 г (77о/о от теоретического) гидрохлорида циклопентиламидаминоксиуксусной кислоты в виде сильно гигроскопических белых кристаллов.

Пример 7. а) Этилендиамин-Х5 -ди - (У -бензилоксикарбониламиноксиацетил).

14,2 г (30 ллюль) пентахлорфенилового эфира N-бензплоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в 175 л л диоксана и г раствор при помешивании и охлаждении добавляют 1,15 лл (15 млоль) этилендиами а и 4,15 лл (30 лмоль) абсолютного триэтиламина. Реакционную смесь при комнатной температуре еще в течение 1 час перемешивают, затем ее фильтруют и под вакуумом упвривают досуха. Остаток растворяют в

120 лл уксусного эфира, экстрагируют трижды по 40 мл 1 н. соляной кислотой и дважды по 20 лл воды. Органическую фазу трижды экстрагируют по 40 лл 2 н. едким натрием и объединенная водная Фаза доводится до пН 7.

Выделенное масло растворяют в 3;к,40 лл уксусного эфира, объединенную органическую фазу сушат и упаривают при пониженном давлении. В виде остатка получают 9,5 г (65 /о от теоретического) этиленлиамина.

Получают N,N -ди - (N"-бензилоксикарбонил) -аминоксиацетила в виде хроматографически стандартного маслянистого продукта;

Rr 0,22.

Найдено, /о. С 55,7; Н 5,6.

Вычислено, Pp. С 55,7; Н 5,5, 5

10 15

Z0

8 б) Дигидробромид этилендиамин-N,N -ди(аминоксиацетила).

0,70 г (этилендиамина- N Ê -ди-(N"-бензилоксикарбонил) - аминоксиацетила согласно примеру 1 е подвергают реакции с растворенным в ледяной уксусной кислоте бромистым водородом.

Получают 0,40 г (73о/о от теоретического) дигидробромида этилендиамин-N,N -ди- (аминоксиацетила); т. пл. 176 — 177 С.

Найдено, "/о. С 19,8; Н 4,2; N 15,1; Вг 43,5.

Вычислено, %. С 19,6; Н 4,2; N 15,2; Br 43,5.

Пример 8. а) Бензидин-N,N -ди - (N"-трет-бутилоксикарбониламиноксиацетил).

8,8 г (20 млоль) пентахлорфенилового эфира N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксуспой кислоты растворяют в 50 л л абсолютного диметилформамида, в раствор добавляют

2,57 г (10 л ноль) дигидрохлорида бензидина и 2,8 мл (20 млоль) абсолютного триэтилами а и оставляют стоять смесь на ночь. Выпавшую соль удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из уксусного эфира, Получают 6,6 г (62 о/о от теоретического) бензидин-N,N -ди(N"-трет - бутилоксикарбонил) - аминоксиацетила; т. пл. 159 — 161 С; Rr 0,28.

Найдено, о/о. С 58,9; Н 6,6.

Вычислено, о/о. С 58,9; Н 6,5. б) Дигидрохлорид бензидин-N,N -ди- (аминоксиацетила) .

3,0 г бензидина N,N -ди-(N"-трет-бутилоксикарбонил)-аминоксиацетила согласно примеру 1 ж подвергают реакции с НСl, растворенном в сухом уксусном эфире. Получают

2,2 г (96о/о от теоретического) дигидрохлорида бензидин-N,N -ди-(аминоксиацетила). Перекристаллизованый из метанола кристаллический продукт плавится при 260 — 263 С.

Найдено, /о. С 47,5; Н 5,1; Сl 17,6.

Вычислено, /о. С 47,6; Н 5,0; С1 17,6.

Пример 9. а) 3-Пиридила мин N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

2,1 г (11 ллоль) N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в

20 мл. диоксана, в раствор добавляют при охлаждении 0,94 г (10 ллюль) 3-аминопиридина и 2,26 г (11 ллоль) карбодиимиддициклогексила и реакционную смесь оставляют

c îÿòü на ночь.

Выделившуюся дициклогексилмочевину (2,29 г, 94 P от теоретического) удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под вгкуумом досуха. Остаток растворяют в 30 мл уксусного эфира, раствор дважды экстрагируют по 10 мл 1 М раствором бикарбоната натрия и затем 10 мл воды.

Органическую фазу после сушки упаривают под вакуумом. После перекристаллизации получают 1,5 г (63,0о/о от теоретического)

3-пиридиламида N-трех-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл, 117 — 123 C.

Rr 0,63, 356843

Найдено, /о. С 54,0; Н 6,6.

Вычислено, /о.. С 54,0; Н 6,4. б) Дигидрохлорид 3-пиридиламндаминоксиуксусной кислоты.

0,36 г 3-пиридиламида N-трет-бутилокспкарбониламиноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с растворенной в уксусном эфире соляной кислотой.

Получают 0,3 г (93О/о от теоретического) дипгдрохлорида 3-пиридиламинаминоксиуксусной кислоты; перекристаллизованный из спирта/эфира продукт плавится при 184 — 186 С.

Найдено, "/ . С 35,1; Н 4,8; Cl 29,4.

Вычислено, /О. С 35,0; Н 4,7; С! 29,5.

Пример 10. а) Анилнд N-(N -трет-бутилоксикарбониламиноксиацетил)-аминоксиуксусной кислоты.

1,4 г (7 м»голь гидрохлорида анилида аминоксиуксусной кислоты растворяют в 25»гл диметилформамида, при охлаждении и при помешивании в раствор добавляют 97 мл (7 м»голь) триэтиламина и выпавшу10 соль триэтиламина после 15»гии перемешивания удаляют фильтрованиеAI, К фильтрату. добавляют 3,08 г (7»1»голь) пентахлорвипилового эфира N-трет-бутилоксикарбонилам11ноксиуксусной кислоты и реакционную смесь оставляют стоять на ночь.

Затем растворитель отгоняется под вакуумом, и остаток кристаллизуют из уксусного эфира. Получают 1,45 г (65О/о от теоретического) анилида N- (N -трет-бутилоксикарбонил) -аминоксиацетиламиноксиуксусной кислоты. Т. пл. 113 — 117 С; К< 0,52.

Найдено, о/о. .С 53,2; Н 6,3.

Вычислено, %. С 53,1; Н 6,2. б) Гидрохлорид анилид-N- (пииноксиацетил) -аминоксиуксусной кислоты.

0,33 г анилида N-(N -трет-бутилоксикарбониламинексиацетил) -аминоксиуксусной кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с растворенным в уксусном эфире хлористым водородом. Получают 0,24 г (87О/о от теоретич 1<010) гидрохлорида анилид-N- (аминоксиацетил)-аминоксиуксусной кислоты; перекристаллизованный из спирта/эфир а продукт пл а вите я п р и 108 — 116 С.

Найдено, о/ю. С 43,7: H 5,2, Cl 12.9

Вычислено, о/о.. С 43,7; Н 5,!; С! 12,8.

Пример 11. а) Анилид N-трет-бутилоксикарбонил-ааMHHOHCII р-фHEIH JIIIpOHиOHовой б) 3,28 г (6,2 ммоль) пентахлорфепилового эфира Х-трет-бутилоксикарбонил-а-аминокси-Р-фенилпропионовой кислоты растворяют в 20»гл абсолютного диметилформамида, в раствор добавляют 1,15 г (12,4 ммоль) анилина и 0,86»гл (6,2 ммоль) абсолютного триэтиламина и реакционную смесь оставляют на ночы Затем растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в 50»гл уксусного эфира, раствор трижды экстрагируют путем встряхивания 1 н. раствором соляной кислоты по 10 мл, затем водой и после сушки упаривают под вакуумом, Остаток кристаллизуется

З0

10 из уксусного эфира; получают 1,65 г (74О/о от теоретического) анилида N-трет-бутилоксикарбонил-а-аминокси - (> - фенилпропионовой кислоты; т. пл. 140 — 141 С. (n) 0 =+162 (С=1; этанол) К1 0,8.

Найдено, /о. С 67,3; Н б,б; М 8,0.

Вычислено, /о. С 67,5; Н 6 8; N 7 9. в) 2,81 г (10 ммоль) N-трет-бутилоксикарбонил-а-аминокси-(бa-фенилпропионовой кислоты и 0,93 мл (10»1»голь) анилина растворяют в 20»гл диоксана и к раствору добавляют при охлаждении и перемешпвании 2,0 г (10»1»голь) дициклогексилкарбодиимида.

Реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Затем выпавшую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под вакуумом. OcTBTOI< растворяют в

25»I.ã уксусного эфира, раствор экстрагируют при помешивании тржды 1 и. соляной кислоТОII IIO 5 11 I H 3BTCM Tp0 I< 7,HI 1 N раств0110м бикарбоната натрия по 5 мл и в заключение экстрагируют путем встряхивания с водой, сушат и под вакуумом упаривают. После кристаллизации остатка из уксусного эфира получают 1,76 г анилида К-трет-бутилоксикарбонил-а-аминокси р-фенилпропионовой кислоты;

r) Гидрохлорид апилид-а-ампокси-$-феш1лпропионовой кислоты.

0,65 г анилида N-трет-бутилоксикарбонил-ааминокси-р-фенилпропионовой кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с растворенным в уксусном эфире хлористым вочородом. Получают 0,43 г (83О/о от теоретического) гидрохлорида аНН.7Е17а а-аминокси-В-фенилпропионовой кислоты; т. пл. 166 — 180 С; (»I> =+28,7 (С=1; этанол).

Найдено, /о. С 61,5; Н 5,9; С! 12,1.

Вычислено, /о. С 61,6; Н 5,8; С! 12,1.

Пример 12. а) Изопропи,чамид o. -Х-трет-бутилоксикарбониламиноксифенилпропионовой кислоты.

30,08 г (0,011 моль) а-N-трет-бутилоксикарбониламинокси-(3-фенилпропионовой кислоты растворяют в 40»гл абсолютного диоксана при комнатной Iåìïåðàòóðå и при помеишBàHHEI и охлаждении чoбавчяют,чедяную вочу, 0.87 мл (0,010 моль) изопропиламипа и 2,26 г (0,011 моль) карбодиимид-N,N -,7èöèê IîãåêcHла.

Смесь оставляют на 16 гас прп комнатной температуре, затем выпавшую N,N -дицш<логексилмочевину (2,34 г 96О/о от теоретического) удаляют фильтрованием. Фпльтрат упаривают при 50 С под вакуумом, остаток растворяют в 30 мл уксусного эфира, раствор экстрагируют при встряхивании трижды 1 М раствором бикарбоната натрия по 7»гл, один раз с 10 мл воды, затем три>к,чы 1 и. раствором соляной кпслоть1 по 7 »гл и, наконец, один раз !

О мл воды. Отде,ченную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизуют из смеси уксусного эфира и и-гексана

1: 1. Полученные кристаллы сушат на возду3

11 хе. Таким путем получают 2,22 г (60 от теоретического) изопропиламид-а-N-трет-бутилокспкарбонпла аминокси-Р-фенилпропионовой кислоты; т. пл. 100 — 101 С. (а) Р =+62,5 (С=

=1,2, этанол); Rf 85 (в системе уксусный эфир:пиридин:ледяная уксусная кислота:вода

30: 2,5: 0,75: 1,4; адсорбент — силикагель).

Найдено, %: С 63,4; Н 8,2; N 8,7.

Вычислено, о/о. С 63,4; Н 8,1; N 8,7. б) Гидрохлоридизопропиламид а-аминоксиР-фенилпропионовой кислоты.

0,60 г (0,0019 ммоль) изопропиламида а-Nтрет-бутилоксикарбонила аминокси-Р-фенилпропионовой кислоты растворяют в 3,04 мл приготовленного раствора хлористого водорода в уксусном эфире концентрации 4,0 моль/л, раствор при комнатной температуре и при исключении влаги воздуха перемешивают в течение 20 мин и добавляют в раствор 15 мл диэтилового эфира, Выпавшие кристаллы фильтруют и перекристаллизуют из этанола/

/эфира. После сушки получают 0,43 г (38% от теоретического) гндрохлорпдизопропиламидаа- аминокси - 6 - фенилпропионовой кислоты; т. пл. 147 — 148 С; (и) р +28,0 (С= l, метанол).

Найдено, %: С 55,5; Н 7,6; Cl 13,6.

Вычислено, %: С 55,6; Н 7,4; Cl 13,7.

Пример 13. а) 2-Метоксианилид а-N-трет-бутилоксикарбонила аминоксипропионовой кислоты.

2,27 г (0,011 моль) а-N-трет-бутилоксикарбониламиноксипропионовой кислоты согласно примеру 1 в подвергают реакции с 2,26 г (0,011 моль) карбодиимида N,N -дициклогексила и 1,12 мл (0,010 моль) о-анизидина и реакционную смесь оопабатывают описанным способом. Получают 2,53 г (81,5% от теоретического) 2-метоксианилида а-N-трет-бутилоксикарбониламиноксипропионовой кислоты; т. пл. 84 — 85 С; (а) о +89 (С= l, этанол);

Rs 0,71, Найдено, %: С 57,9; Н 7,2; N 8,9.

Вычислено, %: С 58,0; Н 7,1; N 9,0. б) Гидрохлорид 2-метоксианилид-а-аминокснппопиоповой кислоты.

0,62 г (0,002 моль) 2-метоксианилида n-Nтрет-бутичоксикарбонила аминоксипропионовой кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с 4,0 мл раствора (4 моль) хлористого водопода в уксусном эфире. Получают 0,42 г (86% от теоретического) гидрохлорид-2-метоксианплида а-аминоксиппопионовой кислоты; т. пл. 102 — 103 С (а) р =+75,7 (С= l, этанол).

Найдено, %: С 48,6; Н 6,2; Cl 14,5.

Вычисчено, %: С 48,7; Н 6,1; Cl 14,4.

Пример 14. а) 3-Броманилид - Р1 -N-трет-бутилоксикарбонил аминоксифенилуксусной кислоты.

1,96 г (0,0073 моль) DL-N-трет-бутилоксикарбониламиноксифенилуксусной кислоты согласно примеру 1 в подвергают реакции с

0,77 мл (0,007 моль) м-броманилина и 1,50 г

56843

60

Зо

12 (0,0073 моль) N,N -дициклогексилкарбодиимида. Получают 2,32 г (84,5% от теоретического) 3-броманилида DL-N-трет-бутилокси-карбониламиноксифенилуксусной кислоты; т, пл.

117 — 119 C; Ri 0,81.

Найдено, %: С 551; Н 54; N 7,1; Br 174.

Вычислено, %: С 550; Н 5,4; N 7,1; Br 175. б) Гидрохлорид 3-броманилид-DL-аминоксифенилуксусной кислоты.

1,22 г (0,0031 моль) 3-броманилида DL-Nтрет-бутилоксикарбонил аминоксифенилуксусной кислоты согласно примеру 1 ж подверган)т реакции с 10,0 мл раствора (4 моль/л) хлористого водорода в уксусном эфире и реакционную смесь обрабатывают обычным способом.

Получают 0,73 г (66,5% от теоретического) гидрохлорида 3-броманилид-Р1 -аминоксифенилуксусной кислоты; т. пл. 162 — 163 С.

Найдено, %: С 46,9; Н 4,1; N 7,8; Вг 10,0.

Вычислено, %: С 47,1; Н 4,0; N 78; Вг 99.

Пример 15.

Гидрохлориданилид N- (n-аминоксипропионил)-аминоксиуксусной кислоты.

3,27 г (0,005 моль) пентахлорфенилового эфира а-N-трет-бутилоксикарбониламиноксипропионовой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного диметилформамида, в раствор добавляют 1,01 г (0,005 моль) дигидрохлорида анилида аминоксиуксусной кислоты, затем

0,70 мл (0,005 люль) абсолютного триэтиламина, причем температуру реакционной смеси поrr.rtåðæèâàþò около +20 С. Затем реакционную смесь выдерживают 18 час при комнатной температуре. Выпавший гидрохлорид триэтиламмония удаляют фильтрованием и фильтпат выпаривают под вакуумом при +50 С.

Остаток растворяют в 30 мл уксусного эфира и экстрагируют при встряхивании сначала трижды с 1 н. раствором соляной кислоты по

7 мл, затем один раз 10 мл воды, трижды 1 М раствором бикарбоната натрия по 7 мл и, наконец, 1 раз 10 мл воды. Выделенную органическую фазу сушат над безводным, сульфатом натрия и выпаривают под вакуумои, К остатку добавляют 10,0 мл 4 моль/л раствора хлористого водорода в уксусном эфипе и смесь пепемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, исключая доступ влажности из воздуха. Зятем в смесь приливают 50.0 мл абсолютного эфира, выпавшие кристаллы отфильтповывают и перекписталлизуют из этаночя/эфиоа. Таким способом почучают !.15 г (79,5% от теоретического) гидрохлориданилида N- (а-аминоксипропионил) -а миноксиуксусной кислоты; т. пл. 148 — 151 С; (а) и — — 58,5 (С=1,5, этанол).

Найдено, % С 47.2; Н 5.6; N 14,1; С! 12,1.

Вычислено, %: С 47,3; Н 5,4; N 14,0; С1 11,9.

Пример 16.

Анилид N-карбомоиламиноксиуксусной кислоты.

1,40 г (0,0075 моль) гидрохлорида аминоксиуксусной кислоты раствопяют в 7,0 мл воды; в раствор добавляют 7,5 мл 1 н. раство356843

13 ра соляной кислоты; затем при помешивании добавляют небольшими порциями 0,67 г, (0,00825 моль) твердого цианистого калия.

Смесь при комнатной температуре еще перемешивают 30 мин, затем отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают их водой, сушат и нерекристаллизовывают из этанола, ?1олучают 1,26 г (81% от теоретического) анилидкарбомоила аминоксиуксусной кислоты; т. пл. 134 — 135 С.

Найдено, %: С 51,6; Н 5,4; N 20,1.

Вычислено, olo С 51,6; Н 5,3; N 20,1.

Пример 17.

Дегидробромиданилид и-аминокси-е-аминокапроновой кислоты.

3,16 г (0,0054 моль) дициклогексиламмониевой соли а-N-трет-бутилоксикарбониламинокси-e,-N-бензилоксикарбонил аминокапроновой кислоты суспендируют с 30 мл эфира и четырежды экстрагируют с 0,2 н. раствором серной кислоты по 20 мл. Отделенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. 11олучают

2,20 г маслянистого остатка, который растворяют в 15,0 мл абсолютного диоксана, раствор охлаждают до +5 С и в него добавляют

0 51 мл (О 0054 моль) анилина и 1 12 г (0,0054 моль) дициклогексилкарбодиимида.

Смесь выдерживают 16 час при комнатной температуре. Выпавшую N,N -дициклогексилмочевину (1,10 г, 91 % от теоретического) удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при 50 С под вакуумом. Остаток растворяют в

20 мл уксусного эфира и промывают дважды в 1 и. растворе соляной кислоты по 5 мл, один раз 5 мл воды, затем дважды по 5 мл 1 М раствором бикарбоната натрия и, наконец, еще раз 5 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом.

Остаток ра;.творяют в горячем хлороформе, в раствор добавляют равный объем н-гексана н оставляют для охлаждения. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и сушат.

Получают 1 ;54 г (61% от теоретического анилида а-аминокси-е-аминокапроновой кислоты; т. пл. 64 — 65 С. (а) о =+66 (С= 1, этанол):

К 0,78.

1,0 г (0,0021 люль) вышеуказанного продукта в течение 30 лшн при комнатной температуре перемешивают с 10,0 мл 3,5 моль/л раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, затем к смеси приливают 100 мл абсолютного эфира, выпавший гигроскопический загрязненный продукт отфильтровывают н перекристаллнзуют из этанола/эфира.

14

Таким способом получают 0,62 г (74% от теоретического) дигидробромиданнлнда а-амннокси-в-аминокапроновой кислоты; т. пл. 130 C (с разложением). (а) о =+31 (С=1, этанол).

Найдено, %: С 36,1; Н 5,4; Вг 40,2.

Вычислено, %: С 36,1; Н 5,3; Вг 40,1.

Предмет изобретения

Способ получения производных амндов я-аминокснкарбоновой кислоты формулы

1

Х вЂ” NH — Π— СН вЂ” CONH — Z где Х вЂ” водород, ацил;

R — водород, алкил, аралкил нли арил;

Z — замещенные или незамещенные 1 — 15алкил, -циклоалкил; замещенные или незамещенные аралкнл, арил, или гетероциклическая группа, или их солей, нли оптически активных изомеров, отлича(ои1ийся тем, что производное сс-амннокснкарбоновой кислоты формулы

R !

А — NH — Π— СН вЂ” COB где А — ацил, если Х вЂ” водород, А представляет собой защитную группу для аминогруппы, нарнмер бензилоксикарбонил илн трет-бутилокснкарбонил;

 — оксигруппа илн соответствующая группа для активнрования карбоксильной группы, преимущественно пентахлорфеноксигруппа, галоген, Nq,.

К имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с амином общей формулы:

Н,1 1 — Z (1П) где 2 имеет указанное значение, с последующим отщеплением от полученного прн этом соединения общей формулы

А — NH — Π— СН вЂ” CONH — Z где А, R, Z имеют указанные вьпие значения, защптной группы А любым известным cI1ocoбом, и полученное прн этом соединение указанной формулы 1, где Х вЂ” водород, илн выделяют, или N-ацилнруют, нлн переводят в соль или оптически активные нзомеры известными приемами.