Способ получения производных 2-амино- алкиламинотиено-[3,2- а]-пиримидина

 

О fl И С А Н И Е 376944

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскив

Социалистическиз

Республик

К П АТЕ НТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 30.VI I.1970 (№ 1469618/1669421/

/23-4) Приоритет 02Х11.1970, № P 2032686.7, ФРГ

М, Кл. С 07d 87/24

С 07d 99/06

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.736 853.1,07 (088.8) Опубликовано 05.1V.1973. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 5Х1,1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхард Войтуи, Бертхольд Нарр и Вольфганг (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Шретер

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОАЛ КИЛАМ И НОТ И Е НО-(3,2-dj-П И РИ МИДИ НА

А — алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2 — 10 атомов углерода, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

Ri

1 N

ХНЫ вЂ” А — N — (N в котсрой Х вЂ”.водород или легко отщепляемая защитная группа, на пример ацетил, бензоил или п-толуолсульфонил, а А, R>, Кь Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают внутр|имолекулярной циклизации в присутствии кислого агента конденсации, отщепляют защитную группу и выделяют целевой продукт известными способами в свободном виде или в виде соли.

Отщепление защитного радикала Х, например ацила, желательно проводить гидролитически в присутствии кислот или оснований, 20 где

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, которые по фармакологическому действию превосходят известные соединения аналогичной структуры и могут найти применение в медицине.

Основанный на известной в химии гетероциклических соединений реакции внутримолекулярной циклизации диэтаноламина в присутствии кислоты предлагаемый способ получения производных 2-аминоалкиламино- 10 тиено-(3,2-dt-пиримидина общей формулы

R> — водород или С вЂ” С6-алкил с прямой или разветвленной цепью; 25

R2 — водород или метил в положении 6 или 7;

Вз и R4 — водород или один из радикалов может означать алкил, а другой водород, 30 Л

Н2,С СН-В., 1 I

Н,С Сн-R4

0Н H0

37о944

R, XHN — А — I — Н, N

Реакцию обменного разложения проводят в присутствии кислого агента конденсации обычно в растворителе при 0 — 175 С. В качестве агента конденсации могут применяться кислоты, такие, как серная, фосфорная, перхлорнова гая, соляная, бромистоводородная, толуолсульфоновая, безводные соли металлов, например хлорид цинка, или катионообменник. Из растворителей могут применяться высшие углеводороды, такие, как тетралин, кислоты, например серная или фосфорная. Реакцию можно проводить и в сплаве. Циклизацию лучше всего осуществлять в атмосфере инертного газа, Для получения аддитивных кислых солей можно использовать неорганические и органические кислоты, например соляную, серную, фосфорную, янтарную, винную, лимонную, малеиновую и фумаровую кислоты.

Исходные соединения могут быть получены: взаимодействием 2,4-дихлортиено-(3,2-d)пиримидина с соответствующим диэтаноламином и последующей обработкой амином общей формулы где RI, Х и А имеют указанные выше значения.

Если Х вЂ” защитный радикал, то его можно затем гидролитически отщепить.

Пример.

2-(2-Аминоэтиламино)- 4 — диэтаноламино7-метилтиено-(3,2-d)-.ïèðèìèäèí - дигидрохлорид.

2,87 г (0,01 моль) 2-,хлор-4-диэтаноламино7-метилтиено-(3,2-d)-пиримидина (получен из

2,4-дихлор-7-метилтиено-(3,2-d)-пиримидина и диэтаноламина) и 10 мл 1,2-диаминоэтана нагревают 4 час до 120 С, отгоняют избыток амина в вакууме и очища ют остаток хлорматографически íà колон не, заполненной силикагелем для хроматографии (размер частиц

0,2 — 0,5 мм, Мерк), при элюировании смесью метанол — концентрированный аммиак (9:1).

Однородные фракции выпаривают, остающийся некристаллический 2- (2-аминоэтиламино) -4-диэтиламино-7-метилтиено - (3,2-д)- пиримидин р астворяют в избытке этанольного раствора соляной кислоты, выпаривают досуха и перекр исталлизовывают остаток из смеси метанол — этанол (3: 1). Выход 2,6 г (68 /, ) . Вьиислено, /о. С 40,62; Н 6,03; N 18,22.

СдН С1 Ь40 Ь (384,34) .

Найдено, /II. С 40,45; Н 6,18; N 18,11.

2-(2-Аминоэтиламино)-7 - метил - 4-морфолинотиено-(3,2-д) пиримидин-дигидрохлорид.

3,84 г (0,01 моль) 2-(2-аминоэтиламино)-4диэтаноламино-7-метилтиено-(3,24) - пиримидин-дигидрохлорида растворяют в 50 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают 3 днюя,при 20 С в сухой среде, выливают в ледяную воду, сильно подщелачивают

40 /о -ным HBTpoBI IM щелоком и многократно экстрагируют метиленхлоридом.

Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и разбавляют эфирным .раствором соляной кислоты. Осадок отсасывают на нутче, промывают эфиром и перекристаллизовывают из метанола. Т. пл. 335 С (разл,), Выход 1,98 г (54%).

Вычислено, уо. С 42,70; Н 5,77; N 19,10.

С-зН С1 Х ОЬ (366,33)1-1айдено, /о. С 42,50; Н 5,88; N 18,95.

Лналогично получают следующие соединения:

2 - ((3-Аминопропил) -этиламино)-4 - морфолниотиено-(3,2-dJ -:пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 280 С (этанол), из 2-((3-аминопропил)этиламино) - 4 - диэтаноламинотиено - (3,2-d)пиримидин-дигидрохлорида; ,2-((5-Лмииопеи тил) - этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-.ïèðèìèäèí - дигидрохлорид, т. пл. 236 — 238 С (уксусный эфир — метанол, 3: 1), из 2 - ((5-амиио пентил) - этиламино)-4диэтаноламинотиено - (3,2-d) - пиримидин-дигидрохлорида;

2-((6-Аминогексил) -метиламиио)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин. - дигидрохлорид, т. пл. 227 — 228 С (этанол), из 2-((6-а миногексил) -метиламино) — 4-диэтаиоламинотиено(3,2-d)-,ïи р и м ид ив-ди гидр охл о рида;

2-((4-Лмипобутил) — и-бутиламино) - 4-морфолинотиеио-(3,2-d) - пиримидин - дигидрохлорид, т. пл. 280 С (этанолацетон), из 2-((4аминобутич)-и - бутиламино)-4-диэтаноламинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорида;

2-((2-Аминоэтил) — изопропиламино) -4-морфолинотиено-(3,2-d) - пиримидин - дигидрохлорид, т.,пл. 278 — 280 С (этанол), из 2-(2-аминоэтил) -изопропиламино) - 4-диэтаноламинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорида ;

2- (2 - Аминоэтиламино) — 4-морфолииотиено-(3,2-d)-пиримидина, т. пл. 282 — 283 С (разлож.), из 2- (2-аминоэтиламино) -4-диэтаиоламинотиено-(3,2-d) - пиримидин - дигидрохлорида (т. пл. 194 — 195 С). Вычислено, /о. С 40,91; Н 5,44; С1 20,13.

CIgHIgC1gN„-OS (352,30).

Найдено, /о. .С 40,98; Н 5,51; С1 19,99.

Таким же образом получают:

2- (2-Аминоэтиламино) -6 -,метил - 4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин - дигидрохлорид, т. пл. 309 †3 С (разлож., метанол), и осиован ие из 2-(2-аминоэтиламино)-4-диэтаноламино-6-метилтиено - (3,2 - d) - пиримидин-дигидрохлорида;

2-((2-Лминоэтил) -метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-а) - пиримидин - дигидрохлорид, т. пл. 275 С (разлож,, этанол) и основание из 2-((2-аминоэтил)-метиламино) - 4-диэтаиоламинотиено-(3,2-d) - пиримидин-дигидрохлорида;

2- (2-Аминопропиламино) -4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорид, т, пл.

214 — 216 С (разлож., этанол), и основание

15

1 .3

I I 12 - 1 (4

1 l

0Н НО

Предмет изобретения

Составитель Т, Архипова

Техред Т. Курилко

Корректор А. Дзесова

Редактор Т. Шарганова

Заказ 1559/14 Изд. ¹ 428 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 из 2-(2-аминопропиламино) -4-диэтаноламинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорида;

2- (3-Аминопропила|мино) - 4-мюрфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин - дигидрохлорид, т. пл.

255 — 258 С (разлож., этанол), и основание из 2-(3-аминопропиламино)-4 - диэтаноламинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорида;

2 - (4-Аминобутиламино) - 4-морфолинотиено-(3,2-d) - пиримидин-дигидрохлорид, т. пл.

245 †2 С (разлож., метанол — метилэтилкетон, 1:2), и основание из 2-(4-аминобутиламино)-4-диэтаноламинотиено - (3,2-d) - пиримидин-д игидрохлорида;

2- (6-Аминогексиламино) - 4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин - дигидрохлорид, т. пл.

280 — 282 С (разлож., этанол — ацетон, 1: 1), и основание из 2-(6-аминогексиламино)-4-диэтаноламинотиено - (3,2-dj -пиримидин-дигидрохлорида;

2-(2-Аминоэтиламиню) -4 - (2 - метилморфолино)-тиено - (3,24)- пиримидин - дигидрохлорид, т. пл. 276 — 278 С (разлож,, этанол), и осно вание из 2-(2 — аминоэтиламино) -4-(4-Х(2-оксиэтил) - 2 - оксипропиламино) - тиеню(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорида ;

2-((5-Аминопентил)- метиламино) - 4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин - дигидрохлорид, т. пл. 255 — 257 С (этанол — ацетон, 1: 2), из 2-((5-аминопентил) -метиламино)-4диэтаноламинотиено-(3,2-d)-пиримидина;

2-((5-Аминопентил) -,метиламино) - 4-мор<ролинотиено-(3,2-dj-пиримидин - дигидрохлорид, т. пл. 255 — 257 С, из 2-(5-п-толуолсульфонамид) -пентилметиламино) — 4-диэтаноламино(3,2-dj-пиримидина после гидролиза в присутствии смеси бромистого водорода и ледяной уксусной кислоты и незначительного количества фенола при 60 С.

1. Способ получения, производных 2-аминюалкиламинотиено-(3,24) - пиримидина общей формулы где Кг — водород или С вЂ” Св-алкил с прямой или разветвленной цепью;

14 — водород или метил в положении 6 или 7;

Яз и R4 — водород или один из них алкил, а другой — водород;

А — С2 — Сш-алкилен с прямой или разветвленной цепью, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

25 где Х вЂ” водород или легко отщепляемая защитная группа, например ацетил, бензоил или п-толуолсульфонил, К! К2 R3, R4 и А имеют вышеуказанные

30 значения, подвергают,внутримолекулярной циклизации в присутствии кислого агента конденсации, затем отщепляют защитную группу, если она имеется, с последующим выделением целевого продукта известными спо35 собами в свободном виде или в виде его соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что отщепление защитного радикала Х, например

40 ацила,,проводят гидролитически в присутствии кислот или оснюваний.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве агента конденсации применяют

45 кислоту, или безводную соль металла, или катионообменник.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе при

50 0 — 175 С.