Способ получения производных 3-{5'-нитрофур-2-ил)- изоксазола12

 

336875

Союз Соеетскиз

Социалистические

Республик

ОП И ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATEHTV

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 20.V.1970 (ЛЬ 1442705/23-4)

Приоритет—

Опубликовано 21.1V.1972. Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 19Л 1.1972

М Кл С 07d 85/22

С 07d 5/16

Комитет оо делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

УДК 547 722 5 786 1 07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Раймонд Ерджель Лемюкс и Рональд Джордж Майстич (Канада) Иностранная фирма

«Рэнд Л. Молекуляр Рисерч, Лтд.» (Канада) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

3-(5 -Н ИТРОФУР-2-ИЛ)-ИЗОКСАЗОЛА

1 2

ОоК,В, N о в, 2

О Na

Изобретение относится к области получения новых производных изоксазола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности или в ветеринарии.

Известно iU-алкили;.ование азотсодержащих соединений, например, алкилгалогенидом.

Описывается, основанный на известной реакции, способ получения производных

3- (5 -нитрофур-2-ил) -изоксазола общей формулы где Ri — низший алкил, содержащий от одного до семи атомов углерода, с нормальной или разветвленной цепью, кроме трет-бутьта, или циклоалкил, низший алкенил, содержащий до пяти атомов углерода, — Водород или Яь

Способ заключается в том, что соединение формулы где Z — ацил, натрий плн К . подвергаюг алкилированию известным алкилирующнм или алкенилирующим агентом, например диметилсульфатом, алкилгалогенидом, алкенил5 галогенидом и в случае, если Z-ацпл, подвергают полученное при этом соединение гидролизу.

Процесс желательно вести при температу. ре ыпже 10 С. Повышение или понижение о температуры уменьшает выход продукта или делает процесс более продолжительным. Желательно использовать инертный органический растворитель, предпочтительно тетрагидрофуран. Однако возможно использование и других растворителей, например 1,4-диоксан, дпэтилгликоль, диметилформамид и т. д.

Процесс лучше проводить в среде инертного газа. Соотношение алкилирующего или алкенилпрующего агента к исходному изоксазолу, предпочтительно 2: 1.

Гпдролиз проводят известным способом, например путем обработки спиртовым раствором аммиака или трет-амина.

Продукты выделяют известным способом.

Получение 5 — амино-4-циано-3- (5 - нитрофур-2-ил) -изоксазола.

5-Нитрофурфурилдиацетат (24,3 г, 0,1 лоль), гидроксиламннхлоргидрат (8,4 г, 0,12 лтол») и водную соляную кислоту (300 лтл 3 М раствора) нагревают, перемешивая, с использо336875 ванием вертикального холодильника до полного растворения (примерно 15 лшн) и затем еще в течение 30 мик. Полученный желтый раствор охлаждают, перемешивая, в ледяной ванне, фильтруют, промывают ледяной водой (примерно 200 мл) и сушат в печи при 40 С.

Полученные желтые кристаллы весят 12,6 г (81%). Оксим вполне растворим в эфире, но нерастворим в значительной мере в клороформе или метиленхлориде.

Ледяной раствор нитрозилхлорида (5,0 г, 0 077 моль) в безводном эфире (50 мл) до. бавляют к ледяному раствору 5-нитрофурфуральдоксима (10,9 г, 0,07 моль) и смесь доводят до комнатной температуры. Выделяется твердое вещество при медленном выделении газа. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывают от небольшого количества желтого твердого вещества. Эфир удаляют в условиях пониженного давления, добавляя гексан (100 мл), желтый твердый осадок огфильтровывают и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают твердый желтый продукт, т. пл. 132 — 143 С, 11,0 г (85%) достаточно чистый для следующей реакции.

Хлороксим следует использовать в: самые короткие сроки, но его можно хранить в холодильнике в течение дня, предшествующего дню его использования.

Малононитрил (7,7 г, 0,116 моль) добавляют к раствору метилата: натрия, полученного путем растворения натрия (2,7 г, 0,117 г. атом) в безводном метанале (140 мл).

Раствор медленно добавляют к холодному перемешиваемому раствору 5-нитрофурил-2-хлоральоксима (22 г, 0,116 моль) в метанале (140 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала — 35 С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в условиях комнатной температуры и метанал удаляют под пониженным давлением. Добавляют воду (200 мл) и смесь фильтруют. Темносерое твердое вещество промывают водой, затем горячим этилацетатом (200 мл) и сушат. Соединение имеет т. пл. 235 — 240 С, вес 13,4 г.

Пример 1. 5-Метиламино - циано-3- (5 -нитрофур - 2 - ил) -изоксазол и 5-N, N - ди метила мино-4 - циано-3- (5-нитрофур - 2 — ил) - изоксазола.

3- (5 - Нитрофур-2 -ил) -4-циано-5-аминоизоксазол (5,5 г, 0,025 моль) добавляют порциями к хорошо перемешиваемой ледяной суспензии гидрида натрия (1,13 г, 58%-ной суспензии в масле, 0,02?5 моль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере сухого азота так, чтобы температура поддерживалась до

10 С. По завершении реакции темно-красную смесь добавляют порциями в корошо перемешиваемый ледяной раствор метилйодида (8,9 г, 0,0625 моль) в суком тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение

4 час, добавляя некоторое количество метилйодина (8,9 г, 0,0625 моль). Реакционнуto смесь концентрируют под пониженным давлением, растирают в порошок с водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3Х50 мл) .

Комбинированные слои этилацетата суша г над сульфатом магния, добавляя обесцвечивающий уголь, фильтруют и удаляют растворитель, получая 2,5 г желтого твердого продукта, т, пл. 175 †2 С. Перекристаллизация из этилацетатгексана дает два сбора весом

1,7 г. Этот материал кроматографируют на колонке силикагеля (300 мл) Фишера, используя в качестве растворителя для элюирования хлороформ-этилацетат (9: 1) и собирая фракции 500 мл. Фракции концентриру1ог и подвергают контролю по инфракрасным спектрам и точкам плавления.

Фракции 1 — 3 показали следы продукга (забракованы) .

Фракции 4 и 5 весом 0,9 г перекристаллпзовывают из этилацетата (выпадают кристаллы слабого желтого цвета, т. пл. 161 — 164 С).

Инфракрасный спектр соответствует диметиламину, не показывая после спектра поглощения свыше 3100 сл1- . Спектр ядерно-магнитного резонанса из гексадейтеродиметилсульфоксида также согласовывается с назначенной структурой. Два дублета центрированы на 2,2 и 2,7 (константа сочетания °

4 ср. S), причем им были присвоены Сз и С.— протоны нитрофуранового ядра и один резкий синглет, центрированный на 6,8 вследствие наличия — N — (CH3)2 группы, причем соотношение интегрированных зон составляло 1:1:6.

Фракции 6 по 9 весят 0,65 г. Спектр ядерно-магнитного резонанса этого образца из гексадейтеродиметилсульфоксида показал, что эта смесь 5-N,N-диметиламино-4-циано-3(5 -нитрофур-2 -ил) -изоксазола, синглет — 6,8 в результате — N — (СНз) > группы; 5-Nметиламино-4-циано-3-(5 - нитрофур 2 - ил)изоксазола с дублетом (константа сочетания

< 5 cpS), центрированном на < 7,0 в результате — NH — CH> группы; и 2-метил-5-имино4-циано-3- (5 -нитрофур -2 -ил) - изоксазола с синглетом 6,68 в результате наличия 2 — N — СН группы.

5-N-Метиламино-4-циано-3-(5 -нитрофур-2 ил) -изоксазол и 5-N,N-диметиламино-4-циано-3- (5 -нитрофур-2 -ил) -изоксазол выделены из фракций 6 — 9 хроматографией по указанному выше способу и каждый из них очищали перекристаллизацией из этилацетатгексана.

Пример 2. 5 - N-Метиламино-4-циано-3- (5 -нитрофур-2 — ил) - изоксазо.

А. 5-N-Ацетила мино-4-циано-3(5 -нитрофур-2 -ил) - изоксазол. — 3(5 -Нитрофур-2 -ил) -4-циано-5 -аминоизоксазол (5,5 г, 0,025 моль) добавляют порциями в корошо перемешиваемый ледяной раствор уксусного ангидрида (6,38 г, 0,0625 моль) в сухоч

336875 тетрагидрофуране (30 мл), после чего реакционную смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 5 час и избыточные уKсусный ангидрид и тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении. Полученный темно-коричневый твердый продукт взбалтывают с водой (50 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (50 нл) и фильтруют, голучая светлокоричневое твердое вещество (1,2 г). Этилацетатный слой оушат пад сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая светлокоричневое твердое вещество (2,4 г).

Эти два твердых вещества соединены и перекристаллизовываны из этилацетата, получено 2,6 г светло-желтых кристаллов, т. пл.

235 †2 С.

Б. N-Метил-N-ацетил-5-амино-4 - циано-5- (3 -нитрофур-2 -ил) -изоксазол. Гидрид натрия (580/0 в масле, 0,36 г, 0,0088 моль) промываю дважды гексаном для удаления масла, затем перемешивают с сухим тетрагидрофураном (30 мл) в атмосфере сухого азота в ледяной ванне. N-Ацетил-5-амино-4-циано-5- (3 -нитрофур-2 -ил) -изоксазол (2,1 г, 0,008 моль) добавляют порциями. Сразу же происходит экзотермическая реакция с выделением газа, смесь приобретает темно-коричневую окраску.

По завершении операции добавления реакционную смесь перемешивают в течение еще

10 мик при температуре 5 С и быстро добавляют метилиодид (5,7 г, 0,04 моль). Затем смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток взбалтывают с водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и фильтруют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3X25 мл). Комбинированные этилацетатные слои сушат над сульфатом магния с добавленным обесцвечивающим углем, фильтруют и концентрируют, получая желтое твердое вещество весом 1,8 г, т. пл. 135 — 138 С. Соединение кристаллизуется из этилацетата в виде почти белых игл, т. пл. 145 — 148 С.

В. 5-N-Метиламино - 4-циано-3- (5 -нитрофур-2 -ил)-изоксазол. Раствор аммиака в сухом метаноле (25 мл 6 М раствора, 0,15 люль) добавляют к раствору 5-(N-метил-Ы-ацетиламино) -4-циано-3- (5 -нитрофур — 2 -ил) -изоксазола (4,7 г, 0,017 моль) в сухом тетрагидрофуране (125 мл). После двухчасовой выдержки при комнатной температуресмесьсушат при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают небольшим количеством метанола и сушат. Получают 3,6 г желтого твердого продукта. Перекристаллизация из этилацетата дает светло-желтые шелковистые иглы, т. пл. 228 — 231 C.

Пример 3. 5-Ы-и-Бутиламино-4ци а но-3- (5 -нит р о ф ур - 2 -и л) - из ок. с а з о л. 5-Амино-4-циано-3- (5 -нитрофур-2 -ил)-изоксазол (4,4 г, 0,020 моль) добавляют порциями к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,50 г, 0,021 моль)) в 90 мл. безвод-, ного тетрагидрофурана, которая охлажден""-, на льду. По завершении операции добавления сразу добавлен раствор и-бутил-и-толуолсульфоната (5,0 г, 0,022 моль) в 10 мл безводного

5,. тетрагидрофурана. Реакционную смесь,нагревают с вертикальным холодильником в течение 3 час и затем концентрируют с доведением до сухого состояния. Остаток хроматографнруют на силикагеле с использованием 10 /р1п ного раствора этилацетата в хлороформе в качестве растворителя для элюирования. Первая извлеченная фракция содержит непрореагировавший н-бутил-и-толуолсульфонат; следующая фракция содержит искомый продукт. Сырой материал промывают ледяным эфиром и получают 0,15 г твердого вещества (бежевого цвета), т. пл. 123 — !25 С, которое можно перекристаллизовать из бензола, получая белые иглы, т. пл. 124 — 126 С.

Пример 4. 5-NN-Диаллиламино4 - ц и а н о - 3 - (5 — н и т р о ф у р - 2 - и л)— изоксазол и 5-Х-аллиламино-4-циано-3-(5 -нитрофур — 2 -ил)-изоксаз о л. 5-Амино-4-циано - 3- (5 -нитрофур-2 -ил)изоксазол (6,6 г, 0,03 моль) добавляют порциями к перемешиваемой ледяной суспензин гнд рида натрия (580, „в масле, 1,3 г, 0,034 люль прежде промытой гексаном) в сухом тетрагидрофуране (200 мл). По окончании реакции, без з0 дальнейшего выделения газа, добавляют аллилбромид (7,2 г, 0,06 моль) и нагревают с вертикальным холодильником в течение 2 час, посл .. чего реакцпонную смесь концентрируют под пониженным давлением, растирают в ле35 дяной воде и фильтруют. Полученное твердое вещество подвергают поглощению этилацетатом, сушат сульфатом магния с обесцвечнвак щим углем, фильтруют и удаляют растворчтель. Остаток хроматографируют на гнлнкагеле, пользуясь этилацетатом — хлороформом (l:9) и получают 1,3 г оранжевого твердого вещества. Прн перекристаллизации из четыреххлор истого углерода получают оранжевые кристаллы, т. пл. 112 — 113 С, 5-N,N -диаллилз4ь мино-4-циано - 3- (5 -нитрофур - 2 -нл) -изоксазола.

Элюирование при помощи этилацетата хлорбформа (1:3) дает 0,25 г желтых кристаллов, т. пл. 159 — 161 С (из хлороформа— гексана), 5Фмоноаллиламино-4-циано-3- (5 -ннтрофур-2 -ил)-изоксазсла.

Пример 5. 5 - N — Метил-N-аллил-4пиано - 3 - (5 - нитрофур - 2 - ил) и з о к с а з о л, 5-N-Метиламино-4-циано-3 (5 нитрофур-2 -ил) -изоксазол (1,5 г, 0,0064 -stoat! добавляют порциями к перемешиваемой ледяной суспензии гидрида натрия (580, 0 в масл.

0,3 г, 0,0072 моль предварительно промытого гексаном) в сухом тетрагидрофуране (125 мл).

По завершении реакции без дальнейшего выделения газа реакционную смесь перемешивают еще 10 мин при 5 С и добавляют аллилбромид (2,8 г 0,023 моль). Смесь нагревают с веотикальным холодильником в течение 2 час и тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в ле335875

Предмет изобретения

CN,В, К о "в

25

Сестр в и тель С. Поля кора

Техред Л. Богданова

Редактор Л. Герасимова

Корректор в. Бабакина

Заказ 218/х979 Дзд. ¹ 590 Тираж 448 Подрнсное

ЦЦЦИЩ1 Комнтега по делам иаооретеннй и открытнй; прн Совете Министров ССС1Р москва, Ж-35, Раушская ври„д. 4/5

Тия, Харьк. фил, пред. «Патент» дяной воде и полученный твердый продукг отфильтровывают, подвергают поглощению этилацетатом и раствор сушат над сульфатом магния. После фильтрования и удаления растворителя получено 1,5 г 5-М-метил-N-аллил4- циано-3- (5 -,нитрофур-2 -ger) -.иаоксазол в виде желтого твердого вещества, который кристаллизуется из четыреххлористого углерода в виде желтых кристаллов, т. пл. 87 — 90 С.

Пример 6. 5-N,N-Диметиламино4 ц.и а н,о-3-(5 -ня т р о ф у р-2 -ил) - и закс аз о л а. Гидрид натрия 2,11 г, 0,088 моль) суспендируют в сухом тетрегидрофуране (150мл1 и смесь перемешивают в азотной атмосфере, причем температуру поддерживают на уровне

30 С за счет внешнего охлаждения, Затем порциями добавляют 5-амина-4-циано-3- (5 -нитрофур-2 -ил)-изоксазол (9,0 г, 0,04 моль). Реак ция сильно экзотермична и для соответствующего регулирования требуется эффективное охлаждение, Реакция приводит к выделению водорода, смесь прцобретает кроваво-.красцую окраску. Па завершении реакции (определено выделецием газа, прцмерно 15 мин) добавлен диметилсульфат (15,1 г, 0,12 иоль) в условиях охлаждеция, обеспечивающего регулирование процесса. Смесь сначала становится густон (почти в состоянии гелия), нр по мере нагревания разжи сается и в конечцом итоге приобретает вид коричцевой жидкости, содерл<ащей малое количества твердого вещества. После нагрецацця в течение 2 час большая часть тетрогидрофурана отогнана, и остаток слит в холодную воду (200 мл). После перемешивания твердый продукт собирают, промываю1 холодной водой от солц и осушат. Выход сы.рого продукта составляет 85о/о. Очистку про.водят путем перекристаллизации. При использовании этилацетата (50 мл на 10 г) и прн обесцвечивании раствора древесным углем, охлаждение раствора дает 7,5 г желтых кристаллов, т. пл. 164 — 166 С. Ицфракрасный спектр и спектр ЯМР соответствуют требуемой структуре.

1. Способ получения производных 3-(5 нитрофур-2-ил) -изоксазола общей формулы где К1 — низший алкил, содержащий от одного до семи атомов углерода, с нормальной или разветвленной цепью, кроме трет-бутила, или циклоалкил, низший алкенил, содержащи. : до пяти атомов углерода, R — водород или Кь отличающийся тем, что соединение формулы

20 пде Z — йцил, натрий или К2 n:îäIBåðãàþò алкилированцЮ известным алкилирующим агентом, например диметилсульфатом, алкилгалогенидом, алкенцлгалогенидом, с последующим гидролизам полученного и ри этом продукта, в случае, если Z — ацил, например, путем обработки спиртовым раствором аммиака илп третичного амина, и выделением продуктов известцым способом.

2. Способ по и. 1, отличаюи1ийся тем, что працеес ведут в среде инертного органического

40 растворителя, например тетрагидрофурана.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде инертного газа.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре не превышающей 10 С.