Нnзиг"'—"—-ы -1015где r2 и rs имеют указанные выше значения, конденсируют в присутствии окислителя, пр<едпочтительно органической соли меди, с избытком аммиака и альдегида общей формулыр с-^ ''"%!'

 

!

", t

О П И С А Н И Е 398040

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ееАФЕHT Ó

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 30.Х!!.1970 (№ 1605285/23-4) М. Кл. С 07d 49/36

Приоритет 31.Х11.1969, № 19401/69, Швейцария

04.XII.1970, № 17942/70, Швейцария

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР

ll0 делам изобретений н открытий

Опубликовано 17.1Х.1973. Бюллетень № 37

Дата опубликования описания 26.111.1974

УДК 547.781/785.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Конрад Фици и Рудольф Пфистер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

"«!3- з — С=О !

С-ОН

О

R,— С ,Ф

Н г-R, 20

30

Изобретение относится к способам полу чения новых соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия. Новые производные имидазола могут найти широкое применение в фар мацевтической промышленности.

Известен способ получения,имидазолов путем нагревания ацилоина и альдегида с

25%-ным водным аммиаком в присутствии окислителя, например эквимолекулярного ко- 10 личества уксуснокослой меди.

Предлагается основанный на известном методе способ получения производных имидазо ла общей формулы

15 где R — алкил с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкил с 3 — 6 атомами углерода;

R — метил, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

Ra — метил или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы где Rz,и К, имеют указанные выше значения, конденсируют в присутствии окислителя, предпочтительно органической соли меди, с избытком аммиака и альдегида общей формулы где R, имеет указанные выше значения.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Окисление и одновременное конленсирование проводят, например, в таком низшем алканоле, как метанол или этанол, при 30—

100 С или при температуре кипения алканола.

Время реакции преимуществетоно колеблется между 0,5 .и 10 <ас; компоненты реакции, на пример, кипятят 4 «ас в метаноле. Из образующейся соли мели обычным способом, например путем введения в реакцию с сероводо398040

Н

Х з 4 с

Температура плавленил, С

30 — С вЂ”, СН„

СНз

35 и-ОСНз

167 †1

ОСН, 145 — 147 — Сз1 (з и-ОСНз

ОСНз

Снз — С вЂ” СзН7

-СН„

40 и-ОСНз

120 — 121

ОСнз

45 — С,Н, 161 — 163

ОСН, СН3 — СН СНз

209 †2

СН, 50

СНз

/ — СН

СН„

154 †!56 и-СНз

СНз

171 †1

ОСНз и-СНз

СНз — С вЂ” CH,, СН, ОСНз

185 в 187 и-СНз

,.Нз — С вЂ” СНз СН, о-СНз I 153 — 158

ОСН, 65 родом в теплом низшем алканоле, выделяют им.идазольное производное.

Пример 1. 50,0 г (0,18 моль) п-анизоила растворяют при нагревании в 750 мл метанола и при 30 — 35 С добавляют 36,6 г (0,18 моль) моногидрата ацетата меди, а затем 14,4 г (0,20 моль) .изобутирилальдегида.

Далее прикапывают в течение 10 л(ик 375 мл концентрированного водного раствора аммиака, после чего раствор кипятят 3 час с обрат ным холодильником и фильтруют в горячем состоянии. Полученную в качестве остатка на фильтре медную соль имидазола двакды промывают горячим метанолом по 50 мл и затем вводят,в 1000 мл 80е е-ного этанола. Этанольную взвесь насыщают при 80 С сероводородом, При размешивании в течение 3 час при

80 С горячую взвесь фильтруют на нутчфильтре с целью удаления сульфида меди.

Фильтрат выпаривают, остаток перекристаллизовывают из этилацетата и высушивают в глубоком вакууме при 100 С. Полученный 2 изопропил- 2,5- бис- (n-мето(кс(ифенил) - имидазол плавится при 195 — 196 С.

Аналогично из 0,18 моль соответственно замещенных оензоинов .и 0,20 моль соответствующих альдегидов получают:

2-этил-4,5-бис- (и-метокси(фенил) - имидазол, т. пл. 170 — 172 С (из толуола), исходя из

50 г п-анилоина и 11,6 г пропиональдегида;

2-пропил-4,5-бис- (и-метоксифенил) -,имидазол, т. пл. 175 †1 С (из этилацетата), исходя из 50 г п-анизоина .и 14,4 г бутирилальдег,ида;

2-(бутил-4,5-бис - (n-метоксифенил) - имидазол, т. пл, 175 — 176 С (из этилацетата, исходя,из 50 г п-анизоина и 17,2 г валеральдег.ида;

2-,изобутил-4,5-бис- (и-метоксифенил) - имидазол, т. пл. 166 — 168 С (из бензола), исходя из 50 г и-анизоина и 17,2 г,изовалеральдегида;

2-пентил-4,5- бос-,(n-метоксифенил) - имидазол, т. пл. 135 — 138 С (из этилацетата), исходя из 50 г п-ан(изоина .и 20,0 г гексанала;

2-циклопропил -4,5- бис- (п-метоксифенил)имидазол, т. пл. 189 — 191 С (из толуола), исходя из 50 г п-анизоина и 14,0 г циклопропан карбоксальдегида;

2-ци(клогексил - 4,5 бис - (и-метоксифенил).имидазол, т. пл. 194 — 195 С (из бензола), исходя .из 50 г п-анизоина и 22,4 г циклогексапкар боксальдегида;

2-(изопропил - 4(5)-(и-метоксифенил)-5(4)фенилимидазол, т. пл. 189 — 191 С (из толуола), исходя .из 43,2 г 4-метоксибензоина и

14,4 г .изобутирилальдегида;

2-бутил-4(5) - (и-метоксифенил) 5 (4) - фенилимидазо7, т. пл. 162 — 163 С (из этанола), исходя из 43,2 г 4-метоксибензоина и 17,2 г валеральдегида;

2-трет-бутил4 (5) - (n-метоксифенил) 5 (4)фенилимидазол, т. пл. 193 — 194 С (из толуола),,исходя (из 43,2 г 4-метоксибензоина и

17,2 г,пивалальде(гида;

2-циклопропил -4 (5) - (n-iie o.

5 (4) -фенилимидазол, т. пл. 192 — 193 С (из толуола), исходя из 43,2 г 4-метоксибензоина и 14,0 г циклопропанкарбоксальдегида;

5 2-трет-бутил-4,5-бис- (n-толил) -имидазол, т. пл. 204 — 206 С (из толуола), исходя из 42.8 г п-толуоина и 17,2 г пивалальдегида;

2-трет-бутил-4 (5) - (п-гидроксифенил) -5 (4) фенилимидазол, т. пл. 190 — 192 С, исходя из

10 41,0 г 4 -гидроксибензоина и 17,2 г пивалальдегида;

2-трет- оути z-4 (5) - (и-метоксифенил) -5 (4) (и-хлорфенил) -,имидазол, т. пл. 148 — 150 С,,исходя из 49,8 г 4-метокси-4 -хлороензоина и

15 17,2 г пивалальдегида;

2-трет-бутил -4(5)- (и-метилсульфонилфенил)-5(4)-фенилимидазол, т. пл. 215 — 217 С, исходя из 52,2 г 4-метилсульфонилбензолна и

17,2 г пивалальдегида.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения формулы I, переч..сленные в таблице.

398040

:CH3 — СН СН, и-СН

ОСНз

200 — 201

10 сн, — СН С H-, 170 — 171 и-СНз

ОСН3

С. Нз— CH С Нз15

168 †1 и-СНз

ОСН, 20

170 — 172

ОСНз п-СНз г C H 3 — СН

"СН, 207 — 208

СН30 7 — (1-3, в!

ОСНз

176 †1 30

ОСНз сн — с сн, сн, 188 †1

ОСН, ii CH3 — С,— СН, СНз

169 — 171

ОСН, м-С! б СН3 — СН СН3

167 — 170

ОСНз м-С! — C=0

I — С-ОН!

Н, СН3 — С,— CH СН3

ОН

2!6 †2 и-ОСН3

° сн — с сн

"СН3

238 — 240

ОН м-С1

ГСН, — с,—,сн снз

227 — 228

ОН м-СН3

° сн, — С вЂ” СНз сн, 205 †2

ОСНз

СН3803

Продолжение тзблины

П,р и и е р 3, К раствору 30,84 г (0,10 моль)

2-этил-4,5-бис- (и-метоксифенил) -имидазола в

900 мл ацетона добавляют при 20 — 25 С

9,61 г (6,5 мл, 0,10 моль) метансульфоновой кислоты:и затем размешивают — 15 час.

Белые кристаллы отфильтровывают на нутчфильтре. После перекристаллизации из смеси эта>нол — эфир полученный метансульфонат 2эти 7-4,5- бис- (и-метоксифенил) -,имидазола пла витая пр:1 149 — 151 С.

Пример 4. 15,0 г 2-изопропил-4,5-бис-(>1метоксифенил) -имидазола растворяют.в 400 мл этплацетата и 100 мл простого эфира .и затем фильтруют. Фильтрат встряхивают в разделительной воронке с 70 мл 2 н. соляной кислоты.

Выделившийся гидрохлорид отфильтровывают на путч-фильтре, фпльтрмассу сушат — 6 час в глубоком вакууме при 80 С, перекристалли зовывают из смеси абсолютньш этанол — эфир и еще ра3 сушат в глубоком вакууме при 110 С.

Полученный гидрохлорид 2-изопропил-4,5-бис(п-метоксифенил) -имидазола плавится при

264 — 267 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных пмидазола оощей формулы где R> — алкил с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкпл с 3 — 6 атомами углерода;

R — метил, метокси-, оксп-или метилсульфонильная группа;

R3 — метил или метоксигруппа, водород или хлор,,или,их солей, отличающи>>ся тем, что сое динение оощей формулы где R3 и R3 имеют указанные выше значения, 50 конденсируют в присутствии окислителя с избытком аммиака и альдегида общей формулы где К, имеет указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном, виде или в виде соли известными приемами.

Приоритет по признакам:

31.1269 при R — а7кил с 2 — 6 атомамн углерода „1.7è циклоалкпл с 3 — 6 атомами углерода;

398040

04.12.70 при К3 — окси- или метилсульфонильная группа;

R3 — ХЛОР.

Составитель Л. Пеняева

Техред Л. Богданова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 751/2453 Изд. № 990 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35. Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Rq — метил или метоксигруппа;

R3 — метял, метоксигруппа или водород.

Корректоры Н. Учзкина и О. Тюрина