Патент ссср 404254

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социаикстичвскнх

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 15.1Ч.1970 (Xo 1422858/23-4) М. Кл. С 07d 53/06

Приоритет 16.IV.1969; № 29906/69, Япония и 28.IV.1969; № 32956/69, Япония

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

Гасударственный комитет

Совета Иинистров СССР оо делам изобретений и открытий

УДК 547.712.22 (088.8) Дата опубликования описания 1.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Сигехо Инаба, Тосиюки Хирохаси, Мицухиро Акацу, Такахиро Изуми, Сигеру Сакай и Хисао Ямамото (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Индастри Ко., Лтд«» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 1-ЗАМЕЩЕН НОГО БЕНЗОДИАЗЕПИ НА

) сн.

I сн„ .о

N — С

) сн, Hu — С„11 „— К

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, Основанный на известной реакции, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые обладают большей активностью, чем известные.

Описывается способ получения производных

1-замещенного бензодиазепина общей формулы где R — алкоксирадикал С1 4 или циклоалкилрадикал С3 6.,Х и Y каждый означает галоид, и — целое число от 1 до 3, или их солей, заключающийся в том, что 1-незамещенное производное бензодиазепип а общей формулы где Х и Y имеют приведенные выше значеНИЯ, подвергают взаимодействию с реакционноспособным эфиром соединения общей формулы где R и п имеют приведенные выше значения.

Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

В соединениях, описываемых формулой (1), в понятие галоида включают атомы хлора, брома, фтора и иода. Примерами алкоксигруп2 пы С 4 являются метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, и-бутокси-, изобутоксп- и

404254

10 трет- бутокси-группы, а примерами циклоалкильнои группы С 6 являются циклопроппл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, диметилциклопроппл и т. п.

Группа С„Н „представляет собой имеющую прямую илп разветвленную цепь алкиленовую группу с 1 — 3 атомами углерода и включает, например, метилен, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен и триметилен. Примерами реакционноспособных эфиров служат эфиры галоидоводородных кислот — хлориды, бромиды и иодиды — и эфиры сульфокислот — метансульфонат, и-толуолсульфонат, Р-нафталинсульфонат и трихлорметансульфонат. Реакция может быть осуществлена при взаимодействии соединения, описываемого формулой (2), с реакционноспособньв| эфиром соединения, описываемого формулой (3), в присутствии щелочного агента или в условиях контакта соединения, описываемого формулой (2), с щелочным агентом для образования соли металла с последующим контактированием полученной соли металла с реакционноспособным эфиром соединения, описываемого формулой (3). Примерамп таких щелочных агентов служат гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид лития; гидраты окисей щелочных металлов, такие как гидрат окиси калия; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия, калия или лития; алкилщелочные металлы, такие как бутиллитий; фенил-щелочные металлы, такие как фен иллитий; алкоголята щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет. бутилат калия и т. п.

Реакция как правило может быть осуществлена в среде органического растворителя или смеси растворителей. К числу подходящих растворителей относятся: бензол, толуол, ксилол, диметилформамнд, дпметплацетамид, дпфениловый эфир, диглим, диметнлсульфоксид, метилэтилкетон, N-метилпирролидон и дру гие или смеси этих растворителей. Реакция может быть осуществлена при температуре в интервале между комнатной температурой и температурой кипения применяемого растворителя.

По предлагаемому способу получают, например, следующие бензодиазепины:

1- (Р - этоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил) - 7хлор-1,3-дигидро - 2 - Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1 - (р — этоксиэтил) - 5 — (о - хлорфенил) - 7хлор - 1,3 - дигидро — 2 - Н - 1,4 - бензодиазепин2- он;

1- (P - этоксиэтпл) - 5 - (о - фторфенил) — 7бром - 1,3 - дигидро - 2 - Н - 1,4 - бензодиазепин2- он;

1- (P — метоксиэтил) - 5 - (о- фторфенил) -7хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин2-он;

1 - (P - метоксиэтил) - 5 - (о - хлорфенил) - 7хлор - 1,3 — дигидро — 2Н - 1,4 - бензодиазепин2- он;

1- (P-пзопропоксиэтил) - 5- (о-фторфспил)15

Зо

7 - хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он;

1- (P - н - пропоксиэтил)-5-(о- фторфенил)7 - хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2- он и другие.

Полученные бензодиазепи новые производные формулы (1) образуют соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, лимонная, камфоросульфокислота, этансульфоки слота, аскорбиновая, молочная кислота и т. п, Пример 1. К раствору 5 г 5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она в 15 мл диметилформамида прибавляют 1,2 г метилата натрия. Смесь перемешивают при 50 — 60 С в течение 20 мин и охлаждают. К смеси прибавляют по каплям раствор

4,6 г бромистого р-этоксиэтила в 10 мл безводного толуола с температурой ниже 20 С.

Смесь пермешивают при 80 — 85 С в течение

3 час. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром.

Эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле и хроматографируют иа нейтральной окиси алюминия, элюируя бензолом для получения сиропа, кристаллизуемого из метанола. Перекристаллизация из изопропанола дает 1- (P-этоксиэтил) -5- (о-фторфенил) - 7 - хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он в виде бесцветных призм, плавящихся при 98 — 100 С.

Гидрохлорид, полученный обычным образом с эфирным хлористым водородом, перекристаллизовывают из изопропанола-эфира и получают бесцветные иглы, плавящиеся при 201—

203 С (с разложением). Аналогично получают следующие производные бензодиазепи на:

1 - (P - метоксиэтил) - 5 - (о - фторфенил)1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1 - (P - этоксиэтил) — 5 - (о - фторфенил) - 7хлор - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин2-он;

1- (P-этоксиэтил) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- ф-этоксиэтил)-5-(и-хлорфенил)-7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P-этоксиэтил) - 5- (о-фторфенил)-7-бром1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (P-метоксиэтил) -5- (о - фторфенил) - 7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (P-метоксиэтил) -5- (о - хлорфенил) - 7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4- бензоди а зепи н-2-он;

1-(P-изопропоксиэтил) - 5- (о-фторфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - и - пропоксиэтил)-5-(о - фторфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он;

1-(P-изобутоксиэтил) - 5 - (о-фторфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он;

1 - (P - и - бутоксиэтил) - 5 - (о - фторфепил).404284

7-хлор-1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин2- он;

1 - (P - этоксипропил) - 5 - (о - фторфенил)-7хлор - 1,3 - дигидро - 2Н * 1,4 - бензодиазепин2- он;

1-этоксиметил - 5- (о-фторфенил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (а - этоксиэтил) - 5- (о - фторфенил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (у-этоксипропил) -5- (о-фторфенил) -?-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(1-метоксипропил) - 5 - (о-фторфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-циклогексилметил-5- (о-фторфенил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1 - циклопропилметил - 5 - (о - фторфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1 - циклопропилметил-5- (о - хлорфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-циклобутилметил-5- (о-фторфенил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-6ензоди азепи н-2-он;

1- циклопентилметил - 5 - (о - фторфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-бутоксиметил-5- (о-фторфенил) - 7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Прим ер 2. К смеси из-0,7 г 5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4- бензодиазепин-2-она, 15 мл толуола и 15 мл диметилформамида прибавляют 0,11 г 63%-ной суспензии гидрида натрия в тяжелом минеральном масле, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К смеси прибавляют 0,4 г бромистого циклопропилметила, и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 10 час. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат экстрагируют 75 мл 4н. соляной кислоты, нейтрализуют аммиачной водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты в хлористом метилене объединяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор итель затем удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода, и растворитель удаляют. Остаток кристаллизуют из изопропанола-изопропилового эфира и получают

1 - циклопропилметил - 5 - (о - фторфенил) -7хлор-1,3-дигидро -2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он в форме гидрохлорида. Пер екристаллизация из изопропанола-изопропилового эфира дает призмы, плавящиеся при 195 С (с разложением).

Предмет изобретения

Способ получения производных 1-замещенного бензодиазепина общей формулы

10 где R — алкоксирадикал С1 или циклоалкилрадикал Сз 6 Х и Y каждый означает галоид и п — целое число от 1 до 3, или их солей, отличающийся тем, что производное

1-незамещенного бензодиазепина общей формулы

25 где Х и Y имеют приведенные выше значения, или его соль щелочного металла, подвергают взаимодействию с реакционноспособным эфиром соединения общей формулы

Н0-OH B где R и и имеют приведенные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

40 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособного эфира используют эфир галоидводородной кислоты нли эфир сульфокислоты.

45 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя пли смеси растворителей в присутствии гидрида, гидрата окиси, амида, алкила, фенила или алкоголята щелочного металла.

Приоритет по признакам:

16.04.69 при Х вЂ” хлор, Y — фтор, R — циклопропилин, и — 1;

28.04.69 при R — алкокси.

Приоритет по пункту и признаку:

15 04 70. по п. 1 при Х вЂ” бром, йод, фтор;

Y — бром, хлор, йод и R — циклоалкилрадикал

С 6.