Патент ссср 406359

 

406359

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flATEHTV

Союз Советских

Сощиалистимеских

Республик,Ц. Кл. С 07d 53/06

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 10.11.1970 (№ 1400104/1658463 23-4j

Приоритет 14.11.1969, № 2255/69, Швейцария

Опубликовано 05.XI.1973. Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 21.08.74

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) с1Т Яз." 4ъ.ь а7Го<3

Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн Ля Рош» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИHA

В

СН вЂ” R

I v О

N — СМ

СН-К, C=N

В

R1 где Ri—

Йг—

Рз—

R5

Изобретение относится,к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ббльшей фармакологической активностью, чем известные соединения подобного действия.

Предлагается основанный на известной в органической химии реакции способ получения производных бензодиазепина .общей формулы 1 галоид или нитрогру ппа; фенил, галоидфенил или пиридил; атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксипруппа; алкокси-, моноалкиламиноалкокси-, диалкиламиноалкокси, оксиалкоксиили алкоксиалкоксигруппа; атом водорода или карбалко ксигруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

Нв

СН вЂ” R

4 g Ф б сн — к

10 H — NH

R где Ri — R„- имеют вышеуказанные значения, окисл яют или дегидрируют по 4,5 — С вЂ” .ч15 связи с последующим выделением целево, v продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Алкилом или алкоксигруппой в приведенных выше формулах являются прямоцепные

20 и разветвленные углеводородные остатки с

1 — 6, предпочтительно с 1 — 4, углеродными атомами, такие, ка к метил, этил, изопропил, а ацилом — ацилгруппы, например алканонлы, 3 частности ацетил, пропионил, трет-бутирил;

25 циклоалканкарбонилы, например циклопропан карбонил; ароил или аралканоилы, такие, как бензоил, фенацетил, фенилпропионил, которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Примерами галоидов являются фтор, хлор, бром и йод.

406359

R6!

Х вЂ” СН вЂ” R7

6О

Соединение формулы II окисляют до соответствующего соединения с двойной связью в положениях 4, 5 действием хлора, брома, сложных эфиров азодикарбоновой KHcJIQTbl, например сложного диэтилового эфира; галоидсукцинимидов, в частности бромсукципимида; галоидамидов, например хлораценамида.

Процесс ведут в инертном органическом раст.ворителе, таком, как углеводороды, например бензол, толуол; галогенированные углеводороды, в частности тетрахлорметан; простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран, и предпочтительно при теппературе (— 30)— (+100) С.

Соединение формулы II можно, получить, если соответствующее 1-незамещенное соединение оощей формулы III

Н 0

N — С

СНВ

СН вЂ” NH

В где R, R и R.- имеют вышеуказанные значения,,подвергнуть реакции обмена с соединением общей формулы IV где R6 — атом водорода, анкил, галоидалкил, ыарбалкокоигруппа или ацилоксиалкил, — алкокси-, галоидалкокси- или ал.коксиалкокоигрупла;

Х вЂ” галоид или люоая эквивалентная группа, в частности мезилокси-, тозилоксипруппа, и затем алифатически связанные атомы галогепа можно заменить оиси-, моноалкила.мипо- или диал кила м иногр уп пой.

Реакцию обмена соединения формулы III c соединением формулы IV можно проводить в инертном органическом растворителе (или их смесях) таком, как углеводороды, например, бензол, толуол; диметилформамид; простые эфиры, на пример диоксан, тетрагидрофуран; спирты, в частности трет-бутанол, а также в присутствии основания, например гидроокисей щелочных металлов, в частности гидроокиси натрия, или триэтиламина, при температуре (— 50) †(+120) С.

Соединение формулы III перед реакцией оомена целесообразно превратить в 1-произ,водное щелочного мета.чла, для чего его подвергают взаимодействию с низшим алкоголяТ0М щелочного металла, таким, как метилат натрия, .с гидридом или амидом щелочного металла, например натрия.

Соединения с алифатичеаки связанными атомами галогена превращают в соответст5

45 вующие соединения,,в которых указанные атомы галогена заменены оксигру ппами, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитичеоких,количеств основания соответствующего ацетата. Процесс целесооббразно вести в органическом растворителе, таком, как спирты; кетоны, например ацетон; эфиры, например диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, при температуре в интервале температур между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси, Д.чя замены алифатически связанных атомов галогена моноалкиламино- или диалкиламиногруппой применяют моноалкиламин или диалкиламин. Эту реакцию обмена проводят в одном или нескольких инертных органических растворителях,,папример в простых эфирах, в частности диоксане, диметилформамиде; в углеводородах, таких, как бензол, толуол; в кетонах, например в ацетоне, метилэтилкетоне. Применяемые температура и давление не являются критическими и реакцию можно осуществлять при,комнатно и или при повышенной температуре и/или под давлением.

Соединения общей формулы I, имеющие основной характер, образуют соли с неорганическими и.чи органическими кислотами, такими,,как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиíîBàÿ, а-толуолсульфоновая.

П р и и е р 1. К охлажденному до — 10 С раствору 0,95 г 7-хлор-1-(метоксиметил)-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4 - бепзодиазепин2-оца в 15 л л хлороформа, прибавляют 12 мл

0,5 М раствора брома в хлороформе. После перемеши вания в течение 30 лшн при 0 — 5 С к смеси приоавляют 25 лил 2 и. раствора едкого патра и перемешивают егце 30 лаан. Затем хлороформную фазу отделяют, .промывают разбавленным раствором едкого патра и водой, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеля с 10 -,íûì этилацетатом в метилепхлориде. Получают

0,63 г 7-хлор-1.3-дигидро-1- (метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепип-2-она. т

Масс-спектр: М вЂ” 51 1; главные фрагменm Ю ты пРи — У (М вЂ” СД), 269(M - СН2ОСН )

Я1ЧР-спектр (CDCLa), ppm: 7,8 — 7,1 (мультиплет), 8 ароматических протонов, 5,40 (дуплет) и 4,88 (дуплет) . А — система с

J=10 цпс N — СН вЂ” О; 4,84 (дуплет) и 3,83 (дуплет), А — система с J=105 цпс, С6-протоны; 3,37 (синглет), ОСН6.

Исходный продукт получают следующим образом.

К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4 — оксида в

200 мл диметилформамида прибавляют при

20 С 8,1 г метоксида натрия и перемешивают

406359 смесь в течение 5 мин. Затем при — 20"С прикапывают при леремешивании 12 мл хлордиметилэфира и после прибавления всего количества перемешивают еще ia течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и обрабатывают известным способом. В результате кристаллизации продукта-сырца затравлением,из смеси метанолэфир получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-l(метоксиметил) -5 - фенил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-он-4-оксида; после перекристаллизации из спирта т. пл. 164 — 166 С.

Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силикагеле в системе мети- 15 ленхлорид- этилацетат (1: 1). 4,5 г цинкового порошка вносят порциями в раствор 3,3 г 7хлор-1,3-дигидро-l-(метоксиметил)-5 - фенил2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он-4-оксида в 40 мл метиленхлорида и 10 лл ледяной уксусной кислоты. По окончании прибавления смесь перемешивают в течение 30 л ин, отфильтровывают, фильтрат промывают водным аммиаком и водой, а метиленхлоридный раствор сушат и выпаривают. Кристаллизацией остатка из спирта, получают 2,4 г 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-1-(метоксиметил) -5 - фенил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 135 — 136 С. После перекристаллизации из спирта т. пл. повышается до 136 — 138 С. 30

Аналогично получают следующие соединения:

1,3-дигидро - 1- (метоксиметил) -7 - нитро-5фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 139—

141 С (из смеси бензол †алкого):

7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3 - дигидро-1-(метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он, т. пл.

139 †1 С (из метанола);

5-(о-хлорфенил)-1,3 — дигидро - 1-(метоксиметил)-7-нитро-2Н-1,4 — бензодиазепин - 2-он, 4О т. пл. 136 †1 С (из метанола);

7-хлор-1,3 - дигидро-5-(о-фтор фенил) -1- (метоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

l li3 — 114 С (из метанола);

1- (этоксиметил) -1,3-дигидро-7 — нитро-5-фе- 45 нил-2Н-1,4 - бензодиазапин-2-он, т.,пл. 105—

107 С (из алкоголя);

7-хлор-1,3 - дигидро - 1- (1-метоксиэтил) -5фенил-2Н-,1,4-бензодиазепин-2-он, т. inл. 31—

182 С (из смеси метиленхлорид — тексан);

1,3-дигидро - 1- (l-,метоксиэтил) -7 - нитро-5фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 189—

190 С (из метанола);

1-(l-этоксиэтил)-1,3 - дигидро-7 — нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 172—

174 С (из алкоголя);

1 3-дигидро - 7-нитро-5-фенил-1-(1пропоксиметил)-2Н-1,4 - оензодиазепин-2-он, т.пл. 73—

76 С (из .алкоголя);

1,3-дигидро- l -((гексилокси) - метил)-7-нитро- 6О

5-фвнил-2Н-1,4 — бензодиазепин-2-он, т. пл.

108 — 109 С (из простого эфира);

1,3-дигидро- l -((2 - метоксиэтокси) -метил)-7нитро-5-фенил-2Н вЂ” 1,4-бензодиазепин — 2-он, т. пл. 120 — 121 С (из мета н ол а ); 65

1 -((карбометоксиметокси)-»етил) - 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепнн2-он, т. пл. 157 †1 С (из,метанола);

1 - ((карбметоксиметокси)-метил) - 7-хлор1,3-дигидро - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он, т. пл. 195 — 196 С (из — смеси метанол— метиленхлорид);

7-хлор-1,3 - дигидро - 1-((2-оксиэтакси) -метил)-5-фенил-2Н-1,4 — бензоди азепин-2-он, т. пл.

129 — 131 С (из,простого эфира);

1-((2-ацетакси-1-метокси) -этил)-7 - хлор-l,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он, т. пл. 110 †1 С (из алкоголя);

7-хлор-1,3-дигидро-l -((2-окси-1 - метокси)этил)-5-,фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

157 †1 С (из алкоголя);

7-хлор-1,3 - дигидро — 1-(метоксиметил)-5фенил-2Н-1,4 - бензод иазепин - 2-он- сложный эфир карбоновой кислоты, т. пл. 161 — 164 С (из смеси метиленхлорид — эфир);

7-хлор-1,3 - дигидро-5 - фенил-1- ((2- (1-пирролидинил) -этокси) - метил ) -2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он-гидрохлорид, т. пл. 163 — 166 С (из смеси ацетон — эфир);

7-хлор-1,3- дигидро-1 - ((2-(диметила»inno)этокси)-метил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеппн2-он-гидрохлорид, т.,пл. 175 177 С (из смеси ацетон — эфир);

1-((1-этокси) — этил)- 1,3- дигидро- 7- нитро5- фенил-2Н- 1,4- бензодиазепин- 2- он, т. пл.

170 — 173 С (и з простого эфира);

7- хлор- 1,3- дигидро- ((2- (метиламино)этокси)- метил) -5- фенил- 2Н- 1,4- бензодиазепин- 2- он- оксалат, т. пл. 208 — 210 С (из алкоголя);

7-хлор- 1,3- дигидро- 1- (1-метокси- 2-пивалоилокси- этил)- 5- фенил- 2Н- 1,4- бензодиазепин- 2- он, т. пл. 101 — 103 С (из смеси эфир — гексан) .

7-хлор - 1,3 — дигидро-l-(l-мегокси-2-(3,4,5триметоксибензои 10IKcH) - этил)- 5- фенил- 1Н1,4- бензодиазепин- 2- оп, т. пл. 146 — 148 С;

7- хлор- 1- (2-цикло пропанкарбонплокси- (1метокси)- этил)- 1,3- дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он, т. пл. 113 — 115 С (из эта пола);

7-хлор - 1,3 - дигидро- 1 - (1 - метокси-2- (пметоксифепилацетокси) - этил)- 5-,фенил- 2Н1,4-оензодиазепин-2-он, т. пл, 95 — 97 С (из смеси эфир — гексан);

1,3- дигидро-1- (метоксиметил) - 7-бром-5- (2пиридил)- 2Н-1,4- бензодиазепин- 2- он.

Предмет изобретения

Способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1

R3

СН-R

Я СФ

0 СН-Я

С=N

Вр

406359

Составитель Г. Коннова

Тскред Л. Богданова

Редактор 3. Горбунова

Корректор О. Тюрина

Заказ 202 Изд. № 206 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип Харьк. фил. пред. «Патент» где R — галоид или нитрогруппа;

R — фенил, галоидфенил или пиридил;

R — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил- или карбалкоксигрулпа;

R4 — алкокси-, моноалкиламиноалкокси-, диалкиламиноалкокси-, оксиалкокси- или алкоксиалкоксигруппа;

Кз — атом водорода или карбалкоксигру ппа; или ик солей, от,гачающийся тем, что соединение общей формулы II

10 где R,— Кз имеют указанные выше значения, окисляют или дегидрируют по 4,5 — С вЂ” Uсвязи с последующим выделением целевого ,продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.