Способ получения производных ксантена или тиоксантена

 

404259

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскими

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 23.1Х.1969 (№ 1368729/1608481/23-4) М. Кл. С 07d 65/16

С 07d 7/42

С 07с 133/02

Приоритет 27.IX.1968, № 46085/68, Великобритания

Государственный комитет

Совета Министров СССР

R0 делам изобретений и открытий

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

УДК 547 815.07(088.8) Дата опубликования описания 26.III.1974

Авторы изобретения

Иностранцы 1

Стюарт Сандерс Адамс, Бернард Джон Эрмитэйдж, ) г и т :. °

Норман Вильям Брайстоу и Бернард Винсент Хиткоу (Великобритания) т 4 1Д О Мп .1 1 0

Иностранная фирма .4, . 1 ь1

«Бутс Пьюэ Драг компани Лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТЕНА

ИЛИ ТИОКСАНТЕНА а,х,н

11 I Р4 в которой Х„представляет группу

R, Х.

XA,-¹ С-XiH

Предлагается способ получения новых замещенных семикарбазидов или тиосемикарбазидов ксантена или тиоксантена, отличающихся высокой физиологической активностью.

Известен способ получения тиосемикарбазона ксантона нагреванием в уксусной кислоте ксантона с тиосемикарбазидом в этаноле.

Предлагаемый способ, основанный на известной реакции, но пред усматривающий использование в качестве исходных продуктов производных N-9-ксантенилтиокарбамата и гидразина вместо ксантона и тиосемикарбазида приводит к получению не описанных в литературе соединений.

Предлагается способ получения производных ксантена или тиоксантена формулы 1 где Х, и Х2 означают кислород или серу; каждое из колец А и В может содержать заместители, например галогепы, алкилы, алкоксил или гидроксил;

Ri представляет собой водород, алкил, окси-, алкокси-, ацилокси- илп триалкилснлилоксигруппу;

R2 и К4 означают водород, алкил, алканоил или алкоксикарбонил;

10 R представляет водород, алкил или алкоксигруппу;

R2 совместно с R3 является группой (С112) где т=З или 4, а одна из групп CH. — может замещаться группой) СО;

15 R3 и R> совместно со связанным с ними атомом азота образуют насыщенное 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительно гетероатом или группу из числа

20 NH, О, S или )N-низший алкил, или их солей, заключающийся во взаимодействии эфира соединения формулы 2

404259

R> О!!

Кп.-N — г: — S — фенил где Х, Х и R> имеют указанные значения, с соединением формулы

RgNH NRgR4 где Rg, Ra u Rg имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей известными приемами.

Под термином «замещенный алкил» подразумевают алкилы, содержащие такие замести ели, как окси-, галоид, амипо-, алканоиламино-, алкоксикарбопиламино-, алкиламипо-, алканоил (алкил) -амино-, алкоксикарбонил (алкил) амипо-, диалкиламиногруппы, арил, арилокси-, алкокси-, ацилокси- и карбоксигруппы (в виде свободной кислоты, соли или эфира).

Под термипом «алкацоил» и «алкоксикарбонил» подразумевают предпочтительно группы, содержащие до 8 атомов углерода, под словом

«ацил» вЂ” ацильные остатки карбоповых кислот. 1 ним относятся алифатические карбоцовые кислоты предпочтительно C> — С, ароматические карбоновые кислоты, гетероциклические карбоновые кислоты (углекислота), N-алкилкарбаминовые кислоты, N,N-диалкилкарбаминовые кислоты, iU-фепилкарбамицовая кислота, N,N-тетраметиленкарбамицовая кислота, N,N-пентаметилепкарбаминовая кислота и N,N-3-тиапептаметиленкарбаминовая кислота.

Под термином «алкил» подразумевают предпочтительно низший алкил, содержащий до 7 атомов углерода.

Для получения четвертичных солей могут применяться обычные кислоты, образующие четвертичные соли, которые можно использовать в фармацевтических целях, например НХ, где Х означает галоген, и толуолсульфокислоты.

Способы получения соединений формулы 1 зависят в некоторой степени от природы заместителей R — Rq.

В качестве эфиров соединения формулы 2 используют эфиры формул 3 и 4 соответственно

81 0 ! !!

2Ь вЂ” N — С ОЫ("ил«о дл" !/2

Представителями ацилов являются алканоил, например ацетил, пропионил, бутирил, валерил, октацоил, стеарил, дивалоил, этоксалил; замещенный алканоил, фенилалкацоил, например фенилацетил; замещепиый фецилалканоил, содержащий в ароматическом кольце заместители, например галоид, алкил, алкокси-, окси-, амино-, алкиламино-, ациламино-, диалкиламино- или цитрогруппу; феноксиалканоил, например феноксиацетил; замешен5 ю

65 ный феноксиалканоил, замещенный в ароматическом ядре галоидом, алкилом, алкокси-, окси-, амино-, алкиламипо-, ациламино-, диалкиламино- или питрогруппой; галогеналканоил, например Р-хлорпропионил; алкоксиалканоил, например метоксиацетил; алкилтиоалкацоил, например метилтиоацетил; диалкилам шоалкацоил, например диэтиламипоацетил; ацилалканил, например ацетацетил; циклоалкилалканоил, например циклогексилацетил; карбоксиалканоил, например 13-карбоксипропионил; карбоксиалкеноил, например

Р-карбоксиакрилоил и подобные группы в виде их эфиров или солей; гетероциклические алканоилы, например пиридицацетил; алкецоил, например кротопил; циклоалканоил, например циклогексилкарбонил; ароил, например бецзоил, нафтоил, бензоил с заместителями в ароматическом кольце, такими как галоид, алкил, алкоксил, окси-, амицо-, алкиламипо-, ациламино-, диалкиламино-, нитрогруппы или карбоксил (и их эфиры и соли); остатки карбоновых кислот, например алкоксикарбопил (метоксикарбоцил, этоксикарбонил); замещенцые алкоксикарбонилы, например 2-метоксиэтоксикарбопил, 2-феноксиэтоксикарбонил, 2-хлорэтоксикарбонил, 2,2,2трихлорэтоксикарбоцил; алкенилоксикарбопил (аллилоксикарбонил); циклоалкоксикарбоцил, например циклогексилоксикарбоцил; арилоксикарбопил, например фецоксикарбопил и подобные группы, содержащие заместители в ароматическом кольце, например галоид, алкил, алкокси-, окси-, амино-, алкиламино-, ациламино-, диалкиламино- или нитрогруппу; аралкоксикарбонил, например .2-фенилэтоксикарбонил; N-замещенный карбамоил, N-алкилкарбамоил, например N-метилкарбамоил; N,N-диалкилкарбамоил, например

iN,N-диметилкарбамоил; N - фенилкарбамоил;

N,N-тетраметиленкарбамоил; N,N-пентаметиленкарбамоил; N,N-3-оксипентаметиленкарбамоил; N,N-3-тиапецтаметилецкарбамоил; гетероциклические карбонилы, связаппые с 5—

7-членным гетероциклом, содержащим до двух гетероатомов, таких как кислород, серу и азот, например тиофен, тетрагидротиофен, фурац, тетрагидрофурац, пиридин, бензтиазол, бензофуран, ксантен, пиримидин.

Пример.

А. Раствор 1,7 г S-фенил-N-окси-N-9-ксантепилтиокарбамата в 12,5 мл пиридина, содержащий 0,4 мл триэтиламина, обрабатывают

0,78 мл гидразицгидрата при комнатной температуре и оставляют стоять на 4 час, Затем смесь греют 1 час на паровой бане и оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего реакционную массу разбавляют 35 мл воды и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют большим количеством воды. Выпавший осадок перекристаллизовывают из диметилформамида/толуола, получают 4-окси-4- (9ксантецпл)семикарбазид, т. пл. 186 С.

Аналогичпо, используя S-фепил-N-9-ксантеиилтиокарбамат вместо S-фенил-N-окси-N-9404259

R> Х,В !

Хп. 1ч С N NRR

25

К2КН вЂ” Х!КЗК4 где К, R и R4 имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей известными приемами. ь В. Пастухова

Богданова

Корректоры: М. Лейзерман и В. Брыкснна

Подписное

Тираж 523

Изд. № 197

Заказ 654718

Типография, пр. Сапунова, 2 ксантенилтиокарбамата синтезируют 4- (9ксантенил)семикарбазид, т. пл. 212 †2 С.

Аналогичным образом, применяя S-фенилХ-9-ксантенилтиокарбамат вместо S-фенил-Nокси-N - 9 - ксантенилтиокарбамата, получают

4-(9-ксантенил)семикарбазид, т. пл. 212—

214 С (из диметилформ амида/толуола) .

Аналогично, загружая S-фенил-N-9-ксантенилтиокарбамат и метилгидразин, получают

2-метил-4- (9-ксантенил) семикарбазид, т. пл.

183 — 186 С (из бенз ол а) .

Исходный тиокарбамат синтезируют следующим образом. 2,8 мл S-фенилтиокарбонилхлорида приливают при перемешивапии в раствор 2,13 г N-9-ксантенилгидроксиламина в

10 мл пиридина при 0 С. Смесь оставляют на ночь при 0 С, затем реакционну1о массу разбавляют 100 мл воды. Выпавший продукт выделяют эфиром, промывают свежеприготовленным 5%-ным водным раствором воды, перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира, кипящего при 62 — 68 С, и получают

S-фенил-N-окси - N-9 — ксантенилтиокарбамат, т. пл. 177 — 178 С.

Аналогично, используя N-9-ксантениламин вместо N-9-ксантенилгидроксиламина, получают S-фенил-1ч-9-ксаптенилтиокарбамат, т. пл.

185 †1 С (из ацетона).

Б, 3,3 r О-хлорформилэтилметилкетоксима приливают по каплям к раствору 4,26 r

N-9-ксантенилгидроксиламина в 20 мл сухого ниридина при 0 С, дают часовую выдержку, получают неочищенный раствор N-окси-N-9ксантенилкарбамата этилметилкетоксима. 5 мл полученного раствора обрабатывают 1,6 мл гидразингидрата и оставляют на 4 дня при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в большое количество воды и выделяют продукт этилацетатом (35 мл). Растворитель упаривают, заменяют его 8 мл толуола и продолжают упаривать, доводя объем до 5 мл. Твердый остаток перекристаллизовывают из диметилформамида/толуола и получают 4-окси-4-(9-ксантенил)семикарбазид, т. пл. 184 С.

В. 1 г этилового эфира N-9-ксантеннлкарбаминовой кислоты и 5 мл N,N-диметилгидразина вносят в раствор 0,1 г натрия в 10 мл метанола. Смесь помещают в закрытый автоклав и нагревают 18 час при 100 С, после чего упаривают досуха. Массу перекристаллизовывают из бензола, затем из четыреххлористого углерода и получают 1,1-диметил-4- (9-ксантенил)семикарбазид, т. пл. 189 †1 С.

Г. 0,82 мл гидразингидрата приливают к раствору 679 мг S-фенил-N-9-тиоксантенилтиокарбамата в 7 мл пиридина, содержащему

1,4 мл триэтиламина, при 0 С. После 3 час выдержки при 0 С реакционную смесь разбавляСоставител

Редактор О. Кузнецова Техред Л. ют 50 мл воды со льдом и полученный осадок перекрисз аллизовывают из хлороформа/петролейного эфира, перегоняющегося в интервале

62 — 68 С, в результате образуется 4- (9-тио5 кса1пенил)семикарбазид, т. пл. 199 — 201 С.

S - Фенил - N - 9 - тиоксантенилтиокарбамат (т. пл. 161 — 165 С из ацетона/петролейного эфира с т. кип. 62 — 68 С) получают из S-фенилтиокарбамоилхлорида и 9-тиаксантенил10 амина аналогично описанному в пункте А способу получения S-фенил-N-окси-N-9-ксантенилтиокарбамата.

Предмет изобретения

15 Способ получения производных ксантена или тиоксантепа формулы в которои Х„представляет группу

Х где Х1 и Хз означают кислород или серу; каждое из колец А и В может содержать в качестве заместителя галоген, алкил, алкоксил или гидроксил;

R> — водород, алкил, окси-, алкокси-, ацилокси-, триалкилсилилоксигруппа; ,Кз и К4 — водород, алкил, алканоил или алкоксикарбонил;

R> — водород, алкил или алкоксигруппа; ,Rg совместно с Кз представляет (СНг)m, где т.=3 или 4, а одна из СНз-групп может замещаться на ) СО, 40 R3 и R4 совместно со связанным с ними атомом азота образуют насыщенное 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительно гетероатом или группу из числа )NH, О, S или )Nø4çøèé

45 алкил или их солей, отлича ощийся тем, что эфир соединения формулы где Х„Х1, R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением

55 формулы