Способ получения
лксм
О П И С А Н И Е 404227
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскик
Социалистических
Республик
К ПатЕНТМ
Зависимый от патента №
Заявлено 15Х.1969 (№ 1330142/1484932/23-4) М. Кл. С 07с 87/40
Приоритет 16Х.1968, № 7284/68 и
25.111.1969, № 4480/69, Швейцария
Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий
УДК 547.672.1.07 (088.8) Дата опубликования описания I.IV.197
Авторы изобретения
Иностранцы
Макс Вильгельм (Швейцария) и Вальтер Рис (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
N-ЗАМЕЩЕННЫХ 9-(АМИНОАЛКИЛ)-9,10-ДИГИДРО9, 10-ЭТАНОАНТРАЦЕНА — ы
R в г
10, R» в
Предлагается способ получения не описан11ых в литературе этаноантраценов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения этаноантраценов общей формулы
1де X u Y — водород или хлор;
Z — водород или метильняя группа:
А — разветвленная или неразветвленняя алкиленовая группа;
R и Rg — водород или низшая алкилсяlа я группа или R! и R, — вместе с атомом азота и иминогруппой, низшей алкилимино-, оксиялкилнл1и но- или ялкяноилоксиалкилимпногру ипой образу!от насыгценный гетероциклический ос1яток, или R! и R, имеют различные значения, а Х, Y EI Z — водород и А — метиленовая группа, а также EIx солей, закл!Очяю1цийся в том, что соединение формулы где X, Y u Z имеют указапные значения, А, К и R 2 имеют значения A, R! и Rg, причем одна из групп означает карбонильнуlo группу, или Гl — низ1ная т!лксксикярбониль15 ная группа, а А и R 2 имеют значения А н йе, или Кг! и R, 2 вместе с атомом азота и иминогруппой, низшей ялкилимино-, оксиалкилиминогруппой образуют насыщенный тетероциклический остаток, восстанавливают комплекс20 ными гидридами металлов в среде органического раство!рителя.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способlx получения N-замещенных 9-(аминоалкил) -9, 10-дигидро - 9, 10 - этаноантраце25 11а, обладающих фармакологической активностью.
404227
8 9 1
8 10 4
Предлагается способ получения Х-замещснных 9-(аминоалкил) - 9, 10 - днгидро - 9, 10эта ноаптрацепа с ядром общей формулы 1 которые в положении 12 имеют свободную или ацилирова нную гидроксильную группу или кегогруппу, и их солей, заключающийся в том, что в 9, 10 - дитидро - 9, 10 - этаноантрацепе, имеющем iB положении 12 свободную или ацили рованную гидроксильную,группу или кетогруппу, а IB положении 9 N-незамещенную аминоалкильпую группу, или в его соли замещают аминогруппу известным способом, например реакцией обмена с реакцHOIIFIocllîñîáíûì сложным эфиром соответствующего спирта или с эпоксидом, например с окисью этилена.
Реа кционноспособными сложными эфирами являются при этом прежде всего сложные эфиры с сильными неорганическими или органическими кислотами, предпочтительно с I алогенводородными кислотами, такими как хлористоводорсдная, бромистоводородная или
Аодистоводород ая, с серной кислотой или арилсульфоновыми кислотами, например бепзол-, и-бромбензол- или и-толуолсульфоновой кислотой.
Реакцию обмена предпочтительно, проводят в присутствии растворителей и,,например, в присутствии ко нденсирующих агентов Ilpli пониженной, нормальной или повышенной температуре.
В зависимости от реакционных условий и исходных продуктов получают конечные,продукты в свободной форме или в виде их солей. Соли конечных продуктов .можно переводить обычным образом в свободные основания, например при помощи щелочных металлов или ионообменников. Из свсбодных оснований можно получать соли, подвергая их реа кции обмена с органическими или неорганическими кислотами, например с галогенводородными, серными, фосфорными кислотами, азотной, алифатическими, алипиклическими, ароматическими или гетероциклическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, муравьиной, усксуспой, пропиоповой, янтарнои, гликолевсй, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой или пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, п-амипобепзойной, антраниловой, п-оксибензой ной, салициловой или и-аминосалициловой, эмбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой илн сульфаниловой,кислотами, с мстионином, триптофаном, лизином или аргинином. Поскольку новые соединения содержат асимметрические атомы углерода, например в амино5
Зо
35 алкильном остатке или в другом положении, выбирая соответствующие исходные продукты и методы изготовления, можно, получать их в виде оптических антиподов или рацематов, а также в виде смеси изомеров (смеси рацематов), так как они содержат, по меньшей мере, 2 асимметрических атома углерода.
Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно разделять известным образом на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых рацемата, основываясь на физико-химических свойствах компонентов, например путем хроматографирования и/или дробной кри сталлизации.
В полученных соединениях можно также свободную или ацилировапную оксигруппу или кетогруппу в положении 12 переводить друг в друга известными способами.
Пример 1. К раствору 15 г 9- (аминометил) - 12 - окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этапоантрацена в 200 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям 14 г этилбромида. Спустя
4 час испаряют в вакууме и растворяют остаток в хлороформе. Хлороформный раствор взбалтывают с 1 и. серной кислотой, водную фазу отделяют и доводят до щелочной реакции добавлением натрового щелока. Выделившееся основание экстрагируют хлороформом.
После просушивання и испарения растворителя остается 9-(диэтиламинометил) — 12 - окси9,10 — дитидроэтаноантрацена, который после многократной перекристаллизации из гексана плавится при 114 †1 С. Гидрохлорид этого соединения плавится при 239 †2 С.
П,р и м е р 2. Реакцией обмена соответствующих 9-(аминоалкил) - соединений с соответствующим количеством реакционноспособных сложных эфиров соответствующих спиртов можно получить аналогично примеру 1 следующие соединения:
9-(этиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - ди,гидро - 9,10 - этаноантрацен, т. пл. 142 С, т. пл. гидрохлорида 246 С;
9-(бензиламинометил) — 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацен, т.,пл. 120 —121 С, т. пл. гидрохлорида 278 †2 С;
9-(диметиламинометил) - 12 - окси - 9,10 дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. 150 †1 С, т. пл.метансульфоната 213 †2 С;
9-(у-метиламинопропил) - 12 - окси - 9,10дигидро - 9,10 - этаноантрацен, т. пл. 132—
135 С, т. пл. метансульфоната 168 †1 С;
9-(диметиламинометил) - 12 - кето - 9, 10дигидро - 9, 10 - этаноантрацен, т. пл. 149—
153 С, т. пл. гидрохлорида 238 †2 С;
9-(диметиламинометил) - 12 - ацетокси - 9, 10 — дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. 166 †.
169 С;
9-(у-диметиламинопропил) - 12 - окси - 9,10дигидро — 9,10 - этаноантрацен - гидрохлорид; метансульфопат 9(у-метиламинопропил)-12кето-9,10-дигидро - 9,10 - этаноантрацена;
9-(этиламинометил) — 12 - кето - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноаптрацен, вязкое масло;
404227
Предмет изобретения в 9 1
5 10 4
Составитель T. Власова
Редактор О. Кузнецова
Корректор О. Тюрина
Техред Т. Миронова
Заказ 657;7 Изд. № 172 Тираж 523 Подписное
Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретении и открытий
Москва, УК-35, Раушская наб., д. 4 5
Типография, пр. Сапунова, 2 гидрохлорид 9-(бензиламиноме" ил) - 12кето - 9, 10 - дигидро - 9, 10 — этаноантрацена;
9-(циклопропиламинометил) - 12 - окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацен;
9- (циклопропиламинометил) - 12 — ацетокси9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноаптрацен;
9-(диметиламинометил) - 12 - метил - 12— окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацен; гидрохлорид 9- (у-диметиламинопропил) -12кето - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацена; метансульфояат 2,6-дихлор - 9 - (диметиламинометил)-12-кето - 9,10 - дигидро - 9,10этаноантрацена;
2,6 - дихлор - 9 - (диметиламинометил) - 12окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноаптрацен;
9-(диэтиламинометил) - 12 - кето - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацен.
Пример 3. Реакцией обмена соозветствующих 9-(аминоалкил)-соединений с соответствующими сложными диэфирами соответствующих диолов можно получить следующие соединения: дигидрохлорид 9-h Pi ((1 - оксиэтил).пиперазино)пропил) - 12 - окси - 9, 10 - дигидро9,10 - этаноантрацена; метансульфонат 9-(т-морфолинопропил)-12окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацена;
9-(Т - пирролидинопропил) - 12 - окси - 9,10дигидро - 9,10 - этаноантрацен; метансульфонат 9-(у - пиперидинопропил)12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена.
Способ получения N-замещенных 9-(аминоалкил) - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацена с ядром общей формулы которые в положении 12 имеют свободную или ацилированную гидроксильную группу или кетогруппу, или их солей, отлича ощийся тем, 15 что в 9, 10 — дигидро - 9, 10 - этаноантрацене, имеющем в положении 12 свободную или ацилировгнную гидроксильную группу или кетогруппу, а в положении 9 Х-незамещенную аминоалкильпую группу, или в его соли замеща20 ют аминогруппу известным способом, например реакцией обмена с реакционно способным сложным эфиром, с последующим выделением целевого продукта известным приемом ia виде основания или соли, в виде рацемата или on2; тически активного антипода.
Приоритет по признакам:
16.05.68 — соединения общей формулы 1 имеют в положении 12 свободную гидроксильную группу илн кетогруппу;
30 25.03.69 — соединения общей формулы 1 имеют в положении 12 ацилированную гидроксильную группу.
