Способ получения производного 6а-метил-19- норпрогестеронаизобретение относится к способу получения нового соединения — производного бос-метил- 19- норпрогестерона, обладающего высокой физиологической активностью.известен способ получения ненасыщенных стероидных соединений путем дегидратации в кислой среде соответствующих оксистероидов.используя известную реакцию предлагают способ получения производного 6а-метил-19- норпрогестерона формулыкоторый заключается в том, что соединение общей формулы10

 

I;

О П И С А Н И Е (и) 422I41

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалмстичвсиих

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 167/14

С 07с 169/36 (22) Заявлено 09.10.70 (21) 1485042/1724412/

23-4 (32) Приоритет 10.10.69 (31) 15272/69 (33) Швейцария

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень ¹ 12

Гасударственный каыитет, Совета Министров СССР па делан изабретений и вткрытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба — Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 6а-МЕТИЛ-19НОРПРОГЕСТЕРОНА

0Н

П 4

1 ся. ЕЕоо

-осо — (c Ä) сн >

l сн

Изобретение относится к способу получения нового соединения — производного 6а-метил19-норпрогестерона, обладающего высокой физиологической активностью.

Известен способ получения ненасыщенных стероидных соединений путем дегидратации в кислой среде соответствующих оксистероидов.

Используя известную реакцию предлагают способ получения производного 6а-метил-19норпрогестерона формулы который заключается в том, что соединение общей формулы в которой R< представляет собой свободную

15 или кетализированную оксогруппу, например этилендиоксигруппу, К2 — свободную или переэтерифицированную капроновой кислотой гидроксильную группу, подвергают дегидратации; если в полученных соединениях имеют20 ся кетальные группировки, то их расщепляют до соответствующей кетогруппы, и/или, если полученные соединения содержат свободную

422141

20 гидроксильную группу в положении 17, то ее капроилируют и из полученной смеси эпимеров после предварительного обогащения смеси 6а-эпимером выделяют ба-метильное соединение формулы 1.

Дегидратацию соединения формулы II, приводящую к образованию двойной связи, можно проводить с помощью таких неорганических или органических оснований, как третбутилат калия, трет-амилат калия, углекислый калий, триэтиламин или коллидин, или с помощью неорганических кислот, например соляной, серной, перхлорной кислоты, или с помощью таких органических кислот как уксусная, пропионовая, щавелевая или трифторуксусная кислота. При этом, например, в случае проведения обработки сильными кислотами одновременно может происходить гидролиз сложноэфирных групп, этерифицирующих гидроксильную группу в положении 17 с образованием свободных гидроксильных групп или, если реакцию проводят в кислой органической среде, например в среде ангидрида кислоты, в частности в среде смешанного ангидрида кислоты, имеющиеся в положении 17 свободные гидроксильные группы могут подвергаться этерификации.

Содержащиеся в полученных соединениях кетальные группировки гидролизуют обычным способом, например с помощью кислот, преимущественно с помощью таких неорганических кислот как соляная, серная или перхлорная кислота, или под действием сильных органических кислот, например трифторуксусной кислоты, или сульфоновых кислот, например п-толуолсульфокислоты.

В зависимости от исходного вещества в полученных соединениях можно капроилировать гидроксильную группу, находящуюся в положении 17. Если кислотный остаток не соответствует капроильному остатку, то имеющаяся сложноэфирная группа может быть гидролизована до свободной гидроксильной группы обычным способом под действием кислоты, однако предпочтительно проводить гидролиз под действием основания. Затем появившуюся в соединении свободную гидроксильную группу этерифицируют известным способом капроновой кислотой или функциональными производными этой кислоты, а именно галоидангидридом или ангидридом капроновой кислоты.

Полученное по предлагаемому способу соединение в большинстве случаев находится в виде смеси 6а- и 6Р-эпимеров. Эта смесь эпимеров поддается разделению с большим трудом, однако, благодаря обработке смеси кислотой можно вызвать обогащение ее 6а-формой.

Целевой продукт выделяют с помощью хроматографии и кристаллизации.

Указанные реакции проводят в подходящем растворителе при пониженной или при повышенной температуре, Пр и мер. Раствор 8,6 r З-оксо-5а, 17а-диокси-6р-метил-20, 20-этилендиокси-19-норпрег25

65 нана (получают из 17а-ацетокси-19-норпрогестерона посредством последовательного проведения енолацетилирования, восстановления боргидридом натрия, гидролиза 17а-ацетокслгруппы, селективного ацетилирования в положении 3, эпоксидирования Л" -двойной связи м-хлорпербензойной кислотой и реакции Гриньяра с метилмагнийиодидом) в 125 мл хлорофор»а и 860 мл метилового спирта объединяют при перемешивании в течение 1 мин. с

300 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь перемешивают в течение

40 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего ее выливают в воду, дважды экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, органические растворы высушивают и упаривают под водоструйным насосом.

Полученный в результате неочищенный продукт растворяют в 500 мл ацетона и 250 мл хлороформа, полученный раствор смешивают с 12,5 мл раствора, полученного разбавлением

4,60 мл концентрированной серной кислоты до

20 мл, и смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, затем ее выливают приблизительно в 2 л воды и как обычно производят обработку реакционной смеси. Поскольку выделившийся в осадок неочищенный продукт состоит в основном из 6Р-метильного производного, его с целью изомеризации растворяют в хлороформе, содержащем соляную кислоту, и выдерживают в течение 2 час.

После обработки получают изомерную смесь, состоящую из 3,20-диоксо-6а-метил-17агидрокси-Л4-19-норпрегнена (более 800/О) и эту смесь непосредственно или после предварительной кристаллизации можно подвергнуть этерификации.

2,0 г 3,20-диоксо - 6а-метил-17а-окси-Л4-19норпрегнена под током азота суспендируют в

5 мл капроновой кислоты и в течение 30 мип при перемешивании прикапывают 2,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Непосредственно после этого реакционный раствор перемешивают еще 4 час при комнатной температуре, затем смесь выливают приблизительно в 10 г льда и производят отделение избыточного количества капроновой кислоты с помощью отгонки с водяным паром.

Нелетучий твердый остаток растворяют в эфире, эфирный раствор тщательно промывают охлажденным льдом, разбавленным раствором едкого натра и затем водой; промывные воды экстрагируют эфиром, органические растворы высушивают и упаривают под водоструйным насосом.

Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и с помощью последующей многократной перекрис таллизации из смеси хлористый метилен-ди. этиловый эфир-петролейный эфир. В результа те получают 3,20-диоксо-6а-метил-17а-капронилокси-Л4-19-норпрегнен; т. пл. 112 — 115 С.

422141

ЕН

СН C=Ri

--R г

1!

Составитель В. Пастухова

Техред Т. Курилко Корректор В. Кочкарева

Редактор Т. Никольская

Заказ 2133/12 Изд. М 1486 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, и р. Сапунова, 2

Предмет изобретения

1, Способ получения производного ба-метил-19-норпрогестерона формулы

Снз

СН CO

--=QCO= (C11z) qC< з о

СН отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой RI представляет собой свободную или кеталнзированную оксогруппу, R обозначает свободную или этерифицированную I.H3,роксильную группу, подвергают дегидратации, причем, если в полученных соединениях имеются кетальные группировки, то их расщепляют с образованием соответствующих кетогрупп, и/или, если полученные соединения содержат свободную П1дроксильную группу в

10 положении 17, то ее капроилируют ll из полученной смеси эпимеров, которую при желании предварительно обогащают ба-эпимером, выделяют целевой продукт известными приемами.