Способ получения производных прегнана, содержащих заместители в 16а-положении

 

О П И С А Н И Е 39327l

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 07Х11.1971 (№ 1688318/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 10. ъ 11!.1973. Бюллетень № 33

Дата опубликования описания 28.XII.1973

М, Кл. С 07с 169 34

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий

УДК 547.689.6.07(088.8) Авторы изобретения А. А. Ахрем, И. С. Левина, Ю. А. Титов, В. А. Хрипач, Ю. Н. Бубнов и Б. М. Михайлов

Заявитель Институт органической химии им. Н, Д. Зелинского

ФОЦ "":-!" с

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА, СОДЕРЖАЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛИ В 16а-ПОЛОЖЕНИИ

Изобретение относится к спосооу получения производных прегнана, содержащих в 16аположении алкил или тетрафурил и обладающих более высокой физиологической активностью по сравнению с незамещенными аналогами.

Известно присоединение три алкилборанов к алифатическим и моноциклическим сс,р-ненасыщенным кетонам с образованием после гидролиза промежуточного винилового эфира диалкилборной кислоты р-алкилзамещенных насыщенных кетонов.

Предлагаемый способ получения производных прегнана, содержащих заместители в

16я-положении, основан на известной реакции и заключается в том, что 16-дегидропрегненолон обрабатывают триалкилбораном, взятым преимущественно в 3 — 5-кратном избытке, в среде полярного органического растворителя, например тетрагидрофурана, при кипячении, предпочтительно при инициировании кислородом воздуха, с последующим разложением образовавшихся промежуточных борорганических соединений, желательно с помощью щелочной перекиси водорода, и выделяют целевой продукт известными приемами.

При взаимодействии ацетата 16-дегидропрегненолона с триэтил-, три-я-бутил- и триизобутилбораном в среде тетрагидрофурана с выходом 30 — 40% получают соответствующие

16а-алкилзамещенные прегнаны и с выходом

10 — 30% выделяют 16сс-тетрагидрофурил-Л"прегнен-3Р-ол-20-он. Стероид кипятят с 3 — 5кратным избытком триалкилборана в среде тетрагидрофурана в течение 50 — 60 час. Инициирование кислородом — барботаж воздуха через реакционную смесь — сокращает время реакции до 14 — 16 час (в случае триэтилбо1п рана без инициирования кислородом воздуха реакция вообще не идет). Ускорение реакции происходит, вероятно, вследствие образования перекисных промежуточных продуктов окисления триалкилборанов. Реакционную смесь

15 обрабатывают щелочной перекисью водорода для удаления, борорганических соединений в виде производных борной кислоты, что облегчает последующее выделение стеропдных продуктов реакции. Гпдролпз водно-мета20 нольным раствором щелочи дает аналогичные результаты. Во всех случаях кроме соответствующих алкилзамещенных прегнанов образуется продукт присоединения молекулы растворителя к исходному стероиду. В реакции

25 с три-и-бутилбораном оба соединения образуются примерно с одинаковым выходом.

Участие растворителя в реакции было доказано проведением ее в изопропиловом спирте вместо тетрагидрофурана. В этом случае

30 16а-тетрагидрофурилпроизводное не образу393271 ется. Строение и идентичность полученных соединений установлено по данным масс-спектроскопии и ПМР, элементарного и спектрального анализов, встречным синтезом из ацетата дегидропрегненолона и соответствующих алкилмагнийгалогенидов, а также по отсутствию депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образом, Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 12,5 г три-и-бутилборана, прибавляют по каплям раствор

8 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 70 лл тетрагидрофурана и 1 мл воды, заменяют капельную воронку капилляром, через который пропускают медленный ток воздуха, и кипятят 18 час при постоянном пропусканпи воздуха. После отгонки растворителя и большей части непрореагировавшего три-и-бутилборана в вакууме прибавляют к остатку 15 лл метанола, 35 мл 20 /0-ного водного раствора едкого натра и охлаждают до 0 .С. К охлажденной реакционной смеси при энергичном перемешивании прибавляют по каплям 30 л4л

300/0-ной перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 10 — 15 С, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют хлороформом, экстракт объединяют с органическим слоем и промывают разбавленной соляной кислотой (1: 1), водой, разбавленной NaHCO5, снова водой и сушат над безводным MgSO4. После удаления растворителей в вакууме маслообразный остаток (13,2 г) хроматографируют на колонке с силикагелем (150 меш), элюируют смесью гексан — эфир (65: 35). Выделяют 2,7 г (320/0)

1ба-и-;бутил-Л -прегнен-3Р-ол-20-она, т. па.

108 †1,5 (врдный метанол).

ИК-спектр (КВг), см — . 1705, 3i200 — 3400.

Найдено, /0. С 80,60; Н 10,63.

С25Н4002.

Вычислено, /0. С 80,59; Н 10,82.

При дальнейшем элюиро ванин выделяют

2,9 г (33,5 /0 ) 16а-тетр а гидрофур ил-Л - и регнен-З-ол-20-она, т. пл. 166 — 178 С (водный метанол) .

ИК-спектр (СНС15), см — . 1700, 3605, Найдено, /0 С 77,04; Н 9,86.

С25нззоз.

Вычислено, /0. С 77,67, Н 9,91.

К 6,8 г три-и-бутилборана в атмосфере аргона прибавляют по каплям раствор 4 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 40 лл абсолютного тетрагидрофурана, кипятят 60 час, удаляют растворитель и непрореагировавший три-и-бутилборан, растворяют остаток в 20мл метанола, прибавляют 18 мл 30 /0-ного водного раствора NaOH и кипятят 6 час. Метанол удаляют в вакууме, добавляют к остатку воду и экстрагируют органическую часть хлороформом. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой и водой до нейтральной реакции и сушат над MgSO.ь Полученную после удаления растворителей сырую реакционную смесь (4,35 г) хроматографируют на колонке с силикагелем (150 леш), элюируя смесью гексан — эфир. Выделяют 1,21 г (290 ) 16а-бутил-Л -прегнен-ЗР-ол-20-она и

1,18 г (27,20/0 ) 16а-тетра гидрофурил-Л -прегнеи-ЗР-ол-20-она.

Пример 2. К 12,5 г триизобутилборана прикапывают раствор 6 г ацетата дегидро10 прегненолона в 65 лл тетрагидрофурана и

1 лл воды, кипятят 20 час, непрерывно пропуская воздух. После обработки смеси, как указано в первой части примера 1, и хроматографирования получают 0,64 г (10,2 /0) 16а15 изобутил-ЛЗ-прегнен-ЗГ4-ол-20-она, т. пл. 162—

164 С (водный метанол), не дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образцом.

ИК-спектр (КВг), сл — . 1705, 3200 — 3400.

30 Найдено, 0/0, С 80,66; 1-1 10,73.

С25Н 4002.

Вычислено, : С 80,59; Н 10,82.

При дальнейшем элюировании выделяют

2,08 г (320/0) маслообразного 16а-тетрагидро25 фурил-Л5-прегнен-Зр-ол-20-она.

ИК-спектр (СНС!з) сл — . 1700 и 3605.

Пример 3. К 6,85 г триэтилборана в

25 ил тетрагидрофурана прибавляют по кап50 лям раствор 4,8 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 20 мл тетрагидрофурана и 1 лл воды, кипятят при барботаже воздуха с обратным холодильником в течение 16 час. После удаления тетрагидрофурана и большей части

М избытка триэтилборана в вакууме прибавляют к остатку 20 лл метанола и 20 ил 100/0-ного водного раствора NaOH, охлаждают до

0 С, добавляют по каплям 10 мл 300/0-ного раствора перекиси водорода, поддерживая

40 температуру 10 — 15 С, и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Органическую часть экстрагируют эфиром, обрабатывают экстракт, как в примере 1, хроматографируют остаток (5,02 г) на колонке

45 с силикагелем (150 леш), элюируя смесью гексан-эфир (85: 15). Получают 1,7 г (320/0) ацетата 1ба-этил-Л5 - прегнен-Зр-ол — 20-она, т. пл. 123,5 — 125 С (водный метанол).

ИК-спектр (КВг), сл — . 1705, 1735.

50 Найдено, /0. С 78,28; Н 9,90.

С25НЗЗОЗ

Вычислено, 0/0. С 78,08; Н 9,44.

При дальнейшем элюировании смесью гексан-эфир (70: 30) выделяют 0,60 г (11 /0)

55 ацетата 16а-тетрагидрофурил-Л5-прегнен-3(1ол-20-она, т. пл. 140, 5 — 144,5 С (водный метанол), не дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с ацетатами, полученными при ацетилировани карбонолов.

60 ИК-спектр (KBr), см — . 1705, 1735.

Найдено, /0. С 75,45; Н 9,42.

С27Н400.>

Вычислено, 0/0. С 75,66; Н 9,41.

При элюировании смесью гексан — эфир

65 (60: 40) получают 0,37 г (7 /0) 16а-этил-Л539327

5 т. пл. 162,5 — 166 С

Предмет изобретения

Составитель Г. Жукова

Техрсд Т. Курилко

Корректор E. Хмелева

Редактор Т, Шарганова

Заказ 3448,Ч6 Изд, Ма 878 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 прегнен-3р-ол-20-она, (водный метанол).

ИК-спектр (КВг), с,и — . 1705, 3200 — 3400.

Найдено, %. С 80,08; Н 10,36.

СззНзчОз. 5

Вычислено, %. С 80,65; Н 10,01.

Пример 4. 1,78 г 16сс-тетрагидрофурилЛ -прегнен-3 -ол-20-она растворяют в 6 мл пиридина и 5 ил уксусного ангидрида, выдерживают 42 час при комнатной температу- 10 ре, добавляют несколько миллилитров метанола и возможно более полно отгоняют растворители. К остатку прибавляют воду, выпавшее масло экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, разбавленной соляной 15 кислотой, NaHCO3, снова водой и сушат над

MgSO>. Остаток (1,9 г) после удаления эфира хроматографпруют на колонке с силикагелсм (150 леи), элюируя смесью гексан— эфир (80: 20). Выделяют 0,85 г кристалличе- 20 ского ацстата 16я-тетрагидрофурил-Л -прегнен-Зр-ол-20-она, т. пл. 134,5 — 137 С (петролейный эфир).

ИК-спектр (КВг), си — 1705, 1735.

Найдено, %. С 75,68; Н 9,00. 25

Сзт Н oO. .

Вычислено, %. С 75,66; Н 9,41.

Аналогично из 0,8 г 16и-тетрагидрофурилЛ"-прегнен-Зр-ол-20-она, 3 мл пиридина и 2 лгл уксусного ангидрида получают 0,81 г закри- 30 сталлизовавшегося масла, после перекристаллизации которого из водного метанола получают 0,31 г ацетата 16а-тетрагидрофурил-Л прегнен-Зр-ол-20-она, т. пл. 127 — 134 С. При плавлении указанного ацетата в смешанной пробе с ацетатом, полученным выше (т. пл.

128 — 135 C), депрессии температуры плавления не наблюдается.

1. Способ получения производных прегнана, содержащих заместители в 16а-положении, отличающийся тем, что 16-дегидропрегненолон обрабатывают триалкплбораном в среде полярного органического растворителя, например тетрагпдрофурана, при кипячении с последующим разложением образовавшихся промежуточных борорганпческпх соединений и выделением целевого продукта обычным способом.

2. Способ по п, 1, отлачаютцийся тем, что для разложения бороргаппчсскпх соединений реакционную смесь обрабатывают щелочной перекисью водорода.

3. Способ по п. 1, отличающайся тем, что триалкилборан берут в 3 — 5-кратном избытке.

4, Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию инициируют кислородом воздуха.