Патент ссср 413674

 

(i 11413674

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Со.,иалистич вских

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 15.12.71 (21) 1725130/23-4 (51) М, Кл. С 07с 167/26 (32) Приоритет 16.12.70 (31) Rl — 415, (33) BHP

Опубликовано 30.01.74. Бюллетень М 4

Гасударственный комитет.

Совета Министров СССР

IIo делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 19.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Тот, Тибор Коватш, Анна Боор, Каталин Гергени, Мате Коватшитш, Томаш Сен, Золтан Комес, Ева Цизер, Шандор Герег, Пирошка Майор и Чаба Молнар (Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр РТ» (Венгерская Народная Республика) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9Р,11р-ЭПОКСИСТЕРОИДОВ

Изобретение относится к области усовершенствования способа получения 9р,llр-эпоксистероидов, являющихся важнейшими промежуточными продуктами для получения тсрапевтически ценных соединений.

Известны способы получения 9р,11р-эпоксистероидов путем дегидрогалогенирования соответствующих галоидгидринов в присутствии неорганических оснований, например гидроокисей, карбонатов, алкоголятов щелочных металлов и т. д.

Однако использование сильных неорганических оснований для дегидрогалогенировапия стероидных галоидгидринов ведет к различным побочным процессам. Так, в щелочной среде легко гидролизуемые группы, например ацильные, омыляются, а гидроксильные группы могут окисляться под воздействием воздуха с образованием двойных связей. Эти побочные процессы приводят к тому, что увеличиваегся время переработки, что особенно важно при промышленном осуществлении способа. При этом снижаются выход и чистота продукта и усложняется процесс.

С целью упрощения процесса в качестве основания при получении 9р,11р-эпоксистероидов используют органическое основание со значениями рН выше 8, например пиперидин, триэтиламин или этилендиамин.

В качестве растворителя могут применяться любыс инсртныс по отношению к реагентам растворитсли, а также органическое основание в избытке.

Спосоо согласно изобретению осуществляется при температурах от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

Предлагаемый спосоо удобно применять для получсния сильнО чувствительных к гидроли10 зу стеропдных 9р,!1(1-эпоксиэфиpoв.

При получении эпоксидов согласно изобретению не пропсхо III> гидролитического разложения и други., побочных реакций, вызываемых наличием щелочной среды. Так как

15 сам процесс дегпдрогалогснирования ведут в безводной opraIIII«ccI oi среде, то можно работать с относительно концентрированными растворами.

Предлагаемый спосоо позволяет получать

20 продукт с выходом выше 900/, и степенью чистоты до 95",О (вычислено на основе co;Iepжания эпоксидов). Такая относительно высокая чистота целевого продукта приводит к тому, что очистка полученного эпоксида перед

25 последующей перераооткой не нужна.

Пример 1. 53,75 r (0,1 моль) 9о.-бром-11р, 1ба,17o,21-тетраоксппрсгна-1,4-диен-3,20 - дион-16,17-ацетонид-2!-ацетата растворяют в

1075 мл безводного гетрагидрофурана и сме413674

Составитель В. Пастухова

Техред 3. Тараненко

Редактор К. Вейсбейн

Корректоры: Л. Корогод и А. Николаева

Заказ 1816/3 Изд. № 1367 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 шивают с 99 мл (1 моль) пиперидина. Реакционную смесь кипятят с обратным холоди I IIII»o I в течение 2,5 час, затем при пониженном давлении концентрируют до половинного объема и охлаждают до комнатной температуры. В смеси, содержащей выделившийся пиперидингидробромид, с помощью

10% -ной соляной кислоты устанавливают значение р1-! 5 — 6, и смесь при перемешивании выливают в 2500 мл воды, еще 30 мин пе- 10 ремсшивают, затем отфильтровывают и получснпы11 осадок сушат. Таким образом получают 44,25 r (96,8% от теоретического) 99,11Рэпокси-16я,17а,21-триоксипрегпа - 1,4 - диен-3, 20-дион-lо,17-ацетонид-21-ацетата. Этот про- 15 дукт имсст эпоксидное число 98,3%.

П р и м с р 2. Опыт проводят согласно примеру 1, I. о вмесго пиперидина применяют

140 мл (1 моль) триэтиламина. Получают

44,8 г (98% от теоретического) 9р, l p-эпокси- 20

16и,17c.,21-триоксипрегна-1,4-диен-3,20 - дион16,17-ацстонид-21-ацетата. Этот продукт имест эпоксидное число 97,1%.

Пример 3. Проводят по примеру 1, но вмсс "о пиперидина применяют 100 г (1 моль) 25

N-метилпиперазина. Получают 42 г (91,6% от теоретического) 9!з, l l р-эпокси- l ác,17о.,21-триоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17 - ацетонид21-ацстата, Этот продукт имеет эпоксидное число 96,6%. 30

П р и м с р 4. Проводят по примеру 1, но

9!3-бром- l 1,16c.,17сс,2 l - тетраоксипрегна - 1,4диен-3,20-дион-16,17-ацетонид-21-ацетат растворяют в 160 мл пиридина и вместо пиперидина прпмсняеог 100 ыл этилендиамина. Та- 35 ким образом получают 41 г (89,6% от теоретического) 91з,11р-эпокси-16я,17cv,21-триоксипрогна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетонид - 21ацетата. Этот продукт имеет эпоксидное число

96 о/

Пример 5. 4,81 г (0,01 моль) 9р-бро,"I11Р,17с.,21-триоксипрегна-l,4-диен-3,20 - дион21 ацетата растворяют в 100 мл хлороформа и смешивают с 10 мл/0,1 моль пиперидина.

Проведение реакции и обработка реакционной с.; еси, как в примере 1.

Получают 3,76 г (94% от теоретического)

9!з, l l!з-эпокси-17к,21-диоксипрегна-1,4 - диен3,20-дион-21-ацетата, Эпоксидное число продук га 00,4 е/

Пример 6. 4,83 г (0,01 моль) 9Р-бром11)3,17я,21-триоксипрегна-1,4-диен-3,20 - дион2i-ацета а растворяют в 48 мл пиперидина.

Проведение реакции и обработка реакционной смеси, как в примере 1. Г1олучают 3,60 г (90% от теоретического) 9!3,11Р-эпокси-17а,21-диоксипрегца-1,4-диен-3,20-дион-21-ацетата. Эпоксидное число продукта 98,9%.

Предмет изобретения !. Способ получения 9p,lip-эпоксистероидов из соответствующих 9,11-галоидгидринов путем дегидрогалогенировапия в присутствии основания, отличающийся тем, что с целью упрощения процесса, в качестве основания используют органическое основание, имеющее значение рН вышс 8, например триэтиламин.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в безводном органическом растворителе, например хлороформе.

3. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что процесс проводят в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.