Способ получения гексагидро-7я-азепиновых производных или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (11) 425396

Союз Советскии

Социалистические

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 41/08 (22) Заявлено 15.08.69 (21) 1360508/23-4 (32) Приоритет 16.08.68 (31) 39201/68

28.01.69 4694/69 (33) Великобритания

Государственный иомитет

Совета Министров СССР

Ilo делам изооретвнир и открытий

Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15 (53) УДК 547.891.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 30,01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Фредерик Кавалла и Элэн Чепмэн (Великобритания) Иностранная фирма

«Джон Вайет энд Бразер Лимитед» (Великобритания) Уайт

Г

, ОЕЩ Ь1В&1се (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРО-10-АЗЕПИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ у — (СН,),, Х ,г„

20

Предлагается способ получения новых азепиновых производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ основан на известной реакции восстановления, например, литийалюминийгидридом.

Использование известной реакции для синтеза соединений азепинового ряда привело к получению новых гексагидро-1Н-азепиновых производных, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения гексагидро-1Н-азепиновых производных общей формулы 1. (. 10 -,, 3.=, 11 С OR, СН R, I

R где К вЂ” водород или низший алкил;

R< — водород, низший алкил, бензил, низший алканоил;

R2 — низший алкил;

Кз — водород, низший алкил, алкенил, алкинил, циклопропилметил, низший алканоил, алкокспкарбонил, формил, фенацпл или фенетильная группа, которая может иметь заместитель в бензольном кольце, или р-бснзоилэтильный радикал, в котором может быть за5 меститель в бензольном кольце, или их солей, состоит в том, что соединение общей формулы где Х вЂ” Y — !V = CHR или КзМ вЂ” С вЂ”, )!

Ъ вЂ” — С11з— или X — I — R VI СН2 —, à — C=O;

Кь Кз и R3 имеют указанные значения, подвергают восстановлению, например, литийалюминийгидридом с последующим выде25 лением целевого продукта в виде основания или соли или переводом известными способами в соединения формулы 1 с другими заместителями Ri и R;.

425396

R, — На1

Предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются гексагидро-1Н-азепины, у которых R — водород или метил; R> — водород, метил или ацетил; R> — метил, этил, к-пропил, изопропил или и-бутил; Кз — водород, метил, этил, н-пропил, аллил, 3-метилбутен-2-ил (обычно называемый диметилаллил), циклопропилметил, фенацил, фенилэтил, fl-аминофенилэтил, р-бензоилэтил, Р- (а-хлорбензоилэтил), этоксикарбонил или формил.

Когда R — атом водорода, в молекуле,имеется только один асимметрический атом углерода, поэтому могут быть как оптически активные изомеры, так и рацематы, когда R— низший алкил, имеются два асимметрических атома углерода и могут существовать все оптические изомеры, а также рацематы. Для получения оптически активного изомера можно провести последующее расщепление известными способами.

Если производное гексагидроазепина, полученное указанным способом, не желательно, то его можно затем обработать по любой методике, приведенной ниже, для получения нужного соединения.

Соединения - общей формулы 1, в которой

R — не является низшим алканоилом, а

Кз — водородом или низшим алканоилом, можно получать алкилированием соединения общей фЬ ВФ ьг -1,:.в.которой R> — водород.

Термин «алкилирование» означает в данном случае присоединение к атому азота гексагидроазепинового кольца радикала Ra, выбранного из алкила, алкенила, алкинила, циклопропилметила, фенацила, фенэтила, который может иметь заместители в бензольном кольце, или р-бензоилэтила, который может содержать заместители в бензольном кольце.

Известно много способов алкилирования, можно использовать наиболее подходящий, дающий возможность получать целевой продукт. Предпочтительными являются следующие способы.

Соединение общей формулы 1, где R< — не является низшим алканоилом, может вступать в реакцию с галоидным алкилом общей формулы где R> имеет значения, приведенные раньше, кроме алканоила и формила, а На1 — атом галогена, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла (карбоната калия), предпочтительно в растворе в органическом растворителе при 25 — 100 С, предпочтительно при 80 — 100 С.

Метильную группу в положение 1 соединения формулы l,,в котором К и R имеют значения, приведенные выше, вводят посредством восстановительного метилирования, например, с применением формальдегида и водорода в присутствии катализатора гидрирования.

Зо

Соединения общей формулы 1, в которой

R не водород, à R — низший алканоил, можно получать ацилированием соответствующего соединения общей формулы 1, в которой

К не водород, à R — водород.

Соединения общей формулы 1, в которой

Ra — формил, можно получать формилированием соответствующего соединения общей формулы 1, в которой R3 — водород. Из многих известных способов формилирования рекомендуется нагревание с обратным холодильником соединения формулы 1, в которой

R< — водород, с муравьиной кислотой.

Соединения общей формулы 1, в которой

R< — низший алканоил, можно получать ацилирова нием соответствующих соединений, у которых R< — водород.

Соединения общей формулы 1, в которой

R,è R3 имеют значения, приведенные выше, а

К вЂ” атом водорода, можно синтезировать из соответствующих соединений формулы 1, в которой R< — низший алкил или бензил, отщеплением группы простого эфира известными способами, например обработкой простых низших алкиловых или бензиловых эфиров бромистым водородом или трехбромистым бором или гидрогенолизом простых бензиловых эфиров. При желании .полученный продукт можно затем ацилировать (например, уксусным ангидридом) с получением соответствующего соединения, у которого R< — низший алканоил.

Соединение общей формулы 1, в которой

R — низший алкил, à R — метил, можно деметилировать у атома азота с получением соответствующего соединения, у которого

R3 — водород. Деметилирование можно, например, проводить с применением бромистого циана или этилхлорформиата. При необходимости полученный продукт можно превращать в другое соединение той же общей формулы по любому из способов, приведенных выше.

При желании получить соль с кислотой соединение общей формулы 1 можно обрабатывать кислотой, например хлористоводородной, серной или малеиновой. Аналогично свободные основания можно получать нейтрализацией соли кислоты, например, карбонатом щелочного металла. Можно получать соль четвертичного аммония реакцией свободного основания с галоидным алкилом.

Пример 1. 3- (м-Метоксифенил) -3-пропилгексагидро-1Н-азепин.

А. 75,6 г 2- (м-метоксифенил) -3-пентанитрила (0,4 моль) в 200 мл сухого эфира добавляют к перемешиваемой суспензии амида натрия (из 9,4 r натрия) в 400 мл жидкого аммиака. Смесь перемешивают 30 мин и прикапывают 99,25 г этил-4-йодбутирата (0,4 моль) в 200 мл сухого эфира. Смесь перемешивают при температуре перегонки жидкого аммиака в течение 5 час, добавляют 10 г хлористого аммония и дают ей нагреться до комнатной температуры. Вводят 300 мл воды, 425396 органический слой отделяют, промывают водой, 2 н. серной кислотой и водой. После сушки над сульфатом магния и отгонки эфира продукт перегоняют и получают 77,6 г этил-5 - циан-5 - (м-метоксифенил) октаноата, т. кип. 156 — 175 С/0,02 мм рт. ст., n 1,5020.

Этил-5-циан-5 - (м-метоксифенил) октаноат можно также получить гидролизом 5-циан-5(м-метоксифенил) октанитрила смесью серной кислоты и этилового спирта (1: 10 по объему) в течение 30 час.

Б, 32 г этил-5-циан-5 — (м-метоксифенил)октаяоата гидрируют при начальном давлении 84 атм (1200 фунт/кв.дюйм) и конечной температуре 140 С в 400 мл циклогексана над

8 г никелевого катализатора в течение 18 час.

После отделения катализатора и отгонки циклогексана получают вязкое масло, кото-рое кристаллизуют из этилацетата с получе- 20 нием 18,3 г бесцветных игл 6- (м-метоксифенил)-6 - пропилгексагидро-2Н - азепинона-2,. т. пл. 109 †1 С.

При восстановлении при более низкой температуре Продукт состоит, главным образом, 25 из этил-5-аминометил-5 - (м-метоксифенил) октаноата. Циклизацию этого соединения можно вести нагреванием с обратной перегонкой в течение 18 час в декалине или нагреванием с обратной перегонкой в растворе 30 этилата натрия в абсолютном этаноле.

В. 12 г 3-(м-метоксифенил)-3-пролилгексагидро-2Н-азепинона-2 в 200 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 12 г алюмогидрида ли- 35 тия в 200 мл эфира, смесь перемешивают и нагревают с обратной перегонкой 7 час, Реакционную массу разлагают 12 мл воды, 24 мл 2 н. едкого натра и 12 мл воды. Органическое вещество осаждается, его выделяют 40 фильтрованием, растворитель отгоняют, оставшееся бесцветное масло после перегонки представляет собой 9,8 г 3- (м-метоксифенил)З-пропилгексагидро-1Н-азепина, т. кип. 123—

1 24 С/0,15 мм рт. ст. 45

Г. Это соединение можно метилировать с получением 3- (м-метоксифенил) -1-метил-3пропилгексагидро-1Н-азепина или оно может реагировать с аллилбромидом с получением

1-аллил-3- (м-метоксифенил) - 3-пропилгекса- 50 гидро-1Н-азепина.

Пример 2. 3-(м-Метоксифенил)-1,3-диметилгексагидро-1Н-азепин.

А. 25,3 г 2-(м-метоксифенил) пропионитрила реагирует с амидом натрия (из 3,6 г натрия) 55 в 300 мл жидкого аммиака и с 38,5 г этил-4изобутирата по примеру 1А. После такой же обработки продукт после перегонки дает 22,5 г этил-5 - циан-5 - (м-метоксифенил)гексаноата, т. кип. 132 — 142 С/0,003 мм рт, ст, 60

Б. Это соединение (15,2 r) гидрируют при начальном давлении 7 атм (100 фунт/кв.дюйм) и конечной температуре 140 С в присутствии около 6 г никелевого .катализатора в 250 мл циклогексана в течение 20 час. Катализатор 65

6 отфильтровывают, циклогексан отгоняют и получают 14,1 г вязкого масла, которое нагревают в декалине с обратной перегонкой в атмосфере азота в течение 20 час. Декалин отгоняют в вакууме, остаток кристаллизуют из этилацетата и получают 5,3 г 6-(м-метоксифенил)-6-метилгексагидро-2Н - азепинона-2 в виде бесцветных игл, т. пл. 114 — 115 С.

Еще 2,7 r кристаллического продукта можно получить при перегонке маточного раствора с последующей перекристаллизацией из этилацетата.

В. 11,7 r гексагидро-2Н-азепинона-2 в сухом тетрагидрофуране добавляют к суспензии 12г алюмогидрида лития в 200 мл эфира. Поступают по примеру 1В, после перегонки полученного продукта получают 8,9 г 3-(м-метоксифенил) -6-метилгексагидроазеппна, т. кип.

112 — 125 С/0,5 мм рт. ст.

Г. 8,75 г 3-(м-метоксифснил)-3-метилгексагидро-1Н-азепина подвергают взаимодействию с 4 мл формальдегида (40%-ный водный) в присутствии 1,5 г 10%-ного палладия на угле в 100 мл этанола в присутствии водорода при 40 атм с получением 7,7 г 3-(м-метоксифенил) -1,3 — диметилгексагидро-1Н - азепина в виде бесцветного масла, т. кип. 106—

107 С/0,4 мм рт. ст., г 1 5339.

Найдено, %: С 76,8; Н 9,8; N 5,9.

С,>BEANO.

Вычислено, %: С 77,2; Н 9,9; N 6,0.

Гидрохлорид (т. пл. 154 —.155 С) можно получить обработкой пропанолом-2 и раствором хлористого водорода в эфире.

Найдено, %: С 66,7; H 89; N 5,0.

С „Н NO. НС1, Вычислено, %: С 66,7; Н 8,9; N 5,2.

Пример 3. 3-(м-Метоксифенил) - 1,3-диметилгексагидро-1Н-азепин.

5,1 г продукта из примера 2 нагревают с обратной перегонкой с 50 мл 48 — 50%-ной бромистоводородной кислоты в течение 3 час.

Бромистый водород отгоняют в вакууме, остаточное масло сушат повторным испарением из пропанола-2. Названное соединение кристаллизуют в виде гидробромида из смеси пропанола-2 и эфира в виде бесцветных игл, т. пл. 174 — 175 С.

Найдено, %: С 55,8; Н 7,2; N 4,4.

С1< N0 Н В г.

Вычислено, %: С 56,0; Н 7,4; N 4,6.

П р,и м е р 4. 3-(м-Ацетоксифенил)-1,3-диметилгексаггидро-1Н-азепин.

2 r продукта из примера 3 нагревают с обратной перегонкой с 6 мл уксусного ангидрида и 3 мл пиридина 3 час. Реакционную смесь выпаривают до коричневого масла, которос растворяют в воде и подщелачивают раСтвором бикарбоната натрия. Основное вещество экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния и выпаривают до бесцветного масла.

Масло растворяют в пропаноле-2 и обрабатывают раствором хлористого водорода в сухом

425396

Продукт

Реагент

3-(м-Метоксифенил)-1,3-дипропилгексагидро-IH-азепин

Пропилхлорид

Пропинил-2-бромид

3-(м-Метоксифенил)-3-пропил-1-(пропинил-2) гексагидро-IНазепин

1-Циклопропилметил-3-(м-метоксифенил)-3-пропилгексагидроIН-азепин

Циклопропилметилхлорид

3-(м-Метоксифенил)-1-фенацил-3-пропилгексагидро-1Н-азепин

3-(м-Метоксифенил)-1-фенетил-3-пропилгексагидро-IН-азепин

Фенацилбромид

Фенетилхлорид и-Нитрофенелилхлорид

1-(и-нитрофенетил)-3-(метоксифенил)-3-пропилгексагидро-IHазепин (который можно восстановить до соответствующего и-аминосоединения) 1-(3-Бензоилэтил)-3-(м-метоксифенил)-3-пропилгексагидро-IНазепин а-Бензоилзтилхлорид

3-Метилбутенил-2-хлорид

3-(м-Метоксифенил)-1-(3-метилбутенил-2)-3-пропилгек сагидроIН-азепин эфире, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 1,7 г, т. пл. 164 — 165 С, Найдено, %. С 64,3; Н 8,2; N 4,6.

С «gHh4NOgC1.

Пример 6. 3- (м-Метоксифенил) -2,3-диметилгексагидро-lH-азепин.

А. 64 r 2-(м-метоксифенил)пропионитрила добавляют к перемешиваемой суспензии 18 r амида натрия в 160.мл сухого толуола при

60 С. После этого вводят 20 мл сухого тетрагидрофурана и массу перемешивают при 80 С

1 час. Затем смесь прикапывают к раствору

72 r 1-бром-4-хлорбутана в 200 мл сухого толуола при 5 — 10 С в атмосфере азота в течение 2 час, смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение ночи. Реакционную массу выливают в воду и отделяют толуольный слой. Органический,слой промывают 2,н. соляной кислотой, затем водой. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя получают после осторожной перегонки 43,4 r б-хлор-2- (мметоксифенил) -2-метилгексанитрила в виде бесцветного масла, т. кип. 152 — 154 С10,8 мм рт. ст.

Найдено, : С 67,0; Н 7,3; N 5,7.

СиН вС1И.

Вычислено, / . С 66,8; Н 7,2; N 6,0.

Б. 3,19 г акрилонитрила из пункта А в

100 мл сухого толуола добавляют к 0,0285 моль метилмагниййодида в 200 мл эфира в токе азота. По окончании добавления эфир отгоняют из реакционной смеси до достижения внутренней температуры 90 С и нагревают при этой температуре в течение 24 час.

После охлаждения реакционную массу выливают в смесь льда и хлористого аммония, водный слой отделяют и экстрагируют бензолом. Соединенные органические слои сушат над сульфатом магния,и выпаривают в вакууме при 40 С, после чего остается вязкое масВычислено, /о. С 64,5; Н 8,1; N 4,7.

Пример 5. При замене аллилбромида в примере 1Г перечисленными в таблице реагентами получают следующие соединения. ло. Масло несколько раз экстрагируют кипящим эфиром и получают желтую смолу, которая дает из пропанола-2 1,0 г светло-желтых ромбов гидройодида 3- (м-метоксифенил) -2,3диметил-4,5, 6,7-тетрагидро-38-азепина, т. пл.

164 †1 С. Для ачализа соединение перекристаллизо вывают из пропанола-2.

Найдено, /о. .С 50,35; Н 6,2; N 3,8.

С«5Н2«ХО ° НС1.

Вычислено, /о. С 50,2; Н 6,0; N 3,8.

В. 6,1 г гидройодида тетрагидрофурана порциями добавляют к кипящему раствору 1,5 г алюмогидрида лития в 200 мл эфира. Затем вводят 100 мл сухого тетрагидрофурана и смесь, нагревают с обратной перегонкой 4 час.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную матиссу разлагают 1,5 мл воды и

3 мл 2 н. едкого натра. После фильтрования и выпаривания получают масло, которое после перегонки дает 3,1 г указа и ного соединения в виде бесцветного масла т. кип. 128 — 130 С/

0,5 мм рт. ст.

Найдено, %. С 77,15; Н 9,9; N 5,8.

С«5Н2зХО.

Вычислено, %. С 77,2; Н 9,9; N 6,0.

30 Это масло растворяют:в пропаноле-2, обрабатывают раствором хлористого водорода в сухом эфире и получают бесцветные иглы гидрохлорида, т.,пл. 166 — 167 С.

Найдено, %. С 66,8; Н 8,8; N 5,0.

35 С«аНаьМО НС1.

Вычислено,,%. С 66,7; Н 9,0; N 5,2, Пример 7. 1,2,3-Триметил-3-(м-метоксифенил) гекса гидро-1Н-азепин.

3,0 г азепина из примера 6В в 100 мл абсо40 лютного этанола, содержащего 2 мл 40%-ного водного формальдегида, гидрируют при на425396

9 чальном давлении 3,3 атм (48 фунт/кв.дюйм).

После, поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и получают 2,21 г продукта в виде масла, т. кип.

104 — 110 С/0,01 мм рт. ст.

Найде но, %: С 78,0; Н 10,2; N 5,4.

С 16Н25К О.

Вычислено, %: С 77,9; Н 10,2; N 5,7.

Это масло, переводят в гидробромид в пропаноле-2 с помощью 50%-ного водного бромистого водорода. Продукт перекристаллизовывают из пропанола-2, т. пл. 232-235 С.

Найдено, %: С 58,5; Н 8,0; N 4,2.

С зНгзИ О Н В г.

Вычислено, %: С 58,4; Н 8,0; N 4,3.

Пример 8. 3- (м-Оксифенил) -1,2,3-триметилгексагидро-18-азепин, 2,1 r азепина из примера 7,нагревают с обратной перегонкой с 50%-ной бромистоводородной кислотой 2 час. После охлаждения получают 2,06 г бесцветных, ромбов гидробромида, т. пл, 234 — 236 С. Продукт можно, получить либо в виде игл, т, пл, 230 — 231 С, либо ромбов, т. пл. 234 — 240 С, после перекристаллизации из метанола т. пл. 250 С. Эти две кристаллические формы идентичны, что подтверждается взаимопревращением, ИК-спектром и а нализом, Найдено, %: С 57,3; Н 7,8; Х 4,2.

СыНззМО HBr.

Вычислено, %: С 57,3; Н 8,0; N 4,6.

Пример 9. 3-Бутил-3- (м-метоксифенил) -1метилгексагидро-IН-азепин, A. Этил 5-циан- 5- (м-метоксифенил) нона ноат получают по примеру 1А с помощью амида натрия (из 5,36 г натрия) в 400 мл жидкого аммиака, 45 г 2- (м-метоксифенил) гексанитрила и 53,4 г этил-4-йодбугирата, Этот продукт имеет вид бесцветного масла (количество

48,7 г), т. кип. 150 — 166 С/0,01 мм рт. ст.

Б. 30 ir продукта из примера,9А гидрируют в присутствии около 6 г никеля Ренея и400 мл циклогексана по примеру 1Б. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 15,12 г 6-бутил-6- (м-меток сифенил) гексагидро-2Н-азепинона-2, т. пл. 108 — 109 С.

В. 12,2 г продукта из примера 9Б в 200 мл сухоro тетрагидрофурана восстанавливают

12 г алюмогидрида лития в 200 мл сухого эфира по примеру 1В. Продукт перегоняют (т. кип.

130 — 140 С/0,25 мм рт. ст.), получают 7,14 г

3-бутил-3 - (м-метоксифенил) гексагидро - IНазепина в виде бесцветного подвиж ного масла.

Г. 7,14 г вторичного основаяия, лолученного в примере 9В, восстановительно метилируют, получают указанное соединение из смеси в виде сырого масла, которое превращают в его оксалат (5,01 г), т. пл. 147 — 150 С.

Найдено, %: С 65,5; Н 8,6; N 3,75, С вНз9ХО CLHzOr,.

Вычислено, %: С 65,6; Н 8,6; N 3;8.

П.ример 10. 3-Бутил-3-(м-ок сифенил)-1метилгексагидро-IН-азепин, 4,1 г оксалата из примера 9Г нагревают с обратеой перегонкой с 40 мл 50%-ной броми5

60 стоводородяой кислоты 2 час. Бромгидрат продукта выделяют и переводят в основание.

После перекристаллизации из петролейного эфира (т. кип. 80 †1 С) получают 1,7 r указанного соединения, т. пл. 1.16 †1 С.

Найдено, %: С 78,0; Н 10,5; N 5,25.

С НзтИО.

Вьгчислено, %: С 78,1; Н 10,4; N 5,4.

П р имер 11. 3-Этил-3-(м-метоксифенил)гексагидро- I H- азепин.

А. Этил-5- циан-5 — (м-метоксифенил) гептаноат получают ло примеру 1А, используя амид натрия (из 3,74,г натрия) в 150 мл жидкого аммиака и 26,3 г 2-(м-метоксифенил)бутиро нитрила. Продукт перегоняют, т. кяп. 148—

155 С/0,01 мм рт, ст,, и получают 27,1 r бесцветной жидкости.

Б. 20,5 г продукта примера 11А в 200 мл циклогекса на гидрируют в присутствии около

6 г никеля Ренея по примеру 1Б. После перегонки продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 10 г 6-этил-5-(м-метоксифенил) геисагидро-28-азепина, т. пл. 87 — 88 С.

В. 9,1 г азепина из примера 11Б в 50 мл суxoro тетрапидрофура на и 50 мл эфира по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии

7,5 г алюмогидрида лития в 50 мл сухого эфира. После нагревания с обратной перегонкой в течение 3 час реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1В, перегоняют и получают

7,66 r указанного соединения в виде бесцветного масла, т. ки п. 108 — li10 Ñ/0,01 мм,рт. ст.

Пример 12. 3-Этил-3-(м-метоксифенил)гексагидро-18-азепин.

2,2 г продукта из примера 11В нагревают с обратным холодильником с 50% -ной бромистоводородной кислотой в течение 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают досуха и переиспаряют тремя порциями пропанола-2. Полученное масло .растворяют в,пропаноле-2 и разбавляют эфиром. Получают 2,5 г пидробромида указанного соединения, т. пл. 183 — 185 С.

Найдено, %: С 55,9; Н 7,43; N 4,35.

0f4H NO НВг.

Вычислено, %: С 56,0; Н 7,4; N 4,7.

Пример 13. 3-Этил-3- (м-оксифенил) -1-метилгексагидро-IН-азепин.

А. 5,13 г азепина из примера 11В восстано вительно метилируют. Сырое масло переводят в гидробромид (4,9 r), т,;пл. 142 — 143 С. После перекр исталлиза ции из пропанола-2 лолученный гидробромид 3-этил-3- (м-метоксифенил) -1-метилгексагидро-IН-азепина плавится при 143 — 144 С.

Найдено, %: С 588; Н 8,2; N 4,0.

СюНаз1ЧО НВг.

Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3.

Б. 2,85 г метоксисоединения из примера 13А нагревают с обратной перегонкой с 15 мл

80%-ной бромистоводородной кислоты 2 час, а затем обрабатывают по примеру 3. Получают 2,47 г пидробромида указанного соединения, т.,пл. 221 — 222 С.

Най дено, %: С 57,4; Н 7,8; N 4,3.

СдзНззИО НВг, 4253

11

Вычислено, /о.. С 57,4; Н 7,7; N 4,5.

П р и мер 14, 3-(м-Оксифенил)-3-пропилгексагидро-lH-азепин.

6,1 r продукта из примера !В нагревают с обратной перегонкой с 40 мл 50о -ной бромистоводородной кислоты 2,5 час. Продукт обрабатывают, как в примере 13Б, и получают

5,88 г гидробромида указанного соединения, т. пл. 74 — 78 С, в виде гитроскопического вещества. i0

Найдено, /р. С 57,4; Н 7,8; N 4,:5.

С 5Н2ЗNO HBr.

Вы числено, : С 57,4; Н 7,7; N 4,5.

П р и мер 15. 1-Карбэтокси-3-(м-оксифенил) -З-пропилгексагидро-IH-азепин.

К охлажденному раствору 3,14 г продукта из примера 14 в 10 мл хлороформа и 2,03 г триэтиламина добавляют 1 мл этилхлорформиата в 10 мл хлороформа. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 час. Для осаждения триэтила мин-гидрохлорид-гидробромида добавляют эфир и фильтрат |промывают эфиром. После выпаривания получают стеклоподоб ну|о массу, перегоняющуюся,при

210 — 220 С/0,005 ми рт. ст. (тем пера тура бани). Получают 1,54 г вязкого масла.

Найдено, о/о. С 70,2; Н 8,9; N 4,3.

С1ВН27ХОЗ.

Вычислено, о : С 70,8; Н 8,9; N 4,6. 30

Пример 16. 1-Аллил-3- (м-ок сифенил) -3пропилгексагидро-lО-азепин.

4.3 г смеси продукта из примера 14, 1,65 г

3-бромпропилена-1 и 8,1 r безводного карбоната калия в 100 мл бутанона-2 нагревают при ,перемешивании с обратной перегонкой 16 час.

Реакционную массу охлаждают и осадок отделяют фильтрованием. После отгонки растворителя получают масло, которое растворяют в кислоте и экстрагируют эфиром, эфирные экст- 40 ракты выбрасывают. Кислотный слой подщелачивают концентрированным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. После сушки эфир отгоняют и образуется вязкое масло, из которого получают 2,5 г кристаллической то- 45 луол-н-сульфосоли, т. пл. 126 — 127 С.

Найдено, /о. С 67,5; Н 8,0; N 3,0.

CisHz(NO CvHsOsS.

Вычислено, о/о . .С 67,4; Н 8,0; N 3,0.

П р имер 17. 3-(м-Оксифенил) -3- метил- 50 гексагидро-lо-азепин.

12,64 r продукта из примера 2В в 120 мл

50О/о-ной водной бромистоводородной кислоты нагревают с обратной перегонкой час. Кислоту отгоняют в вакууме, продукт сушат азе- 55 отропно с пропанолом-2, далее его (15,6 г) кристаллизуют в виде ги дробромида из прона|иола-2, получают твердое вещество, т. пл.

203 †2 С.

Найдено, : С 54,3; Н 6,8;.N 4,7. 60

C aHisNO НВГ.

Вычислено, "/о. С 54,55; Н 7,0; N 4, 5.

Пример 18. 1-Аллил-3-(м-оксифенил)-3метилгексагидро-IH-азепин.

2,86 г .продукта из примера 17 нагревают с 65

96

12 обратной .перегонкой при перемешивании со смесью 2,8 г безводного карбоната калия, 1,21 г 3-бромпропена-1 и 100 мл бутанона-2

20 час. Осадок отделяют фильтрованием, фильтрат вьшаривают до вязкого масла, которое растворяют в эфире, основное вещество выделяют обычным путем. При перегонке получают 1 62 r вязкого масла, т. кип. 160—

165 С/0,001 мм рт. ст.

Найдено, : С 78,4; Н 9,5; N 5,65.

СыНыИО.

Вычислено, /о.. С 78,3; Н 9,45; N 5,7.

Пример 19. 3-(м-Оксифенил) -2,3-диметилгекса гидро- IH-азепин.

4,6 r азепина из примера 6В нагревают с обратной перегонкой с 10 мл 50О/о-ной водной бромистоводородной кислоты 2 час. Растворитель отгоняют в вакууме, оранжевое масло повторно испаряют с пропанолом-2. Продукт кристаллизуют из пропанола-2/эфира и получают 3,55 г бесцветного гидробромида, т. пл.

163 — 165 С.

Найдено, /о. С 59,9; Н 7,4; N 4,7.

С 4Н2 NO НВг.

Вычислено, : С 5,6; Н 7,4; N 4,7.

Пример 20. 1-Аллил-2,3-диметил-З-(м-оксифенил) гексагидро-lH-азепин.

1,5 г гидробромида 2,3-диметил-3-(м-оксифенил) гексагидро-1Н-азепина нагревают с обратной перегонкой с 2,8 г безводного карбоната калия и 0,61 г 1-бром-2-пропена в 75 мл пропанона-2 16 час. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и выпаривают до масла, которое растворяют в пропаноле-2 и подкисляют 50" -ной водной бромистоводородной кислотой. Повторным испарением с небольшими количествами пропанола-2 удаляют последние остатки воды и продукт кристаллизуют из пропанола-2, 800 мг, т. пл. 212 †2 С.

Найдено, о/о. С 60,0; Н 7,95; N 4,0.

Сл%зХО HBr.

Вычислено, /о. С 59,9; Н 7,7; N 4,1.

П р и мер 21. 3-(м-Ацетоксифенил)-3-этилгексагидро- IH-азепин.

1,5 r гидробромида азепина из,примера 12 нагревают в закрытой трубке со смесью бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и ацетилбромида (3 мл) 2 час при

100 С. Трубку охлаждают, реакционную массу выпаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении. 25 мл пропанола-2 снова добавляют и также выпаривают при комнатной температуре. Остаток перекристаллизовывают из пропанола-2/эфира и получают

1,36 г не совсем белых игл, т. пл. 120 — 125 C.

Продукт .перекристаллизовывают из пропанола-2/эфира и получают 725 мг указанного соединения, т. пл. 125 — 130 С (не,просветляется).

Найдено, /о. С 56,1; Н 7,1; N 4,0.

C sHqs NOq HBr.

Вычислено, о/о. С 56 15; Н 7,1; N 4,1.

Пример 22, 3-(м-Ацетоксифенил) -1-ацетил-3-этилгексагидро-1Н-азепин.

Гидробромид азепина из примера 12 нагревают с обратной перегонкой 3 час с 5 мл аце425396

65 тилбромида и бромистым водородом в уксусной кислоте (45%, 10 мл). Уксусную кислоту и ацетилбромид отгоняют в вакууме, их следы отгоняют при совместной перегонке с толуолом. После перегонки остатка получают

0,47 г светло-желтой сгекловидной массы, т. кип. 170 — 180 С/0,5 мм рт. ст.

Найдено, %: С 71,25; Н 8,4; N 4,6.

С18Н23ХОЗ

Вычислено, %: С 7I1,25; Н 8,31; N 4,6.

Пример 23. 3- (м-Оксифенил) -3-изопропилгексагидро-IН-азепин, А. 37,8 .г 2- (м-метоксифенил) -3-метилбутиронитрила прикапывают к суспензии амида натрия (4,6 г натрия) в 200 мл жидкого аммиака.

После добавления реакционную смесь перемешивают при — 30 С 0,5 час, а затем прикапывают 50,8 г этил-4-йодбутирата в 150 мл эфира. Реакционную массу перемешивают 3 час и оставляют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1А. После перегонки продукта получают 28,6 r этил-5-циан-5м-метоксифенил-б-метилгептаноата, т. кип.

146 — 148 С/0,01 мм рт. ст.

Б. 24,8 г указанного эфира гидрируют в

250 мл .циклогексана в присутствии около 6 г никелевого катализатора, как в примере 2Б.

После отгонки растворителя получают 4,69 r белых кристаллов, т. пл. 146 — 148 C. В результате перекристаллизации из этилацетата образуются бесцветные иглы 6-(м-метоксифенил)-б-метилгексагидро-2Н-азепинона-2, т. пл.

148 †1 С.

Найдено, %: С 73,7; Н 9,0; N 5,2.

С ggH»N 02.

Вычислено, %: С 73,35; Н 8,9; N 5,4.

В. 6,8 г приведенного азепинона в 150 мл тетрагидрофурана восстанавливают 5 г алюмогидрида лития, как в примере 1В.:Продукт перегоняют и получают 6,1 г беоцветного масла, т. кип. 110 — 212 С/0,01 мм рт. ст. Продукт можно перевести в гидробромид и перекристаллизовать из пропанона-2/эфира, т, пл.

170 †1 С, Найдено, %: С 58,65; Н 8,0; N 4,3.

С ВН»КО. HBr.

Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3, Г. 2,5 r азепина из пункта В нагревают с обратной перегонкой с 10 мл 50 %-ной водной соляной кислоты 1 час. Растворитель отгоняют в вакууме, следы воды удаляют азеотропной перегонкой с пропанолом-2. Гидрохлорид указанного соединения получают в виде бесцветных иголок, 2,08 г т, .пл. 95 — 98 С из пропанола-2/эфира.

Найдено, %: С 57,4; Н 8,1; N 4,0.

Cf5H»NO HBr.

Вычислено, %: С 57,3; Н 7,7; N 4,5.

Пример 24. 3-(м-Оксифенил) -1-метил-3изопропилгексагидро-IН-азепин.

А. 3 г 3- (м-метоксифенил) -3-изопропилгексагидро-IН-азепина подвергают взаимодействию с 3 мл 40%-ного водного формальдегида в присутствии 2,0 г 10%-ного палладия на угле в

80 мл этанола в гидрогенизаторе Парра. Пос5

50 ле обработки продукт (3 г) применяют в cbIром виде для следующего опыта, Б. 3 г сырого .продукта нагревают с обратной перегонкой с 50%-ной водной бромистоводородпой кислотой в течение 1 час. Растворитель отгоняют в вакууме, продукт растворяют в воде и переводят в свободное основание.

После экстракции бензолом, сушки, отгонки растворителя получают 3 r фумарата названного продукта, т. пл. 180 — 182 С.

Найдено, %: С 66,0; Н 8,3; N 3,8.

СыН»МО С2Н О .

Вычислено, %: С 66,1; Н 8,0; N 3,85.

Пример 25. 3-Бутил-3- (м-оксифенил) гексагидро-IН-азепин.

1,6 г азепина из примера 9В нагревают с обратной перегонкой с 5 мл 50%-ной водной бромистоводородной кислоты в течение 1,5 час.

Растворитель отгоняют до получения масла в вакууме, продукт сушат повторной отгонкой с пропанолом-2. Получают 1,64 r гидробромида указанного соединения в виде тигроскопичных игл не совсем белого цвета, т. пл. 88 — 94 С.

Найдено, %: С 58,35; Н 8,2; N 4,0.

С,

Вычислено, %: С 58,7; Н 8,0; N 4,3.

Пример 26. 1-Аллил-3-этил-3- (м-оксифенил) гексагидро- I H- азепин.

Смесь 3 г 3-этил-3- (м-оксифенил) гексагидро-IН-азепин-гидробромида, 1,2 г аллилбромида и 3,0 г карбоната калия в 40 мл ацетона нагревают с обратной перегонкой 16 час. Избыток ацетона отгоняют в вакууме, добавляют 1 мл уксусного ангидрида, нагревают 1 час при 100 С и подщелачивают раствором карбоната калия. Выпавшее масло экстрагируют эфиром, эфирную вытяжку экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают и снова экстрагируют эфиром.

Органические экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают

2,6 r сырого аллильного производного.

Остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола и добавляют 50%-ную бромистоводородную кислоту до слабокислой реакции раствора. Выпавшее коричневое масло кристаллизуют из смеси эфира и этанола, получают 1,55 r гидробромида указанного соединения, т. пл. 141 — 142 С.

Найдено, %: С 60,1; Н 7,7; N 3,9.

CI7H»NO НВг.

Вычислено, %: С 60,15; Н 7,7; N 4,1.

Пример 27. 3-Этил-1-формил-3-(м-оксифенил)гексагидро-IН-азепин.

Смесь 1,5 г 3-этил-3-(м-оксифенил) гексагидро-IH-азепина и 10 мл 95%-ной муравьиной кислоты нагревают при 160 С 16 час. После отгонки избытка муравьиной кислоты в вакууме получают маслянистый остаток, который растворяют в бензоле, промывают водой, разбавленным раствором карбоната натрия и ьодой, сушат над сульфатом магния, выпаривают, остается 1,2 r сырого продукта. В результате фракционной перегонки получают

425396

16

0,5 r продукта, т. кип. 240 — 250 С/0,001 мм рт, ст.

Найдено, %: С 72,4; Н 8,65; N 5,6.

С иНы КО .

Вычислено, %: С 72,8; Н 8,5; N 5,7.

Пример 28. 1-Карбэтокси-3-этил-3- (м-оксифенил)гексагидро-!Н-азепин.

К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 4 r гидробромида 3-этил-3- (м-оксифенил)гексагидро-1Н-азепина в 20 мл хлороформа добавляют раствор 2,66 г триэтиламина в 10 мл хлороформа, а затем по каплям— раствор 1,44 г этилхлорформиата в 10 мл хлороформа. После перемешивания в течение

2 час при температуре льда смеси, дают стоять еще 16 час при комнатной температуре. Добавляют эфир для осаждения смеси гидрохлорида триэтиламина и гидробромида триэтиламина, которую затем отфильтровывают.

Фильтрат промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме, остаточное красное масло подвергают дрооной перегонке и получают 2,1 г названного соединения, т. кип. 172 — 180 С/0,001 мм рт. ст.

Найдено, %: С 70,3; Н 8,8; N 4,9.

СлНыИОз.

Вычислено, %: С 70,35; Н 8,3; N 4,8.

Пример 29. 3-Этил-6- (-м-метоксифенил) гексагидро- IH-азепин.

Раствор 12,3 г 6-этил-6- (м-метоксифенил) гексагидро-2Н-азепинона-2 в 30 мл высушенного натрием бензола по каплям добавляют к

56 мл бензольного раствора 40,34 г натрий-дигидро-бис- (2-метоксиэтокси) алюмината. Смесь нагревают с обратной перегонкой 5 час и полученный комплекс разлагают 2 н. раствором едкого натра. Органический слой отделяют и экстрагируют разбавленной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают аммиачным раствором (0,880) и экстрагируют эфиром, который после сушки над сульфатом магния отгоняют в вакууме и получают 7,0 г указанного соединения. Это соединение также получают восстановлением такого же 2Н-азепинона-2 алюмогидридом лития по примеру 11.

Пример 30. 6-Этил-6-(м-метоксифенил)— гексагидро-2Н-азепинон-2.

А. Смесь 16 г этил-5-циан-5- (м-метоксифенил) гептаноата, 11,9 мл концентрированной серной кислоты и 2 мг палладия на угле в

125 мл метанола гидрируют при комнатной температуре при давлении 3,5 атм (50 фунт/ кв. дюйм) в гидрогенизаторе Парра, Катализатор отфильтровывают, промыва ют метанолом, фильтрат и промывную жидкость соединяют и выпаривают в вакууме. Остаток подщелачивают аммиачным раствором (0,880), экстрагируют эфиром, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают 15,2 r 5-аминометил-5- (м-метоксифенил) гептаноата.

Б. Этот аминоэфир нагревают с обратной перегонкой в 200 мл толуола в течение 24 час, выделившийся азеотроп этанол/толуол отделяют перегонкой в соответствующую колонку.

Избыток толуола отгоняют в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (т. кап. 60 — 80 С), получают

8,05 r указанного соединения, т..пл. 87 — 89 С.

Это соединение можно также получить одностадийным восстановлением и циклиза цией при высокой температуре без выделения промежуточного аминометилового эфира в пункте А. Подробности одностадийного способа приведены в примере 11Б.

Пример 31. 3- (м-Бензилоксифенил) -3этилгексагидро-1Н-азепин.

1 эквивалент фенола из примера 12 в сухом диметилформамиде добавляют к 1 эквиваленту 50% -ной суспензии гидрида натрия в масле в таком же растворителе. После прекращения выделения водорода вводят 1 эквивалент бензилхлорида и раствор перемешивают при 5—

10 С и охлаждении, По окончании добавления продукт получают выливанием в воду, экстракцией бензолом и отгонкой продукта или превращением его в нужную соль.

Предмет изобретения

Способ получения гексагидро-1Н-азепиновых производных общей формулы 1.Л дч

В1 1 С

СН R !

У вЂ” (СН )

Х С 12

0R1.

55 где Х вЂ” Y — N=CHR или R-,N — "—, О

1" — — СН вЂ”

60 или Х вЂ” Y — К И вЂ” СН вЂ”, à — С=О;

R<, К и Кз имеют указанные значения, подвергают восстановлению, например, ли65 тийалюминийгидридом с последующим выдегде R — водород или низший алкил;

R< — водород, низший алкил, бензил, низший алканоил;

R — низший алкил;

Кз — водород, низший алкил; алкенил, алкипил, циклопропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенетильная группа, которая может иметь заместитель в бензольном кольце, или р-бензоилэтильный радикал, в котором может быть за45 меститель в бензольном кольце, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

425396

17

Составитель И. Бочарова

Техред Л. Акимова

Редактор О. Кузнецова

Корректор Е. Рогайлина

Заказ 2651/14 Изд. № 773 Тира>к 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мшгистров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 лением целевого продукта в виде основания или соли или переведением известными способами в соединения формулы 1 с другими заместителями R и R3.

Приоритеты по признакам:

16.08.68 при Х вЂ” Y — RqN — С вЂ” и Y — — СН вЂ”

О или Х вЂ” Y — Кз —,К вЂ” СН2 — и Y — С=О;

Ri — алкил или бензил; Rq — низший алкил, Рз — водород, низавший алкил, алкенил, алкипил, циклонропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенетильная группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, р-бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце;

28.01.69 при Rt — низший алкил или алканоил; R — водород, низши"; R3 — ал1О коксикарбонил; Х вЂ” Y — N=CHR и Y — — СН,— или Х вЂ” Y — Кз — N — СН2 — и Ъ вЂ” ) С=О.