Способ получения производных 2,6-диморфолино- 8- алканоламинопиримидо [5,4-cf] пиримидинаизобретение относится к способу получения новых производных ниримидо[5, 4-й?]пиримидина, которые по сравнению с известными аналогичными производными пиримидо[5,4-^]пиримидина имеют улучшенные фармакологические свойства.известен способ получения ниримидо[5,4-й] пиримидинов общей формулыгруппа свободная нлп замещенная алкильным илн арильным радикалом, путем восстановления соединения общей формулы:10т^7ivi ^'n^^y2.4-v**z,где два из радикалов 'ri, rz, rs и r4 свободная или замещенная аминогруппа, или свободная или замещенная гидразиноили гуанидиногрунна, а два других водород или галоген, алкильный или арильный радикал, оксигрупна свободная или замещенная алкил, арил, или диэтиламиногрунпой, меркапто-где один из радикалов zi—zi галоген, вто- 15 рой из радикалов zi—z4 свободная или замещенная аминогруппа илн свободная или замещенная гуанидиноили гидразиногрунна п четвертый радикал zi—zi, — водород, галоген, алкил или арил, оксигрупна, свободная илч 20 замещенная алкил, арил или диэтиламнноэтилгрунлой, меркаптогрунпа, свободная или замещенная алкнльным или арильным радикалом или свободная или'замещенная аминогруппа.
ОПИС
ИЗОБРЕТЕНИЯ (() 425397
Союз Советскил
Социалистических
Реслублик
К ПАТЕ НТУ (61) Зависимый от патента (22) 3 а явлено 23.07.69 (21) 1352298/23-4 (51) M. Кл. С 07d 51/60 (32) Приоритет 31.07.68; 01.07.69 (31) P 1795032.2; P 1933426.0 (33) ФРГ
Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15
Государственный комитет
Совета Министров СССР во делам иэооретений и открытий (53) УДК 547.853.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 30.01.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Йозеф Рох, Эрих Мюллер, Бертхольд Нарр и Ханс Махлейдт (ФРГ) Иностранная фирма
«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х 2,6-ДИМОРФОЛИНО8-АЛКАНОЛАМИНОПИРИМИДО (5,4-а) ПИРИМИДИНА
10 у
N,л Q
1
Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо(5,4-Н)пиримидина, которые по сравнению с известными аналогичными производными пиримидо(5,4-д)пиримидина имеют улучшенные фармакологические свойства.
Известен способ получения пиримидо(5,4-d) пиримидинов общей формулы где два из радикалов Яь R2, R3 и R< свободная или замещенная аминогруппа, или свободная или замещенная гидразино- или гуанидиногруппа, а два других водород или галоген, алкильный или арильный радикал, оксигруппа свободная или замещенная алкил, арил, или диэтиламиногруппой, меркаптогруппа свободная илн замещенная алкильным или арильным радикалом, путем восстановления соединения общей формулы: где один из радикалов Zg †галоген, вто15 рой из радикалов Z — Z< свободная или замещенная аминогруппа илн свободная или замещенная гуанидино- или гидразиногруппа н четвертый радикал Z — Z — водород, галоген, алкил или арил, оксигруппа, свободная ил t
20 замещенная алкил, арил или диэтиламиноэтилгруппой, меркаптогруппа, свободная илн замещенная алкильным или арильным радикалом или свободная или замещенная аминогруппа.
495397
Предлагается способ получения новых
2,6-диморфолино - 8 - алканоламинопиримидо(5,4-с1)пиримидинов общей формулы: где R> — алкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, окси- или метоксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода;
Rz — оксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода.
Способ состоит в том, что 2,6-диморфолино4,8-бис- (алканоламино) - пиримидо(5,4-д)пиримидин обрабатывают восстанавливающими средствами и полученное таким образом гидрированное соединение окисляют предпочтительно без предварительного отделения с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Особенно выгодными средствами восстановления является водород в момент выделения или каталитически возбужденный водород, а также электролитическое восстановление.
Восстановление осуществляют в присутствии растворителя, особенно полярного растворителя, предпочтительно в слабо кислом растворе при рН 2 — 5, Полученное гидрированное соединение можно отделить без доступа воздуха, однако выгоднее окислять его непосредственно обычным окислителем. В качестве окислителя можно использовать, например, метанольный раствор брома или иода, перекись водорода и т. д. Причем .рН реакционной смеси зависит от применяемых окислителей.
При окислении, например, раствором брома или иода целесообразно установить рН -6, но окисление можно также осуществить в более кислой области, если в качестве окислителя использовать, например, перманганат калия или перекись водорода.
Пример 1. 2,6-Дииорфолино-8-дипропаноламино- пиримидо(5,4-д)пиримидин.
К 5,6 г (0,01 моль) 4,8-бис(дипропаноламино) -2,6 - диморфолинопиримидо(5,4-д)пиримидина, т. пл. 191 — 193 С, растворенного в 100 мл
10%-ной уксусной кислоты добавляют 2,6 r (0,04 моль) цинковой пудры и, перемешивая, нагревают приблизительно в течение 15 мин над кипящей водяной баней. Затем отсасывают неизрасходованную цинковую пудру и путем добавления концентрированного аммиака устанавливают рН полученного таким образом почти бесцветного раствора на рН 6.
Прикапывая около 25 мл 10 -ного метанольного раствора йода превращают частично гидрированное соединение в 2,6-диморфолино-8дипропаноламино - пиримидо(5,4-сЦпиримидин.
Завершение окисления контролируют раствором крахмала, небольшой избыток йода уда5
65 ляют путем добавления раствора бисульфита натрия. Вследствие добавления концентрированного аммиака до достижения рН 8 продукт реакции выпадает в виде желтого осадка. После кратковременного отстаивания отсасывают продукт реакции, промывают водой, сушат и для дальней щей очистки перекристаллизовывают один раз из уксусного эфира.
Выход 3,3 г (76o от теории), т, пл. 179—
181 С.
Пример 2. 8-Этанолпропаноламино-2,6-диморфолино-пиримидо(6,4-сЦпиримидин получен из 4,8-бис(этанолпропаноламино)-2,6 - диморфолино-пиримидо(5,4-д)пиримидина, т. пл.
188 — 190 С аналогично примеру 1.
Выход: 73% от теории т, пл. 174 — 176 С (осажденный из 0,1 N-соляной кислоты посредством 2 N-аммиака).
Пример 3. 8-этилэтаноламино-2,6-диморфолино-пиримидо(5,4-д)пиримидин, получен из
4,8-бис (этилэтаноламино) - 2,6 - диморфолинопиримидо(5,4-с1)пиримидина, т. пл. 190 — 191 С аналогично примеру 1. Выход: 93% от теории, т. пл. 171 — 172 С (осажденный из метанола).
Пример 4, 2,6-Диморфолино-8-(2 -гидроксиэтил-2" — метоксиэтиламино) -пиримидо (5,4-d) пиримидин, получен из 4,8-бис (2 -гидроксиэтил-2"-метоксиэтиламино) -2,6 - диморфолинопиримидо (5,4-d) пир имидина, т. пл, 138—
140 С, аналогично примеру 1.
Выход: 66% от теории, т. пл, 155 — 156 С (осажденный из уксусного эфира).
Пример 5. 2,6-Диморфолино-8-диэтаноламино- пиримидо(5,4-д)пиримидин. К 5,1 г (0,01 моль) 2,6-диморфолино-4,8-бис(диэтаноламино) -пиримидо(5,4-сЦпиримидина, растворенного приблизительно в 100 мл 10 -ной уксусной кислоты или муравьиной кислоты, добавляют 3,3 г (0,05 моль) цинковой пудры и перемешивая нагревают приблизительно в течение 45 мин над кипящей водяной баней.
Затем отсасывают неизрасходованную цинковую пудру и, добавляя концентрированный аммиак, устанавливают рН полученного таким образом почти бесцветного раствора на рН7. Прикапывая 10 мл одномолярного метанольного раствора йода с сохранением данного рН путем добавления аммиака превращают полученное таким образом гидрированное соединение в 2,6-диморфолино-8-диэтаноламино-пиримидо(5,4-д)пиримидин. Завершение окисления контролируют посредством раствора крахмала; небольшой избыток йода удаляют путем добавления раствора бисульфита натрия. После кратковременного стояния отсасывают выпавший продукт реакции, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают для дальнейшей очистки один раз из метанола.
Выход: 3,4 г (84% от теории), т, пл, 161—
163 С.
Новые соединения можно для терапевтического применения включить в обычные фармацевтические препараты, причем отдельная доза составляет 10 — 600 мг, предпочтительно
30 — 300 мг.
425397
Предмет изобретения
СО
О
Составитель Л. Пеняева
Техред Л. Акимова
Редактор Е. Гончар
Корректор Е. Рогайлина
Заказ 2651/15 Изд. № 773 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская нао., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Способ получения производных 2,6-диморфолино-8 - алканоламинопиримидо(5,4-д)пиримидина общей формулы. где R< — алкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, окси- или метоксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, 6
R — оксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, отличающийся тем, что соответствующий 2,6-диморфолино-4,8-бис(алканоламино) -:пиримидо(5,4-с/)пиримидин обрабатывают восстанавливающим средством с последующим окислением полученного промехкуточного гидрированного соединения и выделением целевого продукта известными приемами.
Приоритет по признакам:
31.07.68 при R<=R> — оксиэтил.
0.1.07.69 при Ri — алкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода, оксипропильный или метоксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода;
R> — оксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода.
![Способ получения производных 2,6-диморфолино- 8- алканоламинопиримидо [5,4-cf] пиримидинаизобретение относится к способу получения новых производных ниримидо[5, 4-й?]пиримидина, которые по сравнению с известными аналогичными производными пиримидо[5,4-^]пиримидина имеют улучшенные фармакологические свойства.известен способ получения ниримидо[5,4-й] пиримидинов общей формулыгруппа свободная нлп замещенная алкильным илн арильным радикалом, путем восстановления соединения общей формулы:10т^7ivi ^n^^y2.4-v**z,где два из радикалов ri, rz, rs и r4 свободная или замещенная аминогруппа, или свободная или замещенная гидразиноили гуанидиногрунна, а два других водород или галоген, алкильный или арильный радикал, оксигрупна свободная или замещенная алкил, арил, или диэтиламиногрунпой, меркапто-где один из радикалов zi—zi галоген, вто- 15 рой из радикалов zi—z4 свободная или замещенная аминогруппа илн свободная или замещенная гуанидиноили гидразиногрунна п четвертый радикал zi—zi, — водород, галоген, алкил или арил, оксигрупна, свободная илч 20 замещенная алкил, арил или диэтиламнноэтилгрунлой, меркаптогрунпа, свободная или замещенная алкнльным или арильным радикалом или свободная илизамещенная аминогруппа.](https://img.findpatent.ru/img_data/419/4198210-s.jpg)
![Способ получения производных 2,6-диморфолино- 8- алканоламинопиримидо [5,4-cf] пиримидинаизобретение относится к способу получения новых производных ниримидо[5, 4-й?]пиримидина, которые по сравнению с известными аналогичными производными пиримидо[5,4-^]пиримидина имеют улучшенные фармакологические свойства.известен способ получения ниримидо[5,4-й] пиримидинов общей формулыгруппа свободная нлп замещенная алкильным илн арильным радикалом, путем восстановления соединения общей формулы:10т^7ivi ^n^^y2.4-v**z,где два из радикалов ri, rz, rs и r4 свободная или замещенная аминогруппа, или свободная или замещенная гидразиноили гуанидиногрунна, а два других водород или галоген, алкильный или арильный радикал, оксигрупна свободная или замещенная алкил, арил, или диэтиламиногрунпой, меркапто-где один из радикалов zi—zi галоген, вто- 15 рой из радикалов zi—z4 свободная или замещенная аминогруппа илн свободная или замещенная гуанидиноили гидразиногрунна п четвертый радикал zi—zi, — водород, галоген, алкил или арил, оксигрупна, свободная илч 20 замещенная алкил, арил или диэтиламнноэтилгрунлой, меркаптогрунпа, свободная или замещенная алкнльным или арильным радикалом или свободная илизамещенная аминогруппа.](https://img.findpatent.ru/img_data/419/4198211-s.jpg)
![Способ получения производных 2,6-диморфолино- 8- алканоламинопиримидо [5,4-cf] пиримидинаизобретение относится к способу получения новых производных ниримидо[5, 4-й?]пиримидина, которые по сравнению с известными аналогичными производными пиримидо[5,4-^]пиримидина имеют улучшенные фармакологические свойства.известен способ получения ниримидо[5,4-й] пиримидинов общей формулыгруппа свободная нлп замещенная алкильным илн арильным радикалом, путем восстановления соединения общей формулы:10т^7ivi ^n^^y2.4-v**z,где два из радикалов ri, rz, rs и r4 свободная или замещенная аминогруппа, или свободная или замещенная гидразиноили гуанидиногрунна, а два других водород или галоген, алкильный или арильный радикал, оксигрупна свободная или замещенная алкил, арил, или диэтиламиногрунпой, меркапто-где один из радикалов zi—zi галоген, вто- 15 рой из радикалов zi—z4 свободная или замещенная аминогруппа илн свободная или замещенная гуанидиноили гидразиногрунна п четвертый радикал zi—zi, — водород, галоген, алкил или арил, оксигрупна, свободная илч 20 замещенная алкил, арил или диэтиламнноэтилгрунлой, меркаптогрунпа, свободная или замещенная алкнльным или арильным радикалом или свободная илизамещенная аминогруппа.](https://img.findpatent.ru/img_data/419/4198212-s.jpg)
