Способ получения полипептидов

 

пц 439968

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Советских

Социалистических

Респеблик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 01.06.70 (21) 1443905 23-4 (32) Приоритет 03.06.69; (31) 8405/69;

20.06.69; 9451/69;

9452/69; 9453/69; 9461/69;

23.06.69; 95 8/69;

9560/69; 9561/69;

26.06.69; 9792/69;

30.06.69 9957/69 (33) Швейцария

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30 (51) М. Кл. С 07с 103, 52

Государственны комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретеннй

И OTKPblTNN (53) УДК 547.964.4,07:

:57 i,17.07 (088.8) Дата опубликования описания 3.2.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хейнц Боссерт, Стефан Гуттманн, Рене 1Огенин, Янос Плесс, Эдмонд Сандрин (Швейцария) и Ханс Виллемс (Голландия) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИПЕПТИДОВ

ИЛИ ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ

à — Π— СΠ— NH—

Изобретение относится к области получения новых пептидов, которые могут найти применение в качестве эффективных гипокальциемических .препаратов.

Предлагается способ получения пептидов или их производных общей структурной формулы

S — СНР— СНХ вЂ” СО-сер-асн-лей-сер-тре - цисвал-лей-гли-лиз - лей-сер-глн-глу-лей-гис-лизлей-глн-тре-тир-про-арг - тре-асн-тре - гли-сергли-тре- У, где Х обозначает Н, — МНе, R — СΠ— NH— (R — алкил, или в соответствующем случае замещенный аралкил, или в соответствующем случае замещенный арил) или (R — алкил, алкенил, незамещенный или замещенный аралкил, незамещенный или замещенный арил, причем остаток R не может быть отщеплен трифторуксусной кислотой), и

Y обозначает пролинамид или пролил-валинамид и где можно заменить остаток серина остатком треонина или аланина, остаток аспарагина остатком аспарагиновой кислоты, глютамина — остатком глютаминовой кислоты, остаток треонина остатком серина или аланина, остаток лизина остатком БОК-лизина, орнитина или аргинина, остаток глюгамина остатком глютаминовой кислоты, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютами5 новой кислоты остатком ОТБ-глютаминовой кислоты, глютамина, аспарагина, или аспарагиновой кислоты, остаток лейцина остатком тирозина, остаток тирозпна остатком фснплаланина и остаток аргинина остатком орннтн10 на или лизина, или их терапевтически дейст вующих кислотно-аддитивных солей или комплексов тяжелых металлов, заключающийся в том, что соответствующие замещенные аминокислоты или пептиды конденснру|от друг с

15 другом известными способами, например карбодиимидным, азидным нли методом активированных эфиров, после чего отщепляют ненужные защитные группы, причем в:побой момент синтеза

20 а) карбоксильную группу концевого пролинового или пролин-валинового остатка псрсводят в амидную группу, б) имеющиеся в соответствующем случае в положении 2 остатки серпна или пептида, со25 держащего этот серии, конденсируют с активированным подходящим способом производным пропионовой кислоты, в) окисляют меркаптогруппу после образования частичной последовательности 1 — 7, 439968

65 с последующим выделением полученных таким образом целевых продуктов в свободном виде илн в виде солей или комплексов известными::риемами.

Преичун:,-ством получ",е,.ых согласно изобретению полн пептидов или полипе:iòèäíûõ производных, в которых Х обозначает

R — СΠ— ХИ вЂ” (R — алкил, замещенный аралкил, замещснный арил) или R --Π— СΠ— XH —(R — алкил, алкенил, замещенный аралкил, замещенный арил), является их устойчивость к разрушающему дейстзию аминопептидаз.

Пример 1. H — арг-тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про — ХН Х2СН СООН

13,5 г БОК-арг-тре-асн-тре-гли — NHNH> растворяют в 270 мл смеси диметилформамида и воды (8:2), охлаждают до — 15 С, добавляют 40 мл 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане и 2,5 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешпвают при — 15, добавляют

28 мл триэтиламина, отфильтровывают, добавляют 10,5 r Н вЂ” сер-гли-тре-про — NFI и 16 ч перемешивают при 0 . Затем упаривают досуха, остаток промывают простым эфиром и высушивают. Вещество растворяют в метаноле, добавляют одну десятую объема воды и семикратное количество хлороформа и пропускают полученный раствор через колонну с 500 г силикагеля.

После элюирования метанолом и упаривания элюата получают БОК-арг-тре-асн-тре-гли-сер гли-тре-про — МН . его суспендируют в 10 мл

4 н. НСI в длоксане и 2 ч перемешивают при

25 . Затем упаривают досуха, остаток растворяют в 0,2 н. уксусной кислоте, обрабатывают амберлитом (1КЛ-410, ацетатная форма) и лиофильно высушивают водный раствор. Затем остаток промывают простым эфиром, этилацетатом и снова простым эфиром и высушивают в присутствии следов ХаОН; т. пл.

195 С (с разложением); (cd) D = — 64 (в смеси диметилформа лида и 1 í. HCI, 1:1).

П р и;i е р 2. Н вЂ” гис-лиз (БОК) -лей-глн-третир-про-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли-тре.про—

NH zX3CH СООН

210 г гентапептида Z — гис-лиз (БОК) -лейглн-тре-тир-про — OH растворяют в 100 мл диметилформамида, добавляют 15 г N-гидроксисукципимида, охлаждают до 0, добавляют

5 г дициклогексилкарбодиимида, оставляют на

3 ч и отфильтровывают выделившуюся дициклогексилмочевину. Фильтр ат концентрируют до 30 мл и осаждают образовавшийся оксисукцинимидный эфир гептапептида добавлением эфира. После промывки эфиром остаток растворяют в 100 мл диметилформамида, добавляют 1О г нонапеп-.идамида, полученного в примере 1, и оставляют на 16 ч. Затем добавляют 500 мл этилацета а и фильтруют.

Остаток растворяют в диметилформамиде, добавляют 10 мл уксусной кислоты и снова осаждают этилацетатом. После этого фильтруют, промывают этилацетатом и эфиром и высушивают.

4 (K)p = — 19" (в диметилформамиде). Полученное вещество растворяют в 80%-ной уксусной кислоте, добавляют 5 г Р@С и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. После этого фильтруют, упаривают при 20 в глубоком вaêóóìå досуха, и остаток промывают эфиром. После высушивания над КОН получают вещество с т. пл. !70 (с разложением) (а) „о =- — 53 (в н. уксусной кислоте).

Пример 3. I-I — гли-лиз (БОК) -лей-сер-глнглу (ОТБ) -лей-гис-лиз (БОК) -лей - глн-тре-тирпро-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли - тре-про—

NHgX3CHgCOOHX3H 0.

3 г Trt-гли-лиз (БОК) -лей-сер-глн-глу (ОТБ)лей — NHNH> растворяют в 30 мл диметилформамида, охлаждают до — 20, добавляют 2 мл

4 н. НС! в диоксане и затем 0,3 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешивают при — 20, добавляют 2 мл триэтиламина и 3 r гексадекапептидамида, полученного в примере

2, 16 ч перемешивают при 0 С, упаривают досуха. Остаток промывают при 0 разбавленной уксусной кислотой и затем водой, фильтруют, остаток растворяют в смеси метанола и воды (9: ), фильтруют через силикагель, остаток упаривают, промывают этилацетатом, растворяют в 200 мл 80%-ной уксусной кислоты, оставляют на 4 ч при 25, упаривают досуха при 20, остаток промывают простым эфиром, этилацетатом и простым эфиром, фильтруют и высушивают. Получают пептид последовательности 10 — 32 с т, пл. 240 С (с разложением), (к) ро = — 38 (в уксусной кислоте).

Пример 4. БОК-цис-сер-асн-лей-сер-тре1 цис-вал-лей — ОН 18,4 г bOK,— öèñ (Bzl)-серасн-лей-сер — МИАН растворяют в 150 мл диметилформамида, охлаждают до — 20, добавляют 40 мл 2 н. НС! в диоксане и 15 мл третбутилнитрита. Через 10 мин при — 20 добавляют 28 мл триэтиламина и 16,2 r Н вЂ” тре- цис— (Bzl) -вал-лей — OH. 16 ч перемешивают при

25 . Затем фильтруют, раствор упаривают, остаток промывают н. уксусной кислотой.

Получают вещество с т, пл. 217, (a)a = — 17 (в диметилформамиде). Полученный продукт растворяют в 5000 мл высушенного аммиака, добавляют металлический натрий до образования темно-синей окраски. В целях удаления окраски добавляют хлористый ам IOHHH. Затем упаривают досуха, остаток промывают 1 н. уксусной кислотой и ацетоном. После высушивапия получают БОК-цис-сер-асн-лей-сер-трецис-вал-л-é "— Оц с т. пл. 248 С (с разложение a), (к) =- — 41 (в смеси диметилформамида и воды, 3:1). Полученный таким образом нонапептид растворяют в 5000 мл 0,01 н. аммиака, при перемешивании добавляют перекись водорода до отрицательной нитропруссидной реакции, затем еще 200 мл ледяной уксусной кислоты, фильтруют и лиофильно высушивают, получают продукт с т. пл. 238 С

439968 (с разложением), fez) = — !8 (в смеси диметилформамидя и воды, 3: 1). !

Пример 5. БОК-цис-сер-ясн-лей-сер-тре5 цис-вал - лей-гли — лиз - (БОК) - лей-сер-глттглу(ОТБ) - лей-гис - лттз(БОК :-лей - глн-третир-про-арг-тре - асн-тле-гли-сер-гли-тре-про—

NH X2CH„-СООНХ3Н О.

1,0 г нонапептидя, лолучентто"и в примере 4, 10 растворятот в 10 мл диметилфопя амида, добавлятот 1,5 r N-гидроксттс тсттттни3тттча и 0.52 г дициклогексилкярбодитлтидя., б ч перемешивают при 25, филт.труют и упят3ттвятот фичьтрат

15 досуха. Образуется БОК-ттттс-сер-ясн-лей-серI тре-цис-вал-лей — OSu с т. пл. 242, тсоторьттт растворяют в 10 мч ч тметилйотт .тя;пда. В этот раствор .чобавлятот 3,1 г тртткОзялетттичдиацетятя. полу»енттого в лви. еое 3. и 1.2 г

N-гичрокстт< кпт ни тичя Зяте 16 ч ITeTJe »eTIITIвают при 25, Посче этого т пяпичятот досуха. остаток промь ватот эт1тттро1т, хлоттот)3ормом и ацетоном. Таким О6т яз т поvv»alo- сыпой, ЗЯЩИПтЕННЬтй ДотРИЯХОНтаПЕЛт». т. КОтОРЫй Растворяют в 50 > л с теси хлоробоома, метанола и воды (70:30 .5). Полученный л"-cтвоp наносЯТ ня ко,чонтт из кизельгелЯ (5М) 00 см т, КОтОРЯЯ УОЯВНОВЕтттЕНЯ ВЫПтЕ»тГЯЗЯНттв Пйт СМЕСЬЮ.

Элюировяние осутцествляется. TTpTI возрястятощей концентряттии метанола. Соечттттенттьте фРаКЦИИ. СОДЕРжацтИЕ «TTrTITII ПЕПтИД, ВтЯПаРИВаЮт, ОСтатОК ттРОМттВЯтОт Эфт.РОМ И ВЬтСМШИвяют няд КОН в глст6окот T3al

Пример 6. Н вЂ” цис-сер-а си-лей-сер-тре-цисвал-лей-гли-лиз - лей-сер-глн- глу-лей-гис-лизлей-глн-тре - тир-про-а)эг - тре-асн-т)3е-гли-сергли-тре-пр Π— МН;М6СНзС ООН Х10Н.О.

3,3 г защишенного;тотриякоптяпептича ди- 45 ацетатя тригидрата (пример 5) раствортпот в

100 мл трифторуксусной кислоты (атмосфера азота), 15 чин отстяивятот при 20 и уляривяют досуха. Затем растворяют в 300 мл 0.2 н. уксусной кислоты, Обрябятьтт3яTTTT 20 . IJT я .6е)3лита (IRA-410. яцетат) . ряствоп лттот)3тьчьно высуптивают, прг»тт.тватот эфиром и высушивают над КОН в глубоком вакууме. Обпязуется конечное соединение. с т. пл. 220 С (с рязложением1, (с.1 = — 46 (в 50%-ной "ксуснот! кислоте) .

Аналогично были полу,eTTT-T следутоттттте соединения:

1 1 60

Piv-цис-сеп - ягн-,TTeTT-ceIT - тре-TITTc - вял-лейгли- лиз-(БОК1-JTrT" - сев-глн - глу(ОТБ) - лейгис-лиз(БОК)-лей - глн-тре — тир-про - арг-треасн-тре-гли-сер-тли-тре-про — NHgX2CHgCOOHX3HgO, 65 т. пл. 220 С (с разложением), (n) о = — 45"

50 TJl I" niI СН "OOI T)

Р),-цттс-ceTJ - асн-.".ей — се".-тпе-пис - вал-лейГЛИ-Лтяя - ЛЕй-С"СР-ГЛП-ГЛ1 —,,С;:"-;- rтlr-,":. ттз-Лт й-I JIllтре-тир-лро-ярг - -ре-ясп-тре - г,тт.-сер-гли-трепро-ХН;У6СН;,СOOE-IX8T=,O. т. Нл. 2) 6 C (с разложент:е. т), foal = — 49 (в 50% -HOII

С I;COOH).

ГОС-цис - сер-ясн-лей-сер-тре - цис-вал-лейгли-лиз - лей - сер-глн- глу - лей-гис — лиз-лейглн-тре-тир - про-арг-тре - асн-трс-гли-сер-глитре-про-NH XGCH;-,ÑOOHX8Í;O. т. пл. 230 С (с разложением), (a) = — 52 (в 50,тд-ной

СНЗСООН) .

1 1

Мср-сер асн-лей-сер-тре - цис-вал-лей-глилиз-лей-сер - глн-глу-лей-гпс-лиз - лей-глн-третир-про-арг-тре-асн-тре — гли-сер - гли-тре-проNH2X6CH:СООНХ8Н.О, т. пл. 220 С (с разложением), (О.) = — 60 (в 50%-ной

СН3COOH) .

Предмет изобретения

Способ получения полипептидов или произ-! водных полипептидов обтттей формулы S — СНг1

СНХ-СО-сер - асн-лей-сер-тре - цис-вал - лейгли-лиз-лей-сер - глн-гл -лей-гис - лиз-лей-rJIHтре - тир-про - арг - тре-асн - тре-гли - сер-глитре-У, где Х обозначает Н, NH, R — СΠ— NH— (R — алкил, или в соответствующем случае замещенный аралкил, или в соответствующем случае замещенный арил) или à — Π— СΠ— NI- — (R — алкил, алкенил, незамещенньтй или замещенный аралкил, незамещенный или замещенный арил, причем остаток R не может быть отщеплен трифторуксусной кислотой) и Y обозначает пролинамид или пролил-валинамид и где можно заменить остаток серина остатком треонина или аланина, остаток аспарагина остатком аспарагиновой кислоть, глютамина — ос-;ятком глютаминовоттт кислоты, остаток треонина остатком серина или аланина, остаток лизина остатком

БОК-лизина, орнитина или аргинина, остаток глютамина остатком глютампповой кислоты, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютаминовой кислоты остатком ОТБглютаминовой кислоты, глютяминя, аспарагиня или яспарагиновой кислоты, остаток лейцина остатком тттрозттття, остаток тпрозина остатком фенилaë".пина и ".còa".îê аргинина остаткo I Ор ити:Ia или лизина, пли пх терапсвтически дсйстттутощттх кислстпо-яддптивных солей или комплексов тяжелых металлов, о тл и ч а Io щ и и ся тем. что ссотгетствующие замещенные аминокислоты и..и .-.ептидьт конденсируют друг с другом извести..»III способами, например карбодиимидным, азидным или методом актив ированных эфиров, после чего

439968 отщепляют ненужные защитные группы, причем в любой момент синтеза а) карбоксильную группу концевого пролинового или пролин-валинового остатка переводят в а,,идную группу, б) имеющиеся в соответствующем случае в положении 2 остатки серина или пептида, содержащие этот серии, конденсируют с активированным подходящим способом производным пропионовой кислоты, в) окисляют меркаптогруппу после образования частичной последовательности 1 — 7, с последующим выделением полученных таким образом целевых продуктов в свободном виде или в виде солей или комплексов известными приемами.

Конвенционный приоритет по признакам:

03.06.69 (№ 8405/69) для способа получения иолипептидов формулы

L-гемицистинил-L - серил-L — аспарагинил-1.лейцил-1 -серил-1 - треонил- L - гемицистинил1-валил-1-лейцил-глицил-1-лизил-1 - лейцил1-серил-1 - глютаминил-1 - глютамил-1 — лейцил-L-гистицил-L — лизил-L-лей цил-L — глютаминил-L-треонил-L - тирозил-L — пролил-L-аргинил-1 - треонил-1 — аспарагинил-1 - треонилглицил-1 -серил-глицил-1 - треонил-L-пролинамид и для способа получения трет-бутилоксикарбонил-1 -гемицистинил-1 - серил-1 -аспарагинил-L-лейцил-1 - серил-L - треонил-1 - гемицистинил-L — валил-1 - лейцил-глицил-в-третбутоксикарбонил-L-лизил - L-лейцил-L-серил1-глютаминил-у - бутокси-L - глютамил-1-лейцил-1 -гистицил-е-трет - бутоксикарбонил-L-лизил-1 — лейцил-1 - глютаминил-1 - треонил-1тирозил-1 - пролил-L - аргинил-1 - треонил-1аспарагинил-L — треонил-глицил-L - серил-глицил-L-треонил-1 - пролинамида.

20.06.69 (№ 9451/69) для способа получения новых .полипептидов формулы

1-гемицистинил-1 - серил-1 - аспарагинил-1лейцил-1 -серил-1 - треонил-1 - гемицистинилL-валил-L- лейцил-глицил-L - лизил-L-лейцил1 -серил-1 — глютаминил-1 - глютаминил-1 -лейцил-L - гистицил-L - лизил-L-лейцил-L - глютаминил-L - треочил-L - тирозил-Ь - пролил-Lаргинил-1 - треонил-1 - аспарагинил-1 - треонил - глицил-1. - серил - глицил-1 - треонил-Lпролинамид и для способа получения третбутилоксикарбонил-1 - гемицистинил-L-серилL-аспарагинил-L - лейцил-L-серил-L — треонилL-гемицистинил-L - валил-L-лейцил - глицил-втрет-бутоксикарбонил-L - лизил-Ь - лейцил-Lсерил-L - глютаминил-L - глютаминил-L - лейцил-1 -гистицил-в - трет-бутоксикарбонил-L-лизил-L-лейцил-L - -глютаминил-треонил-L-тирозил-L - -пролитии-L-аргинил-L - -треонил-L-аспарагинил-Ь - треонил-глицил-L - серил-глицил-1треонил-L-пролинамида.

20.06.69 (№ 9452/69) для способа получения полипвптидов формулы

1 -гемицистинил-L — серил-1 - аспарагинил-1.лейцил-L-серил-L - треонил-L-гемицистинил-1валил-L - лейцил-глицил-L -лизил-L - лейцилL-серил-L - глютаминил-1 - глютамил-Ь - лейцил-1. - гистицил-1-лизил-1 - тирозил-L-глютаминил-1 - треонил-1 - тирозил-1. - пролил-1аргинил-1 - треонил-1 -аспарагинил-1 -треонилглицил-L-серил - глицил-L-треонил-L - пролинамид и для способа получения трет-бутилоксикарбонил-1 -гемицистинил-1 - серил-1 - аспарагинил-L-лейцил-L - серил-L - треонил-L - цистинил-L — валил-L — лейцил-глицил-а-трет-бутоксикарбонил-L-лизил-L - лейцил-L - серил-110 глютаминил-у - бутокси-1 - глютамил-1 - лейцил-L - гистицил-е-трет-бутоксикарбонил-L-лизил-L- тирозил-1 - глютаминил-1 - треонил-1тирозил-1 - пролил-1 - аргинил-1 - треонил-1аопарагинил-1 — треонил-глицил - 1 -серил-гли15 цил-L-треонил-L-пролинамида.

20.06.69 (№ 9453/69) для способа получения полипептидов формулы

L - гемицистинил-L - серил-L - аспарагинилL-лейцил-L - треонил — L - гемицистинил-L-ва20 лил-L-лейцил-глицил-L - лизил-L - лейцил-1серил-L — глютаминил-1 - глютаминил-L - лейцил-L - гистицил-L - лизил-L - тирозил-L-глютаминил-L - треонил-1 -тирозил-1 -пролил-1 -аргинил-1-треонил-1 - аспарагинил-1 - треонил25 глицил-L-серил-глицил-L - треонил-L — пролинамид и для способа получения трет-бутилоксикарбонил-1-гемицистинил-1 - серил-1 - аспарагинил-L-лейцил-L-серил - L-треонил-L - гемицистинил-1 - валил-L - лейцил - глицил-а-третЗО бутоксикарбонил-Ь - лизил-1-серил-L - глютаминил-1 - глютаминил-1 — лейцил-1.-гистициле-трет-,бутоксикарбонил-L - лизил-L - тирозилL-глютаминил-L - треонил-L- тирозил-L - нролил-1 - аргинил-1. — треонил-1 - аопарагинил-1З треонил-глицил-L-серил-глицил-L - треонил-Lпролинамида.

20.06.69 (№ 9461/69) для способа получения производного полипептида формулы трет-бутилоксикарбонил-L - гемицистинил-14о серил-1 - аспарагинил-L - лейцил-1 — серил-1треонил-1 - гемицистинил-1 - валил-1-лейцилглицил-в — трат - бутоксикарбонил-1 - лизил-1лейцил-L-серил-L -глютаминил-у-трет-бутокси1-глютамил - L — лейцил-1 - гистицил — в-трет4> бутоксикарбонил-1-лизил-L - лейцил-L - глютаминил-1 - треонил-1 - тирозил-1 - пролил-1аргинил-1 - треонил -1 - аспараги нил-1 - треонил-глицил-L-серил-глицил-L - треонил-L-.ïðîлинамид.

23.06.69 (№ 9559/69) для способа получения производного полипептидов формулы трет-бутилоксикарбонил-1 - гемицисгинил-Lсерил-1 — асиарагинил-1 - лейцил-1 — серил-1треонил-1 - гемицистинил-L - валил-1 -лейцилглицил-е - трет - бутоксикарбонил-L - лизил-Ьлейцил-L — серил-1 - глютаминил-1 - глютаминил-1 - лейцил-1 - гистицил-a - трет-бутоксикарбонил-L - лизил-L-лейцил-L-глютаминил-Lтреонил-L - тирозил-L - пролил-1 - аргинил-160 треонил-L - аспарагинил-L - треонил-глицил-Lсерил-глицил-1 -треонил-1 -пролинамид.

23.06.69 (№ 9560/69) для способа получения производного полиаептида формулы грег-бутилоксикарбонил-1 - .гемицистинил-165 серил-L-аспарагинил-L - лейцил-L-серил-L-тре439968

Составитель А. Васильева

Корректор Е Рогайлина

Техред Е. Борисова

Редактор Е. Хорина

Заказ 376/12 Изд. Ко 1890 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 онил-1 — гемицистинил-1 -валил-1 - лейцил-глицил-е-трет-бутоксикарбонил-1 - лизил-L - лейцил-L - серил-L-глютаминил-т -трет-бутокси-1глютамил-L-лейцил-L - гистицил-с-трет-бутоксикарбонил-1 - лизил-1. - тирозил-1 - глютаминил-1 -треонил-1 — тирозил-1. -,пролил-1 - аргинил-1 -треонил-L - аспарагинил-1 -треонил-глицил-L-серил-глицил-L - треонил-L-пролинамид.

23.06.69 (¹ 9561/69) для способа получения производного полипептида формулы ТО трет - бутоксикарбонил-1 - гемицистинил-Lсерил-1 -аспарагинил-1 - лейцил-1 -серил-1.-треонил-1 - гемицистинил-1 -валил-1 - лейцил-глицил-с-трет — бутоксикарбонил-1 - лизил-1 -лейцил-1. - серил-глютаминил-L - глютаминил-1- 15 лейцил-1 - гистицил-е — трет-бутоксикарбонил1-лизил-1. - тирозил-1 - глютанимил-1 - треонил-1 -тирозил-1 — пролил-L - аргинил-1 -треонил-1 -аспарагинил-L — треонил-глицил-1 - серил-глицил-L-треонил-L-пролинамид. 20

26.06.69 (№ 9792/69) для способа .получения полипептидов и производных полипептидов общей формулы (3-тио-2-Х-:пропионил) -1 — серил-1 - аспарагинил-L-лейцил-L — серил-L-треонил-L - геми- 25 цистинил-L - валил-L-лейцил-глицил-L-лизилL-лейцил-1 - серил-1. - глютамил-L — лейцил-Lгистицил-L-лизил-L-лейцил-L — глютаминил-1треонил-L — тирозил-L-пролил-1 - аргинил-1треонил-L-аспарагинил-1 — треонил-глицил-1 - 30 серил-глицил-L-треонил-L — пролинамид, где Х обозначает Н, КН,R — СΠ— NH (R— алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил) или R — Π— СΠ— NH — (R — алкил, 35 алкенил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае заме- щенный арил, причем остаток R не отщепляется трифторуксусной кислотой) .

30.06.69 (№ 9957/69) для способа получения голипептидов и производных лолипептидов общей формулы (3-тио-2-Х-пропионил) - 1-серил-1 - аспарагинил-L-лейцил-L - серил-L - треонил-L - гемицистинил-1 - валил-1 - лейцил-глицил-1 -лизилL-лейцил-L-серил-L - глютаминил-L-глютамилL-лейцил-L - гистицил-L - лизил-L - лейцил-1глютаминил-1 - треонил-1 -тирозил-L - пролил1 -аргинил-1 - треонил-L — аспарагинил-1 -треонил-глицил-1 -серил-глицил-L-треонил-У, где Х обозначает Н, — ИН2, R — СΠ— МН— (R — алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный ар ил) или R — Π— СΠ— NH— (R — алкил, алкенил, .в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил, причем остаток Г не отщепляется трифторуксусной кислотой) и

Y обозначает 1-пролинамид или L-пролил-Lвалинамид и где могут быть заменены L-серилостаток на 1-треонил- или L-аланилостаток, 1 -аспарагинилостаток на 1 -аспарагил, 1 -глютаминил- или 1 -глютамилостаток, L-треонилостаток íà L-серил- или 1 -аланилостаток, 1 -лизилостаток на БОК-лизил-, L-орнитилили L-аргинилостаток, L-глютаминилостаток на L-глютамил-, L-acпар агинил- или 1 -аспар агилостаток, 1 -глютамилостаток на ОТБ-глютамил-, 1 -глютаминил, 1 -аспарагинил- или 1 -аспарагилостаток, L-лейцилостаток на 1.-тирозилостаток, 1 -тирозилостаток на 1.-фенилаланилостаток и

1 -аргинилостаток на 1 -орнитил- или 1 -лизилостаток.