Способ получения производных 4-бензилфталазона

 

„ юнтао: =..хыическевФ библиотека МБ

4408ЗВ

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 20.01.?2 (21) 1739937/23-4 (51) М. Кл. С 07d 51/06 (32) Приоритет 22.01,71 (31) 001012/71 (33) Швейцария

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений (53) УДК 547.852.7 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 16.04.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Дитрих Фогельзанг, Герхард Шеффлер, Норберт Брок и Дитер Ленке (фРГ)

Иностранная фирма

«Аста-Верке АГ, Хемише Фабрик> (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-БЕ Н3 ИЛ ФТАЛАЗ О НА 1 — Х)р- н

15 (г) СН, !

С=О

Г,ООН

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 4-бензилфталазона формулы 1 где R> и R>, одинаковые или различные,— атом водорода или галогена, низший алкил, окси-, низшая алкокси-, нитро- или незамещенная или замещенная аминогруппа или трифторметил;

Х вЂ” незамещенная или монозамещенная метильной группой метиленовая или этиленовая группа;

m и п — целое число от 1 до 3; р=0 или 1; остаток — CHY означает N-алкилзамещенный пирролидинил или пиперидил, незамещенный или N-алкилзамещенный пергидроазепинил, хинуклидил, тропанил или скопил, или их солей с кислотами.

Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения фталазонов взаимодействием о-ацилбензойных кислот с гидразинами, 10 Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы 2 где R>, R2, т и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3

Н,N — NH — R„ (3) где R> — атом водорода или группа—

440838

ОН вЂ” (Х), — С14 Y

- — (Х) р — CHY, где Х, р и — CHY имеют указанные значения, и полученные производные 4-бензилфталазона, в случае, если Rq — атом водорода, подвергают взаимодействию со спиртом формулы 4 где Х, р и — CHY имеют указанные значения, или с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы 4 и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или переводят его в соль с кислотой с разделением рацематов на оптически активные антиподы обычными приемами.

Строение полученных продуктов подтверждено элементарным анализом, ИК- и ЯМРспектрами.

Пример 1. 4-бензил-2- ((N-метилпирролидинил-3) -метил) -1- (2Н) -фталазинон.

10,3 г фенилацетофенон-о-карбоновой кислоты и 6,1 г гидразинсульфата растворяют в растворе 3,6 г едкого патра в 100 мл воды и нагревают 2 часа до кипения. Выпавшее твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают. Полученные 9,2 г 4-бензил-1(2Н)-фталазинона вносят в раствор 1,4 г калия в 250 мл абсолютного спирта и кипятят

30 мин. После отгонки спирта получают 10,6 r соли калия, 12,4 г сложного тозилового эфира

3-оксиметил - N-метилпирролидина и 10,6 г калиевой соли 4-бензил-1- (2Н) -фталазинона, нагревают в 100 мл диметилформамида 1 час при 100 С. Растворитель удаляют на ротационном выпаривателе и остаток растирают с водой. Нерастворенное вещество поглощают эфиром и эфирный раствор экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают раствором едкого кали, выделившееся масло снова поглощают эфиром и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания эфира получают 11 г основания.

Фумарат кристаллизуют в виде моногидрата; т. пл. 129 132 С.

Пример 2. 4-бензил-2-(2-(N - метилпиперидил-2) -этил) -1- (2Н) -фталазинон.

13,3 г фенилацетофенон-о-карбоновой кислоты и 7,9 r гидразинсульфата нагревают с 4,7 г едкого натра в 150 мл воды. Полученные аналогично примеру 1 11,9 г 4-бензил-(2H)-фталазинона в растворе 1,9 г калия в 300 мл абсолютного спирта превращают в 13,7 г соли калия.

В раствор 13,7 г калиевой соли 4-бензил-1(2Н)-фталазинона в 150 мл диметилформамида при 100 С прикапывают раствор 8,9г 2-(2хлорэтил)-N-метилпиперидина в 25 мл диметилформамида и еще 2 часа продолжают перемешивать. Растворитель отгоняют и остаток обрабатывают водой. Нерастворенный

5 и

4. продукт поглощают эфиром, экстрагируют разбавленной соляной кислотой, кислый экстракт при охлаждении подщелачивают раствором едкого кали и выделяющееся масло растворяют в эфире. Из высушенного над сульфатом натрия раствора путем добавления по каплям эфирного раствора соляной кислоты осаждают 14 r гидрохлорида. После перекристаллизации он плавится при 201 — 203 С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:

2 - (n - хлорбензил) - 2-((N-метилпирролидинил-2) - метил) — 1 - (2Н)-фталазинон-гидрохлорид; т. пл. 206 — 207"С;

4 - (и - хлорбензил) - 2 - ((N - метилпиперидил — 2) - метил) - 1 — (2Н) - фталазинонсульфат - гидрат; т. пл. от 90 С (разложение);

4 - бензил - 2-((N - метилпиперидил-3)-метил)-1-(2Н) - фталазинон - гидрохлорид-гидрат; т. пл. от 77 С (разложение);

4 - (n - метилбензил) - 2-((N - метилпирролидинил-2) - метил) - 1 — (2Н) -фталазинонгидрохлорид-гидрат; т. пл. 126 †1 С;

4 - (n — метоксибензил)-2-((N-метилпирролидинил-2) - метил) - 1-(2Н) - фталазинон; т. пл. 111 — 114 С;

4 - (n — хлорбензил) - 2-(1-(N-метилпиперидил-2) этил) - 1- (2Н) - фталазинон - цитрат; т. пл. 103 — 105 С.

Пример 3. 4-бензил-2-(N-метилпергидроазепинил- (4) ) -1- (2Н) -фталазинон.

К сильно перемешиваемой суспензии 13,7 г калиевой соли 4-бензил-1-(2Н)-фталазинона в

250 мл сухого толуола при 40"С прикапывают раствор 8 r 4-хлор-N-метилпергидроазепина в

20 мл толуола и после медленного нагревания до температуры кипения кипятят еще 5 час при наличии флегмы. Растворитель удаляют в ротационном выпаривателе и остаток промывают водой. Нерастворенное мазеобразное вещество поглощают эфиром и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. После подщелачивания кислого экстракта раствором едкого кали выделившееся масло снова растворяют в эфире и высушивают над сульфатом натрия. После концентрирования раствора остается 32 г сырого продукта. Путем переведения в фумарат и после перекристаллизации 4-бензил-2- (N-метилпергидроазепинил4) -1- (2Н) -фталазинон изолируют в виде фумарат-гидрата; т. пл. 156 — 160 С.

Из маточного раствора можно получить еще 4-бензил - 2-(2-N-метилпирролидинил-2)этил) -1- (2Н) -фталазинон.

Пример 4. 4 - (n-хлорбензил) -2- (N-метилпергидроазепинил-(4))-1 - (2Н) - фталазинон.

30,6 г и-хлорбензилацетофеноп-о-карбоновой кислоты и 16 г гидразинсульфата нагревают с 9,4 г едкого патра в 250 vл воды. После промывки и высушивания получают 27 г 4-(пхлорбензил) -1- (2Н) -фталазинона.

20 r 2- (2-хлорэтил) - N-метилпирролидингидрохлорида вносят в раствор 4,4 r едкого патра в 20 мл воды и нагревают до 70 С, Этот

440838

5 раствор прикапыва10т в нагретую до 70 С смесь пз 27 г 4- (n-хлорбензил) -1- (2г1) -фталазинона и 40 мл 50 /о-ного раствора едкого патра и пе.>се.1ешива1от еще 1 час при этой же температуре. После охлаждения и разбавления водой псрастворенное вещество поглощают мети.-,епхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт подшелач:1вяют раствором едкого кали, выделяющееся масло снова растворя1от в метплспхлориде, высушивают и концентрируют. Полученный с выходом свыше 90% от теории сырой продукт переводят в соль и очпща1от путем пере .рис-а.:.:изации. Гидрохло1рид 4- (пхлсчбе11зпл) - 2 - 1 М-метилпергидроазепинил4) -1- (2Н) -фтала-..H юна плавится при 225—

2 .9 С.

Из фильтр "та после перекристаллизации можно выделить 4- (n-хлорбензил) -2- (2- (М-метилпирролпдпш1;-2) -этил) -1 - (2Н) - фталазинон.

Аналогично примерам 3 и 4 получают следующие соединения:

4 - (n - метилбензил) -2- (N-мети;Jlepl.IIIEpcазепинил-4) - 1 - (2Н) - фталазипоп-сульфат, т. пл. 199 — 203 С;

4 - (n - метоксибензил) -2-(N-метилпергидроазепинил-4) - 1 — (2Н) - фталазинон-сульфат, т. пл. 203 — 205 С;

4 - (3,4 - диметоксибензил) -2- (И-мет11лпергидроазепинил-4) — 1 — (2Н) -фталазипоll-сульфат, т. пл. 118 — 120 С (раз Io>zeEIHe);

4 - (2 — хлорбензил) -2 — (N-метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н) -фталазинон-гидрохлорид, т. пл. 198 — 200"С;

4 - (3 — хлорбензил) -2- (N-метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н) -фталазинон, т. пл. 77—

78 С;

4 - (а - хлорбензил) -6,7-диметокси-2- (N-метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н) -фтялазинон-сульфат, т. пл. 286 — 290 С;

4 - (2,4 - дихлорбензил)-2-(N-мстилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н)-фталазинон-фу.,1арат, т, пл. 207 — 211 С;

4 - (и - диметиламинобензил) -2- (N-метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н) — фталази-IQHфумарат, т. пл. 177 — 182 С (разложе11ие).

4 - (n-фторбензил) - 2 — (N-метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н) — фталазинон-сульфат, т. г.л. 211 — 220 С.

4 - (n - бромбензпл)-2-(N - IeTHzllерг1111poазепинил-4) - 1 - (2Н) — фталазинон-сульфат, т. пл. 215 — 220 С;

4 - (и - ацетаминобензил) -2- (N — метилпергидроазепинил4) - - (2Н) -фталазинон-гидрохлорид-гидрат, т. пл. 275 †2 С;

4 - (n - аминобензил)-2-(N-метилпергидроязепинил-4) - 1 - (2Н) — фталазинон-дигидрохлорид-гидрат, т. пл. 270 †2"С;

1О

4 - (л - оксибспзил) -2- (Ы-мeтилпeрrидpoазeпинил4) - 1 - (2Н) -фталазинон-гидрохлоридг;драт, т. пл. 260 — 266 С, Пример 5. 4 - (и - хлорбензил) -2- (хинуклидил-3) -1- (2Н) -фталазинон.

5,5 г и-хлорфенилацетофенон-о-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл 2 и. раствора едкого натра и 30 мл воды, смешивают с 4,3 г

З-xnllól.ëHäH„II EJäðàçHï-дпгидрохлорида и наI paBaEoT 3 чяся в ятмОсфере ЯЗОтя дО IIHcHHH.

1 Осле Охлаждени11 выделяется Вязкое красJ;се масло, которое кристаллизуется при растирании. Твердое вещество отсасывают, промывают водой и герекристаллизовывают, Получают 4,4 r продукта, который плавится при

13! †182.

Пример б. 4- (и-хлорбензил-2- (N-метилпиперидпл-4) -1- (2Н) -фталазинон. !

1 г и-хлорфепилацетофенон-o - карбоновой кислоты растворяют в 120 мл спирта, смешиBaIoT с растьором 8 г (N-метилпиперидил-4)гидразин-ди1ч1дрохлорида и 8 час кипятят в атмос „;срс азота при наличии флегмы. Спирт отгопя1о,— и остаток растирают с разбавленным растворо » едкого натра. Нерастворимое гсазсобразное вс;1.."ство поглощают хлороформом, промывяloT H высушивают. После сгущения остаегся 8,4 г основания. Фумарат плавится при 191 — 193 С.

1-,11a;.Ol Ei llo примерам 5 и 6 получают слеДУ1ОЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ:

4 - бензил -2-(N-метилпиперидил-4) -1-(2Н)фталазинон-гидрат, т. пл. 106 — 110 С;

4 - (n - хлорбснзил)-2-(1,3-диметилпиперидил-4) -1- (2Н) - фталазинон - фумарат, т. пл.

219 †2 С;

4 - (n - хлорбензил) -2- (тропанил-3) -1- (2Н)фталaaHIIoH-J идрохлорид-гидрат, T. пл. 270—

274 С;

4 — бензил - 2-(2-(N-метилпирролидинил-2)этил)-1-(2Н)-фталазинон - фумарат - гидрат, т. пл. 95 — 99 С;

4 — бензил - 2 (хинуклидил-3) -1- (2Н) -фталазинон-фу.,1арат-гидрат, т. пл. 233 — 235 С;

4 - (n - хлорбензил)-2-(2-(N-метилпирролидиппл-2) -этил) - 1 - (2Н) -фталазинон-гидрох. орид, т. пл. 220 — 224 С;

4 - (и - хлорбензил) -2- (М-метилпирролидинил-3) -1- (2Н) -фталазинон, т. пл. 117 — 120 С;

4 - (а - метоксибензил) -2- (хинуклидил-3) -1(2Н) -фталазинон-гидрохлорид, т. пл. 236—

237 С;

4 - (а - фторбензил)-2-(Х-метилпирролидинил-3)-1-(2Н)-фталазиноп, т. пл. 90 93 С;

4 - (1 - мети loeIJ3H,I) 2- (N-AIPTHлпирролидинил-3) -1- (2Н) -фталазинон, т. пл. 96 — 98 С;

4 — (n - хлорбензил)-2- (нортропанил-3)-1(2Н) -фталазинон-гидрохлорид, т. пл. 320 С;

4 - (n - хлорбензил) -2- (пергидроазепинил-!

) -1- (2Н) -фталазинон-фумарат (разложение) .

440838

Предмет изобретения

Н2ы NН вЂ” Rç, (3) ®11т

10 (a2,)„

N — (X) — СН Y

Р ) 20 ОН вЂ” (Х),-CH (2) СН

C=0

СООН

Составитель 3. Латыпова

Техред 3. Тараненко

Редактор T. Загребельная

Корректор А. Степанова

Заказ 625/4 Изд, Мз 332 Тираж 505 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография. пр. Сапунова, 2

Способ получения производных 4-бензилфталазона формулы 1 где К1 и R2, одинаковые или различные,— атом водорода или галогена, низший алкил, окси-, низшая алкокси-, нитро- или незамещенная или замещенная аминогруппа или трифторметил;

Х вЂ” незамещенная или монозамещенная метильной группой метиленовая или этиленовая группа; т и n — целое число от 1 до 3; р = О или 1; остаток — CHY означает N-алкилзамещенный пирролидинил или пиперидил, незамещенный или N-алкилзамещенный пергидроазепинил, хинуклидил, тропанил или скопил, или их солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы 2

8 где Кь R2 т и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3

5 где R3 — атом водорода или группа — (х) — cd, где Х, р и — CHY имеют указанные значения, и полученные производные 4-бензилфталазона, в случае, если Яз — атом водорода, подвергают взаимодействию со спиртом формулы 4 где Х, р и CHY имеют указанные значения, 25 или с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы 4 и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или переводят его в соль с кислотой с разделением рацематов на оптически активные антиподы обычными приемами.