Вптб

 

Союз Советских

Социалистииеских

Реслублик (11) 37 5848

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентУ(22) Заявлено 26.10.70 (21) 1489443/23М (51) М. Кл.

С 07d 49/18

С 07с1 51/06 с присоединением заявки -(32) Приоритет 27.10,69. (3 1) 23 885/А/69 (33) Италия

Опубликовано 23.03.73. Бюллетень № 16

Государстоонный номитет

Совета Мннистроо СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК

547 772 852.7 (088.8) Дата опубликования описания 28.07.75

Иностранец Джанджакомо Натанзон (Италия} (72) Автор изобретения

Иностранная озирма Труппо Лепетит" (талия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРАЗОЛО- (1,2-Ь) -ФТАЛАЗИН1,5-(1ОН)ЛИОНА

М

)(, 15

ЫН

ЮН

1

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, . обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной реакции 5 взаимодействия фталазина с соединениями, содержащими активный атом галогена.

Описываемый способ получении производных пиразоло- (1,2- ) ф галазии 1,5-(1ОН)-диона общей формулы Х 10,где R и 1т - каждый означает атом водо1 2 рода, низший алкил, галоид (низшйй) алкил, аралкил, арил и ацилрадикал или

R1è Я - вместе с соседним атомом

2 азота образуют гетероциклическое кольцо, с 12 гетероатомами;

Я атом водорода, галоид, низший алкил, арил или ацилрадикал; Я - атом водорода, низший алкил

4 или арилрадикал.

Способ заключается в том, что производные 3,4-дигидро-1(2Н)-фталазинона общей формулы ХХ

Ь 7 где Ц - имеет приведенные выше значения, 4 подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством производного ацилхлорангидрида карбоновой кислоты формулы ХХХ

3758с48

C1 — 0 — NR„R

II

С вЂ” Я

HJ сс с о для радикалов К, R u R соответетвуюшие значения, кроме атома водорода и аципрадикала.

Процесс обычно проводят при комнатной: температуре в инертном оргащяесксГм рас- . творителе в присутствии третичного амина.

В зависимости от применяемого аципхлор- : @ ангидрида время реакции может быть различным, в основном оно колеблется от 2 до 6 час.

В качестве растворителей применяют бензол, толуол, ксилол и другие ненасыщенные углеводороды, эфиры - диоксан и тетрагидрофуран. Предпочитаемыми третичными аминами являются три (низшие)ал киламины — триметиламин, триэтиламин, можно также применяяь и другие алифати ческие амины - трио-(Я -гидроксиэтил)амин или гетероциклические амины - пиперадин или морфолин.

Полученные по вышеописанному методу йиразолфталазиноны можно по желанию под- ЗО вергать дальнейшей обработке, для того чтобы модифицировать связанные с пятиатомным кольцом группы заместителей; Эти модификации проводят известными методами, например, подвергая соединение фор- З5 мулы I, где R обозначает хлор„ мягкой

Ф гидрогенизации, желательно при комнатной ? температуре и атмосферном давлении, в йри сутствии катализатора - палладий на угле, получают соответствующий 2-незамещенный 4О пиразолфталазинон. Его можно ацилировать в положении 1 при помощи обычного ацилирующего средства как хлорангидрид карбоновой кислоты.

При гидрогенизации и -бензиламиноили Я, Я -дибензиламинопроизводного формулы I в более сильных условиях бензилостатки отщепляются. Предпочтительно гидрогенизацию ведут в растворе низшего спирта при температуре 50-100 С, под давлением 10 0 атм и в присутствии палладия на угле в качестве катализатора.

Свободные аминосоединения можно далее подвергать ацилированию по обычным методам, получая таким образом ацетиламиноили диацетиламинопроизводные. П иразолофталазиноны, полученные описанными методами, приведены ниже.

2-МетилЗ-дипентиламино-1 Н-пиразоло— (1,2-b| -фталазин 1,5-(10Н)-дион, 2 метил-3-ди треь-пентипамино-1Н-пиразоло- (1,2-ф1 -фтапазин 1,5 (10H)-дион, 2-фенил3-дибутипамино-1Н-пиразоло- I 1,2-Ь -фтапазин-1,5-(1ОН)-дион, 2-фенил-3-пирролидино-1Н-пиразоло(1,2-Я -фталазин 1,5 (1ОН)«дион, 2-феню1-3-пиперидино-1Н-пиразоло(1,2-b) -фталазин 1,5 {10Н)-дион, 2-фенилЗ морфолино-1Н-пиразоло(1,2- ) -фталазин-l,5-(10Н)-дион, 2-хлор-3-дипропиламино 1Н пиразожъ(1,2-Ь) -фталазин 1,5 {10H) ион, 2-хлор-3-дибутиламино-1Н-пиразоло-- 11,2»>g -фталазин-1,5-(1ОН)-дион, 2 хлор-3-(Й -фенил» Я -метиламино)1Н-пиразоло- (1,2-Я -фгалазин-1,5-(10H)дион, 2-юлор-3-пирролидино-1Н-пиразоло(1,2-Ь j -фталазин-1,5-(10Н)-дион, 2-хлор-3-морфолино-1Н-пиразоло(1,2-Ь1 -фталазин 1,5-{ 10Н)-дион, 2-.метин-З-пиперидино, 10»,. метил 1Нпиразоло- (1,2-b J -фталазин 1,5-(1ОН)-дион, 2-хлор-З-,диэтиламино-l О«метил-1Н-пиразоло- (1,2-Ь) -фталазин-1,5-(10H)

-дион, 2-хлор-3-пирролидино-10-метил-1Нпиразоло- 1 1,2-b J -фталазин-1,5-(1OH)-дион, 2-метил-З«пиперидино-10-фенил-1Нпиразоло- (1,2- Ь ) -фталазино-l,5-(1ОН )-дион, 2-метин-3-диэтиламино-10-фенил 1Н-пиразоло- (1,2-b -фталазино-1,5-(I0H) -дион, 2-хлор-3-пирролидино-10-фенил-1 H-пиразолр- (1,2- bi -фталазин-1,5, .(10Н )-дион, Пример 1. 2МетилЗ«диэтилами но-1Н-пиразоло- 1 1,2«Я -фталазин 1,5-(1ОН)-дион.

К раствору 98,5 г 3,4-дигидро-l(2Н) -фталазинона и 157,7 г триэтиламина в

4,600 мл безводного толуола, предваритель. но охлажденного до 0 С, медленно прибавassn в течение 30 мин 163 г 2-(С(-хлор- К-диэтиламинометилиден)-пропионилхлорида в 500 мл безводного толуола. Тем пературу повышают до комнатной и реак ционную смесь перемешивают в течение 2 час, затем отфильтровывают, промывают три раза водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме и а .4, остаток кристаллизуют из ацетона. Выход

132,4 r (69,6 % )2-метил-3-диэтиламино 1Н-пиразоло- (1,2- Ь) -фталазин-1,5-(10H)-диона; т. пл. 125-127 С.

375848 б

Пример 2, 2-БутилЗ-диэтиламино-

-1H-пиразолц (1,2- Я фталазин 1,5-(1ОН )-дион.

14,8 г 3,4 дигидро-1(2Н)-фталазинона растворяют в смеси 29 мл триэтиламина Hl 5 ,300 мл безводного диоксана и подвергают .!взаимодействию с 33 r 2ф-хлор-с(-диэтилюминометилиден) -капроилхлоойда в 100 мл . безводного толуола при 5-10 С по описан ному в примере 1 способу. Выход 24,5 r (7 5,0%) 2-бутил-3-диэтиламино-1Н-пиразо ло- (1,2- 5) -фталази -1,5-(1OH)-диона; т. пл. 190 С (0,6 мм рт. ст.).

Пример 3. 2-Метил-3-диэтилами но-1Н-пиразоло- (1,2- Ь j -фталазин-1,5-(10Н)-дион.

По описанному в примере 1 способу, применяя 14,8 r 3,4-дигидро-l(2Н),-фталазинона и; 18,2 г 2-(((op-(1(«диметиламинометилиден)-пропионилхлори20 да получают 20,8 г (81,0%) 2-метилЗ- диметиламино-1Н-пиразоло- (1,2» y) ,-фталазын-l,5-(1OH)-дион; т.пл. 142-1441. !

Пример 4. 2-Вутил-3-диметила ювна-1н-пиразопо- (1,2- ) твлазин

«1,5-(1ОН )-дион.

По описанному в примере 1 способу, применяя 12,7 г 3 4-дигидро-1(2Н)фталазинона и 19,30 г 3-(Q хло(Q

-диметиламинометилиден)-кап рохлорида, получают 20,1 r (78,2%) .2-бутил3-диметиламино-1Н-пиразоло (1,2- 5) фталазин-l,5-(1ОН)-дион; т.пл. 114,5117,5 С.

Пример 5. 2-4>енил-3-диметиламино-1Н-пиразоло- (1,2- ti) -фталазнн-1,5-(1ОН ) дион.

По описанному в примере 1 способу, применяя 19,1 г 3,4-дигидро-l(2Н)-фталазинона и 45 r 2-((;(-хлор-ц -диметиламинометилиде)-2-фенилацетилхнорида, получают 31,5 r (76,5%) 2 фенил

-3-диметиламино-1Н-пиразоло- (1,2-Ц

-фталазин-1,5-(1ОН)-,дион;т.пл., 152 153)

В таблице приведены соединения, полученные по описанному в примере 1 способу.

37ф848

79,8

154155,5

4 9

81,1

66-67,5

73,4 — СН

71,0

188»190

-СН

136-138

65,9

225 (0,6 мм рт. ст,) -СН

79,2

200 (0,8 мм рт, ст.) 37

86,4

84,5:

75-77

l

161 163; 84,3

375848

«СН

158,5-160

77,3

-СН вЂ” СН

112 114

78,8

230 (0,6 мм рт. ст,) -СН

6 5

63,4

161-163

68,7

Н

-СН

177-180

86,0 сн

-СН

88,0

184-186

66,0

164

52,0

С Н

17

СЯ Н5 СН CH>

Х сн, сн, N Н б 1 — О

Продолжение табшщы.

136-138 76,0

375848

11 12

П и м е р 24. 3-диэтиламино-1Н- тиламино)-1Н-пиразоло- (1,2-Ь) -ф

1 5 (10Н) лазик 1,5-(1OH)-диона pa îÐ в пиразолО » д 100 z обрабатывают водородом

1,5 г 2-итор-З«диэтиламино- -пиразомино-1Н-пиразо- в течение 7 час при 75 С, давлении 35 ло- „1»2-b) -фталазин 1,5-(1ОН) диона 5 атм в присутствии 0,8 r 10%-ного палла р р л.50 и усной дия на угле как катализатора. Затем смесь растворяют в 150 мл ледяной уксусно . фильт уют и раствор концентрируют досукиспоты и обрабатывают водородом в при- ф РУют Ра Р, ха в вакууме. Остаток перекристаллизос тствии 0,75 г 10%-ного палладия на

10Ъ

:вывают из метанола, получая 3,1 r (64,Ж) угле в качестве катализатора, затем смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в ваку- 10 2 м . 2-метиа-З-метиламино-1Н-пиразоло-,2уме досуха. Остаток, состоящий из -ди . — Я-фталазин-1,5«(1ОН)-диона; т. пл. 207«209 С. зин-1,5-(1ОН)-диона, кристаллиэуют из ацетона Выход 1,18 r (88 7%). т пл амино-1Н-пиРазоло- «1,2-Ь) -фталаэин

135137оС )g 1,5-(1ОН)-дион. Соответствующее 3-КП р и м е.р-ы 25 и 26. Соединения -ацетилпроизводное получают путем обра . ботки полученного в и. А соединения хлорполучают по способу, описанному в примере, 24. Получают 3-диметиламино1Н-пира- . анг"дридом ил ангид идом или ангидридом уксусной кислоэоло $ 1 2 Я «фталазин«1 5(10Н ) .ты в пРисУтствии избытка тРиэтиламина

-дион, т. пл. 171 173оС (из ацетона) 20 ;обычным методом; т. пл. 216-218 С (иэ ацетона). Выход 85%.

Выход 85%.

Пример 30. А. 3-Этиламино-2З "4 рфолино-1Н-пиразоло- (1,2 ф)

-фталазин-1,5-(1ОН)-дион; т. пл. 235о -1,5-(1ОН)-дион Соединения получают по

238 С (из этанола). Выход 87%. описанному в примере 29 способу. 3-Этип амино-1Н-пиРазоло- (1,2 y) фралазин

4 r 3-диэтиламино-1Н пиразоло (1 2 151 152 С (иэ зтанола). Выход 79%.

- >) -фталазин-1,5-(1ОН)-диона ацилиру Б 3-(Я -ацетил- Я -этил)-аминоют в течение 1,5 час в 8 мл ацетилхло -2-метил-1Н-пиразоло- 1,2-Я» а.30 «12 йота рида. Затем избыток второго реагента л 1,5 (1ОН)-дион. 3-(hl me N— отгоняют в вакууме, остаток растворяют -зтил)-амино-2«метил-1 Н-пираэоло- (1,2в 200 мл бенэола и бензольный раствор ф) фталазин 1,5-(1ОН)-дион плавится при о о промывают сначала 10%ным водным раст- 151-154 С (из ацетона). Выход 91 Ь. вором бикарбонама натрия, затем водой, П р и м е. р 31. А. 3-Амино-2-метшьОрганическую фазу отделяют, сушат над -1Н-пираэоло- (1,2- Ц -фталазин-1,5сульфатом натрия и бензол дистиллируют -(1OH)-дион. Аналогично способу, описанв вакууме. Остаток, состоящий из 2-аие- ному в примере 29, 3-дибензиламино-2тилЗ-диэтиламино-1Н-пираэоло- (1 2- 5) — -метил 1Н-пирагс.,: I,, g 2 b j -фталазин

40 ф

-фталазин-1,5-(1ОН)-диона пеРекРисталли- -1,5-(1ОН)-: йцан. обрабат йают водородом эовывают из метанола. Выход 3,7 r (80»0%)» в течение.7 час,при 100 С и давлении о т. пл. 174-176 С, в 50 атм(поглощается две эквимолярчые

Пример 28. 2-Ацетил-3-диметил- l части водорода) и получают 3-амино-2-меамино-1Í-пиразоло- (1,2-Ь «фталазин тил-3.Н-пиразоло- «1,2-Я -фталазин-1,5-(10H )-дион.

-1,5-(1ОН)-диона т. пл. 241-245 С (из о

По описанному в примере 27 способу,, этанола). Выход 75%. исходя из 3-диметиламино-1Н-пираэоло- Б. 3-Ацетиламино- 2-метип-1Н-пираэо(1,2-Ь) -фталазин 1,5-(1ОН)-диона, . ло- (1,2 b1 -фталазин-1,5-(1ОН)-дион и . получают 2-ацетил 3-диметнламино-1H- 3-диацетиламино-2-метил-1 Н пиразоло50

-пиразоло- (1,2- ) -фталазин-1,5- 1,2-b ) -фталазин-1,5-(1ОН)-дион.

2 о °

-(10Н)-дион; т. пл. 01-204 С (ид ме- 3-Ацетиламино- и 3-диацетиламинопро,танола}. Выход 63%. изводные получают обработкой одной или двуми соответственно частями ацетилхлоПример 29. А. 2-Метил3-метил- рида и избытком триэтинамнна. амино-1Н-пиразоло- (1,2- Ь) -фталазин 3-Ацетипамино-2-метил-1 Н-ииразоло»1,5-(1OH)-дион. (1,2-Ь -йтжазин-1,5-(1ОН)-дион;

6,6 г 2-метил-3-(М -бензил- Я -Me- т.пл, 220 222 С (из ацетона). Выход 40%.

NH

AH

I

Составитель Г Коннова

Реда "тор Г.Яковлева Техред И.Карандашова КоРРектоР П.Врахнина

Заказ рф g, Изз. рй МЗ тираж 506

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская иаб., 24

13

3 Диацетиламино-2 метил1Н-пираэоло (1,2-о1 -фталаэин-1,5-(1ОН) дион; о ат. пл. 162-163 С (из смеси ацетон - ди этиловый эфир 3:1). Выход -47%.

Пример 32. 3 Амино-1Н-пиразоло- 5

» »(1,2ф 1 -фталазин-1,5-(1ОН)-дион; т. пл.

Аналогично способу примера 31 А сырой

2-хлор-3-дибензиламино«lН-пиразоло- (1,2- ф) -фталазин-l,5-(1OH)-дион, полученный 1р по способу, описанному в примере 22, обрабатывают водородом с поглощением трех эквимолярных частей, получают 3-амино-1Н-пиразоло- (1,2-Я -фталазин-l,5«(10Н)-дион, т. пп. 283-285 С (из н-бу 15 тинола). Выход 20%.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных пираэоло- (1,2- 111 -фталазин-1,5-(1ОН)-диона общей формулы I где R и Я каждый обозначает атом водорода, 4изшй алкил, галоид (низший) алкил, аралкил, арил и ацилрадикал или

R и Я вместе с соседним атомом азота образуаот гетероциклическое кольцо с

1-2 гетероатомами;

К вЂ” атом водорода, галоид, низший аа- 40 кил, арил или ацилрадикал;

Я - атом водорода, низший алкил или арилрад икал, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что производное фталазина формулы I I где R4 имеет приведенныО Выше значения подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством производного ацилхпорангидрида карбоновой кислоты формулы III 1t Б2 H R - имеют приведенные вы

Ф шо для радйкалов К R и Р, соответству1 2 3 ющие значения, кроме атома водорода и ацилрадикала, в инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина, полученное при этом соединение при необходимости в случае, если g - галоид, путем т аталитического гидрирования переводят в 2-йезамещенный пираэолфталазиион,а затем, в 2-ацилзамещенный пиразолофталазинон или, если Я и 11 - бензилостатки то в

I Э

1 2

t случае необходимости отщепляют их каталитической гидрогенизацией до получения

З-аминопроиэводного, которое при необходимости переводят в диациламийопроизводное, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве катализатора при гидрогенолизе примнняют палладий на угле.