Способ получения производных (аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их солей, или окисей

 

се союэнан вате, i. o, ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flA IEHl V..: @6яиот@! =„МЬ (») 44436I"

Союз Советских

Социалистических

Республик (д) Зависимый от патента (22) Заявлено 1.7.03.70 (21) 14-13657/

/1 688403/23-4 (32)Приоритет1 2.09. 69 (51) М. Кл.

С 07с 101/44

Государственный коинтет

Совета Мнннотроа СССР оо делам изобретеннй н открыткй (31) 1 3 830/69 (З3) Швейцария

Опубликовано25.09.74.Бюллетень № 3 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 29. 10. 75

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карпи и Джордж дэ Стивенс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ (Швейцария) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ d -(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, И11И Я -ОКИСЕЙ

СН вЂ” В

А 3

11редлагаетсы способ получения новых соединений, которые могут найти применение в фармапевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции отшепления ацильной группы. под действием щелочных агентов позволило получить новые производные (1 -(вминофенил)алифатических карбоновых кислот обшей формулы где R представляет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некоторых случаях;

Ят обозначает атом водорода, низший алкильный радикал или пиклопропильный остаток;

Я - атом водорода, атом галогена

2 или трифторметильный остаток;

2 группировка А Я представляет собой 5- или 6-членный 3-алкениленаминный остаток, а также их кислотно-аддитивные соли и Я -окиси, обладаюшие высокой фармакологической активностью, Алкениленаминная группировка А Я;, 1 в первую очередь, представляет собой 3-пирролин-1-ильную группировку, но также может быть 1, 2, 5, 6-тетрагидро-1-пири1р дильной группировкой.

Под атомами галогенов прежде всего: подразумеваются атомы фтора и хлора.

Функцион .льно измененные карбоксильные группы. Р, в первую очередь, пред1I ставляют собой этерифицированные кврбоксилт ные группы, особенно замешенные в некоторых случаях низшие карбалкоксильные группы, в также функционально измененные карбоксильны группы., в которых атом углерода замешен

20 по крайней мере одним атомом азота, а также замешенные при необходимости, например, низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержа» шими в некоторых случаях в пепи гетеро25 атом, или моно- и дизамешенньиеи гидро444361

/ ксильными группами карбал»ильные илн тыокарбамильные груйпь», кроме того, пианогрупны, а также карбоксильные группы в виде соли например в виде соли с металлом или аммониевой соли.

Низшие апкильные радикалы содержат преимущественно до 4 атомов углерода.

Из алкильных радикалов могут быть названы, например,, метельный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутнльный, втор-бутильный или трет-бутильный радикалы.

Замешенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замешенные в некоторых случаях преимущественно третичные аминогрупаы, причем подобные заместители преимущестt венно отделены от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат чаше всего до 4 атомов углерода и могут представлять собой, например, метоксильные, этоксильные н-процокснльные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки.

Замешенные в некоторых случаях аминогруппы включают, например, алкнльные, низшие алкиленовые„низшие оксаалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие а»жнламиннгле нли низшие. дналкиламннные группировки, как метиламино-, диметил- амиио-, этиламино- или днэтилал»иногруппы, или такие алкиленаминные группировки с

З- 7 членами в кольце, как пирролидоноаые или пиперидиновые группы, морфолиновые груннь» или ницеразиновые группы, замешенные в некоторых случаях в положении

4, например, низшим алкильным остатком.

Указанные и заешенйь»е в некоторйх случаях аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной ил»» тиол»идной группировки..

Предлагаемый способ получения указанных соединений заключается в том, что соединения обшей формулы

A. М

RQ где f .обозначает ацильную группу, обрабатывают сильным щелочным средством..

Ацнльной группой g является, напри-. мер, низ»иая алканоиловая, ароиловая нли арил (низшая)алканоиловая группа, такая как ацатиловая нли бензоиловая. Исходное

5 вещество, ф — кетокислоту, подвергают кислотному расщеплению путем воздействия сильным щелочным средством, например сильной гидроокисью щелочного металла, такой как гндроокись натрия пли

)0 калия, например, в водной или спиртовой среде.

Целевой продукт можно выделить в виде основания или перевести в соль, или

Я -окись известными приемами. Получен 1б ные свободные кислоты. могут быть этерифицированы спиртами в присутствии та-! кнх этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или Д, -толуолсульфоновая кислота, а также, днциклогексилкарбодиимид, или в

0 присутствии дназосоединений, а после обработки такими галогенируюшими средствами, как тнонилгалогениды, например хлористь»й тионил, или галогениды фосфора и оксига25 логениды фосфора, например хлорид фосфора или оксихлорид фосфора полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Синтезированные сложные эфиры могут быть гидропизованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, им могут

Э5 быть переэтерифицированы в результате

» обработки сложных эфиров спиртами в приСутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов.

Благодаря обработке ал»миаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно перевести в амиды. Полученные га« логенангидриды кислот посредством их взаимодействия со спиртами, а также с

45 аммиаком могут быть преврашены в соответствующие сложные эфиры, соответствен-: но в амнды, а полученные соли металлов кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или нодходяшими органическими галогенсульфитами, на. пример алкилхлорсульфитами, также могут быть переведены в сложные эфиры.. Из полученных солей металлов кислот в результа.те обработки, например, такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, нлн оксигалогенидь» фосфора, в частности оксихлорид фосфора, можно синтезировать соот ветствуюшие галогенангидриды кислот, в

444361 то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратируюшими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовывать- 5 ся амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом фосфора. 10

Образующиеся амиды йли тиоамиды можно гидролизовать в кислой или щелочной среде, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минераль15 ных и/или карбоновых кислот или гидроокисями щелочных металлов, а также можно подвергать алкоголизму или трансаминированию, кроме того, они в результате обработки окисью ртути (II) и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например, путем обработки их концентрирован25 ными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка Я представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в ф -положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем вступать в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы.

g -ОН. Таким образом в Я -положение может быть введена органическая группи» ровка 40

Синтезированные соединения, в которых остаток Д представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, пре- 45 имущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа (Ш), алюминия, сурьмы (ill) или олова (1У), или галогенируюших средств, наприм хло-. ристоводородной кислоты. в присутствии 50 перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например. хлората натрия, а так» же такого нитрозипгалогенида, как нитроэилхлорид, или Q -галогенимида, например Я -хлоримида, в частности Я

-хлорсукцинимида или N -хлорфталимида, способны галлогеннроваться в положение 3, в частности, хлорироваться.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью из- 50 вестных способов, например в результате взаимодействия свободных кислот с таки ми солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси шелочноземельных металI лов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и шелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразуюший компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла, и соответствующие этому типу соединения могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной, например, до достижения необходимого значения рН.

Образующиеся соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органически ми кислотами или соответствующими анионообменными смолами и благодаря выделению обраэовавш йся соли могут быть пере ведены в кислотно-аддитивные соли. Полу ченные кислотно-аддитивные соли можно превратить в свободные соединения обработкой основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или гид роксиинообменными; смолами в гидроксильной форме. Эти кислотно-аддитивные соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистово» дородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная кислота, или .с такими органическими кислотами, как к@рбоноые или сульфоновые кислоты (муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молоч. ная, яблочная, винная, лимонная, аскорби-! новая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобенэойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалицило вая, эмбоновая или ннкотиновая кислота, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксисульфоновая, этиленсульфоновая бенэолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталйнсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсуль-, фаминовая кислота).

Укаэанные или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также и для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения можно превратить в их соли, которые затем выделить из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь можно получить свободные соединения, но уже в более чистом виде.

444363.

Я -окиси могут быть цо»у >ень>. с помошьк известных способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или неорганическими или органическими надкислотамп, в частности карбоновыми надкислотами (надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная кислота).

Образуюшиеся в результате реакций смеси и;юмеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помошью хрол>атографии. Рацемические продукты. можно разделить на оптические антиподы, например с помошью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например, с Д, — пли (-винной кислотой или с Д, — ф -фенилэтиламином, Д. — g—

-(3 -нафтпл)этиламинол1 или (-цинхонидином, причем при желании антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.

Эти реакции л>огут быть осушествлены с пол>ошью известных способов, например, в отсутствие или в присутствии разбавляюших средств, преимушественно в присутствии таких разбивителей, которые инертны по отношению к реакционным компонентам, и которые способны растворять эти компоненты., При необходимости реакции можно вести в присутствии катализаторов, конденсирук>ших или нейтрализуюших средств в среде инертного > аза, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и или при новьш>вином давлении.

Пример ). Смесь 5 r этилового сложно> о эфира Q -метил- Q — (3-хлор-4-(3-цирролин-1-»»)фенил) ацетоуксусной кислоты, 100 мл этанола и 25 мл 25%ного этанольного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 5 час с обратным холодильником. Затем разбавляют 100 мл воды, снова кипятят в течение 4 час с обратным холодильником и концентрируют под пониженныл> давлением. Концентрат разбавляк>т водой, устанавливают рН 5,5 соляной кислотой и экстрагируют смесь диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из толуола.

Таким образом получают (» -{3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенил пропионовую кислоту, т. пл. 96-98 С. о

Путем воздействия на этанольный раствор С(— f3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенил)пропионовой кислоты хлористым водородом получают этиловый сложный эфир Q— — (3-хлор-4-(3-пирролин-1 -ил ) феофил) цропионовой кислоты в виде гидрохлорида.

Исходное соединение синтезируют следуюшим образом. На смесь 65 г этилового сложного эфира ацетоуксусной кислоты в

200 мл диметилформамида и 9Е3 г 2,4-дихлорнитробензола воздействуют 24 г гидрида натрия (50 /о-ная взвесь в минеральном масле) и перемешивают в течение

6 час при комнатной температуре. Еше раз добавляют 24 г гидрида натрия (50%ная взвесь в минеральном масле), затем

71 r метилйодида и перемешивают в течение 12 час. Избыток гидрида натрия уничтожают путем осторожного добавления воды и смесь концентрируют под пониженным давлециел . Массу разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органичес кий экстракт сушат и выпаривают. Таким : образом получают сложнь>й эфир (f -мотил— Ц -(3 хлор-4-нитрофенил ) ацетоу ксус ной кислоты, который без очистки перерабаты.— вают дальше.

70 г этилового сложного эфира ф

-метил- д -(3-хлор-4-нитрофе»ил)ацетоуксусной кислоты в 300 мл насьш>енного хлористым водородом этанола гидрируют в присутствии 3 г катализатора (30%-ный палладий на угле) при »aчальцол давлении

3 атм. После окончания процесса поглошения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяк>т в воде, доводят водным раствором гидроокиси натрия до основной реакции и экстрагируют диэтиловыл> эфиром. Органический экстракт сушат и выпаривают. На остаток воздействуют 180 мл 1,4-дибром-2-бутена в присутствии 300 г карбона>а натрия и 900мл этанола и кипятят в течение 25»ас с обратным холодильником. После декантирова» ния твердого материала раствор вьшаривают при пониженном давлении. В виде остатка получают этиловый сложнь>й эфир g

-метил- 0 - > 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил) апетоуксусной кислоты, который без очистки перерабатывают дальше.

Аналогично можно из соответствук>ших исходных материалов получить следуюшие

50 соединения: ф — r3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил) масляная кислота, т. пл. 103-105 С после перекристаллизации из гексана;

e — (Q.хлор-4 (3-пирро пин-1-ил > фен ил)-цнклонропилуксусная кислота, т. пл.

152-156 С после кристаллизации из дно этилового эфира;

Зтиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты, 444361

10 о обнаруживающий в инфракрасном абсорбци- т. пл. 140-142 С. онном спектре при 5,86 мк и 6,08 мк Пример 4. К смеси, состоящей характерные полосы; из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пирролин4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)фенилук- 1-ил)фенилуксусной кислоты, 100 мл сусная кислота g диметилэтилформамида и 100 мл толуола, 4-(3-пирролин-1-ил)фенилуксусная кис- прибавляют порциями при перемешивании лота, т. пл. 162-165оС; ., 1,25 r 54%-ной суспензии гидрида натрия ц (3-пирролин 1 ил)фещцД пропио I в минеРальном масле. Г1осле этого Реак ционную смесь дополннтельйо перемешивают новая кислота, т. пл. 197-199 С после .О, в течение 2,5 час при комнатной темпераперекристаллизации из этанола., туре. Затем к реакционной массе в течение

Пример 2. К раствору, приготов20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 йодистого метила в 25 мл толуола. Реак-4-(3-пирролин-1-ил)фенил1пропионовой ционную смесь перемешивают 16 час при кислоты, кот рая получена способом, опикомнатной температуре, а затем упаривают санным в примере 1, и 450 мл эфира, при пониженном давлении. Остаток после прибавляют при перемешивании 17,1 r упаривания, содержащий этиловый эфир

Я вЂ” Я -(нафт л)-этиламина . Реакционную (Л вЂ” 4-(3-пирролин-I.-ил)фенин пропионовой смесь упаривают при пониженном давлении, кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного а остаток после упаривания семь раз неводного раствора гидроокиси калия и полу-. рекристаллизовывают из смеси этилового ченную массу нагревают в течение 2 час спирта и эфира. Раствор 5 г полученный на паровой бане. Непосредственно после этим способом соли, имеющей температуо этого смесь охлаждают, доводят рН до 5, ру плавления 133-135 С в минимальном прибавляя соляную кислоту, и затем экст,количестве 5%-ного водного раст»ора рагнруют диэтиловым эфиром. Органический, гидроокиси натрия промывают эфиром. С экстракт высушивают и затем упаривают., помощью соляной кислоты. доводят рН расч-:

Полученный концентрат разбавляют петровора до 5, 5 и затем производят экстра— : лейным эфиром и отфильтровывают выде гирование эфиром, Органический экстракт, 1 ! лившийся при этом осадок. В результате высушивают, отфильтровывают и упарива л, проведенных операций получают C(-) 4.. ют, В результате проведенных операций

-(3-пирролин-1-ил) фенил) пропионовую кисполучают Д, — и — (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил пропионовую кислоту, ) р ую у лоту, которая после перекристалиизации из о этилового спирта плавится при 197-199 С

25 о д) + 34,8 (этиловый спирт). П р и и е р 5. Суспензию 4,37 г

Пример 3. Смесь, состоящую из . 35 С(- f3-хлор-4-(3-пнрролин-1-нл)фенил)про5 r Ц - j3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) . пионовой кислоты в 30 мл воды смешивафенил)пропионовой кислоты, 200 мл 1,2- ют до полного растворения с 50%-ным вод -дихлорэтана и 42,6 г безводного динат- > ным раствором гидроокиси натрия, причем рийфосфата, обрабатывают в течение 40, последний добавляют по каплям. После мин llpll перемешнвании и при минус 5- . 4О окончания прибавления раствора гидроокнси о

О С Рас вором ° трифторнадуксусной кис-: реакционная смесь имеет рН 1 2,5. (1олулоты, полученным из 2,1 мл 90%-ной 1 ченный раствор выпаривают при давлении водной перекиси водорода, 12,6 мл ангид- 0,8 мм рт. сч... а остаток после упарнварида трифторуксусной кислоты. и 50 мл ния растворяют в изопропиповом спирте.

1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакцион- 45 . Раствор отфильтровывают от нерастворимой ной смеси добавляют 300 r льда, органи- . фракции и фильтрат упарнвают. Осадок, вы—

1 ческую фазу отделяют, а водный слой ., делившийся нри охлаждении и затравливаэкстрагируют хлористым метиленом. Обь нии раствора кристаллами получаемого соединенные органические растворы высу- единения, отфильтровывают и сушат в т о. шивают, отфильтровывают и концентрируют. 5л чение 16 час при температуре 90 С в ваВ результа. е получают Я -окись q — кууме 0,8 мм рт. ст. В результате попу, — (3-хлор-4-{ 3-пирролин-1-ил)фенил) ро- чают натриевую соль Д -(3-хлор-4ппоновой кислоты. формулы -(3-пирролин-1-ии)фенил1проаионовой кнсо иоты, т. пл. 207-210 С.

О

11

СН вЂ” С— - 0Н

Сн

Предмет изобретения

Способ получения производн)ях g

Ф минофенил)алифатическпх карбоновьlx кислот общей форллупы

444361

12!

Сн-й: й! !

С вЂ” и

У

А М

Составитель С.Дашкевич

Редактор Q, Кузнецова Тел ред Н. Ханеева и орре"тор Л. Хмелева

Изд. М 303

Заказ с!й !

SO6

Иодписное

ЦНИИНИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий .

Москва, ll3035, Раушская наб:, 4.

Предприятие <Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

2 где К представляет собой фуикциональную измененную,в некоторых случаях, карбоксильную группу

R обозначает атом водорода или низший алкильный или циклопропильный остаток;

Я вЂ” атом водорода, атом галогена

2 или трифторметильный остаток; группировка А Я вЂ” обозначает 5или 6-членный З-алкениленаминоостаток, или их солей, или Я -окисей, о т л и:ч а ю шийся тем, что соединения обшей формулы рде У - апильная групп,,, обрабатйвают сильным щелочным агентом, например гидроокисью натрия или калия, с пОследующим выделением целевого продукта в BNAe основания или переведени-. ем его в соль ищи соответственно в

;окись известными приемами.