Способ получения триеновых стероидных соединений

 

п 446965

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 169/14 (22) Заявлено 23.08.72 (21) 1821082/23-4 (32) Приоритет 26.08.71 (31) 7131032 (33) Франция

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Опубликовано 15.10.74. Бюллетень № 38 (53) УДЫ 547.689.6.07 (088.8) но делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 02.12.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андрэ Пьердэ и Женевьев Азадьян (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЕНОВЫХ СТЕРОИДНЫХ

СОЕДИ Н ЕН И Й кет аль

ОН алкал -0

R квпаль

ОН

25 алка-" — 0

Изобретение относится к способу получения новых триеновых стероидных соединений, содержащих в положении 17 этинильную группу и в положениях 16 и 17 гидроксильные группы и обладающих высокой физиологической активностью. Предлагаемый способ основан на реакции восстановления по Берчу, гидролиза, кетализирования, этинилирования

17-оксогруппы, дегидратации и т. д.

Применив известные реакции к соответствующему 17-кеталю 16-оксиэстрадиолу, авторы получили новые триеновые стероидные соединения, обладающие ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения триеновых стероидных соединений общей формулы I где R (в формулах 1 — XII) представляет алкильный радикал, содержащий 1 — 3 атома углерода, гидроксильная группа в положении

16 находится либо в положении а, либо в положении Р по отношению к стероидному ядру заключающийся в том, что 17-кеталь 3-алкилокси-13р-R,16à-окси — 17-оксогона-1,3,5 (10)5 триена общей формулы II

15 восстанавливают щелочным металлом в жидком аммиаке в присутствии алканола; образующийся енольный эфир 17-кеталя 3-алкилокси 13р-R,16à-окси-17 - оксогона-2,5(10)диена общей формулы III избирательно гидролизуют с помощью орЗ0 ганической кислоты; полученный при этом

446965

ОН,кеталь

С= — СН.1-Ъ!

О деталь

0Н

ОН

С= — H

0 ь елань

0Н

С=СН

0Р деталь

ОН

-C=CH

45

ОН кета л

ОН

С= — CH

ОН и emanb

17-кеталь 3,17-диоксо - 13р-R,16m - оксигона5 (10) -ена общей формулы IV бромируют, а затем отцепляют бромгидрат в щелочной среде; образующийся 17-кеталь

3,17 - диоксо-13р-R, 16а-оксигона-4,9-диена общей формулы V подвергают гидролизу в кислой среде и получают 3,17-диоксо - 13р-R,16ññ-оксигона - 4,9диен общей формулы VI который избирательно кетализируют в положении 3 в присутствии катализатора; полученный 3-кеталь 3,17 - диоксо-13р-R, 16а-оксигона-5(10) 9, (11)-диена общей формулы VII подвергают взаимодействию с металлорганическим соединением, содержащим этинильную группу, и получают 3-кеталь З-оксо-13(-R, 16а, 17р-диокси — 17сс-этинилгона-5 (10), 9 (11)диена общей формулы VIII который или гидролизуют в кислой среде и получают 3-оксо - 13р-R, 16а,17р - диокси-17яэтинилгона-5 (10), 9 (11) -диен общей формулы IX который обрабатывают замещенными парабензохиноном и получают целевой 3-оксо-13РR,16à,17Р-диокси-17а - этинилгона - 4,9,11-триен, или 3-кеталь формулы VIII и подвергают

15 действию окислителя и полученный при этом

3-кеталь 3,16-диоксо-13Р-К,17а-этинил-17р-оксигона-5 (10), 9 (11) -диена общей формулы Х восстанавливают и получают 3-кеталь 3-оксо - 13р-К,16Р,17P - диокси - 17n - этинилгона5(10),9(11)-диена общей формулы XI который гидролизуют в кислой среде и получают соответственно 3-оксо-13(- R,16р,17рдиокси-17а — этинилгона-5 (10) 9 (11) -диен общей формулы XII который обрабатывают замещенным пара50 бензохиноном и полученный целевой 3-оксо13g-К,16р,17р-диокси - 17 а-этпнилгона - 4,9,11триен формулы 1 выделяют известными приемами.

Для ведения реакции восстановления в ка55 честве щелочного металла употребляют натрий, калий или литий.

Для проведения реакции в качестве алканола используют метанол, этанол, изопропанол или третичный бутанол. бв Органической кислотой, при помощи которой проводится избирательный гидролиз енольного эфира в положении 3,17 кеталя 3алкилокси 13р-R,16m-окси 17-оксогона-2,5 (,10)— диена III, является, например, уксусная, щэ. б5 велевая или лимонная кислоты.

446965

Для бромирования и отщеплення бромгидрата из 17-кеталя 3,17-диоксо-13р-R,16à-оксигона-5 (10) -ена формулы IV предпочтительно употреблять пербромид пиридина в присутстгии пиридина.

Для гидролиза 17-кеталя 3,17-диоксо-13р-R, 16а-оксигона-4,9 диена V, применяют соляную, серную или паратолуолсульфокислоту.

Избирательную кетализацию в положении

3,3,17-диоксо - 1313-R,16à-оксигона-4,9-диена VI проводят алканолом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, например, метанолом, бутанолом и др., алкиленгликолем, имеющим от

2 до 4 атомов углерода, например, этиленгликолем или пропиленгликолем, диоксоланом, например 2-метил-2-этилдиоксола IQM, 2-метил-2-фепнл - диоксоланом, 2-метил-4-(4 -метилбензил) -диоксоланом, 2,2-дпметил-4- (4 -мстплбензил) -диоксоланом, 2-хлорметилдиоксо о ланом, 2р-хлорэтилдиоксоланом или 2-метил2-изопропилдиоксоланом.

Кеталпзацпя проводится в присутствии кислого катализатора, например соляной, хлорtIoA, серпой, паратолуолсульфокислоты, ацетилхлорпда или трифторида бора.

В качестве органометаллического реактива, содержащего этинильную группу, используют магнийгалогенэтинил, причем галогеном может быть хлор, бром илп йод, либо ацетиленид щелочного металла, в частности лития, натрия или калия.

В качестве окислителя соединения формулы

VIII применяют окись хрома, двуокись марганца N-бромсукцинимид или N-бромацета мид.

Окисление можно также проводить с помощью реакции Оппенауера, т. е. употреблять в гиде акцептора водорода кетон или альдегид, как то циклогексанон, бензохинон, хлоранил или анисовый альдегид, в присутствии ката- 40 лизатора, такого как фенолят алюминия или пзопропилат алюминия, бутанолат алюминия или пентанолат алюминия.

Для восстановления 3-кеталя 3,16-диоксо13р-R, 17а-этинил — 17(-оксигона-5 (10), 9 (11)— диена формулы Х употребляют преимущественно гидроборид щелочного металла или литийалюминийгидрид.

Это восстановление может быть также проведено по реакции Меервейна-Понндорфа, причем в качестве источника водорода применяют изопропиловый спирт, в присутствии изопропилата алюминия в качестве катализатора.

В качестве кислоты, употребляемой для гидролиза 3-кеталя формулы VII I или формулы XI используют уксусную, щавелевую, соляную, серную или паратолуолсульфокислоту

В качестве замещенного парабензохинона, действию которого подвергают соединение IX или соединение XII применяют, например, 2,3-дихлоро-5,6-дицианопарабензохинон, 2,3дибромо-5,6-дицианопа рабензохинон, 2,3,5,6тетрахлорпарабензохинон, 2,3-дициано-5-хло ропарабензохинон или 2,3-дицпанопарабензохинон.

Реакцию окисления парабензохиноном проводят в органическом растворителе, например в хлористом метилене, дихлорэтане, бензоле, толуоле, диоксане, этплацетате, диметилформамиде или этиловом эфире.

Пример 1. 3-Оксо-13Р-этил-16а,17р-диокси-17а-этинилгона-4,9,11-триеп.

А. 3-метокси - 1313-этил-1ба - окси - 17,17-этилендиоксигона-2,5 (10) -диен 550 см жидкого аммиака охлаждают в инертной атмосфере до — 70 С, доводят до — 40 С и прибавляют смесь 14 r З-метокси-13Р-этил-16а-окси-17,17этилендиоксигона-1,3,5 (10) -трпена, 280 мл тетрагидрофурана п 210 мл третичного бутапола; прибавляют 23 г натрия прп — 35 С tt перемешивают в течение 45 мпн прп — 40 —: —: — 50 С; выпаривают аммиак, доводят реакционную смесь до комнатной температуры, избыток натрия удаляют прибавлением

100 смз этанола; выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этплацетатом, промывают водой органический слой, сушат над сернокислым натрием и перегоняют досуха в вакууме. Получают 15 г 3-метоксп 13р-этпл-16аокси-17,17 - этилендноксигона - 2,5 (10) - диена, который употребляется в данном виде в следующей стадии.

Для анализа продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Т. пл. 181 С, ИК спектр (в хлороформе) показывают присутствие

С = С связи при 1693 и 1664 см —, кеталя и ассоциированного комплекса ОН.

Б. 3-Оксо- 13Р-этил - 16а-оксп-17,17-этилендноксигона-5 (10) -ен.

Перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота 32 г 3-метокси-13р — этпл-lба-оксп-17,17этилендиоксигона-2,5(10)-диена и 110 мл уксусной кислоты, содержащей 25 /р воды. К раствору прибавляют 300 мл воды, отсасывают, осадок промывают водой и сушат в вакууме. Получают 30 г продукта хроматографией сырого продукта на двуокиси кремния и элюированием смесью бензол — этилацетат (в соотношении 6: 4) получают 19,5 г 3-оксо-13Рэтил-16а-окси - 17,17-этилендиоксигона15 (10)ена в виде твердого, бесцветного продукта, растворимого в хлористом метилене, нерастворимого в воде, плавящегося прп 176 С.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие несопряженного кетона при

1711см, кеталя и ассоциированного комплекса ОН.

В. 3-Оксо-13Р-этил - 16а-окси -17,17-этилена иоксигон а-4,9-ди ен.

В течение 1,5 ч перемешивают в атмосфере азота и при комнатной температуре смесь, состоящую из 19,5 r З-оксо-13Р-этил, 1ба-гидрокси-!7,17-этилендиоксигона-5 (10) -ена, 100 см пиридина и 25 r пербромида пиридина. Суспензию выливают в воду и доводят до рН=З прибавлением 2 н. раствора соляной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат над

446965 сернокислым натрием и перегоняют в вакууме. При этом получают 18 г 13Р-этил-16о.-окси-17,17-этилендиоксигона-4,9-диен-3-оксо, который употребляется в данном виде в следующей стадии.

Хроматографией на двуокиси кремния и элюированием смесью бензол — этилацетат (в соотношении 5: 5) получают аморфное аналитически чистое соединение, плавящееся при

148 С.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие кеталя, ОН и диепона.

УФ спектр (в этаноле)

Перегиб около 238 нм, Е,,. „= 143

Максимум при 304 — 305 нм, E 546, т. е. ь = 18800.

Г. 3,17-диоксо-13Р-этил-16с.-оксигона-4,9-диен.

Смесь 18 г З-оксо-13Р-этил-16к-окси-!7,17этилендиоксигона-4,9-диена, 180 см ацетона и 45 см 2 и. раствора соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

1 ч. Раствор доводят до комнатной температуры, выливают его в воду, экстрагируют хлористым метиленом и перегоняют досуха в вакууме. Получают 15 г сырого продукта, к которому прибавляют 7,2 г того же продукта, полученного другим методом. 22,2 r хроматографируют на двуокиси кремния и элюируют смесью бензол — этилацетат (в отношении

5: 5) . Получают 11 г 3,17-Диоксо-13р-этил16а-,оксигона-4,9-диена, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Для анализа продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Получают бесцветный, твердый продукт, плавящийся при 166 С, растворимый в хлороформе и этаноле, нерастворимый в воде, имеющий хд = 130 (с = 0,9 /о, СНС1Э), мол. вес 300,40.

Найдено, /о. С 75,7; Н 8,1.

C„H,-,O,.

Вычислено, /о. С 75,97; Н 8,05.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие ассоциированной ОН группы при

3543 см —, 17-кетогруппы при 1744 см — и диенона.

УФ спектр (в этаноле)

Максимум при 213 нм, E,,"„197

Перегиб у 229 нм, Е, ",,, = 162

Перегиб у 236 нм, Е, ",„= 154

Максимум при 302 им, Е <,,Д вЂ” 689, т. е. е = 20700.

Д, 3,3 - Диметокси - 13р - этил-16а - окси-17оксогона-5 (10),9 (11) -диен.

В течение 15 мин перемешивают в атмосфере азота и при комнатной температуре смесь, состоящую из 10,5 r 3,17-диоксо-13Рэтил-16а-оксигона-4,9-диена, 100 см 2,2-диметоксипропана и 10 см метанола, содержащего 1О/о ацетилхлорида. Раствор нейтрализуют прибавлением триэтиламина и перегоняют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния и элюируют

35 .10

55 б0 б5 смесью бензол — этилацетат (в отношении

7: 3). Получают 9,5 г 3,3-диметокси-13ф-этил16а-окси - 17-оксогона-5 (10),9 (11) - диена, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Соединение представляет собой аморфный продукт, растворимый в этаноле и хлороформе, нерастворимый в воде, плавящийся при

60 С.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие циклопентанона С=О-группы при

1742 см —, ОН группы при 3531 см — и

С вЂ” Π— С-связь.

УФ спектр (в этаноле)

Максимум при 237 нм, E,,. „, = 415

Максимум при 242 нм, Е, ",,, = 430, т. е. в = 14 900

Перегиб около 250 нм, Е ",„= 290

Максимум при 293 нм, Е,,"„= 32

Е. 3,3-Диметокси - 13 -этил-lán,17р-диокси17о.-этинилгона-5 (10),9 (11) -диен 80 г магния вводят в 1 800 мл эфира и в течение 5 ч барботируют метилбромид в инертной атмосфере, перегоняют эфир, прибавляя тетрагидрофурап до постоянного объема. Получают 0,8 М раствор магпийбромметила в тетрагидрофуране.

Лцетилен барботируют в течение 30 мин в

600 мл тетрагидрофурана в инертной атмосфере, а затем прибавляют 500 мл 0,8 М раствора магнийбромметила и перемешивают в течение 30 мип, поддерживиая барботирование ацетилена в инертной атмосфере при комнатной температуре.

K 5 r 3,3-диметокси-13Р-этил-16и-окси-17-оксогона-5 (10),9 (11) -диена в 120 см тетрагидрофурана при барботировании ацетилена в инертной атмосфере прибавляют 250 см вышеуказанного раствора магнийбромэтинила прп 25 С и перемешивают в течение 40 мин при барботаже ацетилена и в инертной атмосфере. Избыток магнийорганического соединения разрушают прибавлением 100 см насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этилацетатом, экстракт досуха упаривают в вакууме, получают 5,6 r.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния и элюируют смесью бензолэтилацетат (в отношении 5: 5). Получают таким образом

2,74 г 3,3-диметокси - 13р-этил-16о.,17р-диокси17 - этинилгона -5(10),9(11) -диена, в виде аморфного продукта, растворимого в хлороформе и нерастворимого в воде.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие ОН при 3592 и 3563 см —, С=СН при 3 297 см- и С вЂ” Π— С.

SK. 3-Оксо - 1313-этил-16х,1713 - диокси - 17(хэтинилгона-5 (10),9 (11) -диен.

Смесь 2,42 r 3,3-диметокси-13(3-этил-16а,17Рдигидрокси-17л -этинилгона-5 (10),9 (11) -диена, 30 см уксусной кислоты и 6 см воды перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, выливают раствор в воду, экстрагируют хлористым метиленом и

446965

10 упаривают экстракт досуха в вакууме. Прп этом получают 1,90 г З-оксо-13Р-этил-16х,17рдиокси-17к - этинилгона-5 (10),9 (11) -диена в виде твердого продукта, растворимого в бензоле и хлороформе, нерастворимого в воде, плавящегося при 189 С.

3. 3-Оксо-13р - этил - 16o.,17р - диокси - 17v,этинилгона-4,9,11-триен.

Растворяют 1,90 г З-оксо-13Р-этил-16я,17Рдиокси-17а - этинилгона-5(10),9(11)-диена в

85 см диоксана, прибавляют 2,75 г 2,3-хлоро5,6-дицианобензохинона и перемешивают в течение 7 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. После отсасывания промывают фильтр бензолом. Разбавленный двумя объемами бензола фильтрат промывают водным раствором тиосульфата натрия до обесцвечиеания, а затем водой. После высушивания над сернокислым натрием и выпаривания досуха в вакууме остаток растворяют хлористым метпленом, кристаллы отсасывают, промывают хлористым метиленом и сушат. Вес остатка

1,34 г. После перекристаллизации из этилацетата с обратным холодильником получают

0,580 г 3-оксо-13р- этил-16х,17р - диокси-17o.этинилгона-4,9,11 -триена в виде твердого продукта, плавящегося при 180 С, растворимого в хлороформе и этаноле, нерастворимого в воде, а = - -137,5 + 3,5 (с = 0,5% хлороформ) .

Упариваем досуха различных маточных растворов, хроматографией остатка на двуокиси кремния и элюированием смесью бензол — этилацетат (в отношении 4: 6), рекуперируют вторую порцию в 0,61 г продукта, мол. вес 324,41, Найдено, %: С 76,9; Н 7,4.

С Н ;О;.

Вычислено, %: С 77,?6; II 7,48.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие С=СН при 3 298 см —, ОН и триенона.

УФ спектр (в этаноле)

Максимум при 237 нм, Г, ",„= 181

Максимум при 269 — 270 нм, Е, ",„= 109

Максимум при 342 нм, Е, ;„= 905, т. е. — 29 350

Пример 11. 3-Оксо-131э - этил-16Р,17р-диокси-17R-этинилгона-4,9,11-триен.

А. 3,3-Этилендиокси-13 -этил-16а - окси-17оксогона-5 (10),9 (11) -диен.

Нагревают при 60 С 2 г 3,3-диметокси-13Рэтил-16а-окси - 17-оксогона-5 (10),9 (11) -диена, полученного в примере 1Д, с 8 см гликоля, прибавляют 100 мг хлоргидрата пиридина и перемешивают в течение 10 лин при 60 С.

Доводят реакционную смесь до комнатной температуры и прибавляют раствор 0,3 см триэтилампна в 200 смз воды, после чего экстрагируют этилацетатом, промывают водой органический слой, сушат над сернокпслым натрием, отсасывают, промывают фильтр хлористым ivIåòèëåíîм и упаривают фильтрат досуха в вакууме. При этом получают 1,13 r

Зо

3,3-этилендиокси - 13р-этпл-16п-оксп-17-оксогона-5(10),9(11)-диена в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в хлороформе и хлористом метилене, нерастворимого в воде.

Б. З,З-Этилендиокси-13р - этпл-16п,17р-дпокси-17а-этпнилгона-5 (10),9 (11) -диен.

1,8 г 3,3-Этилендиокси-13р-этил-16а-оксигопа-5(10),9(11) -диен-17-она растворяют в

70 см тетрагидрофурана, прибавляют в течение 30 мин при барботпрованпи ацетилена

140 см раствора магпийбромэтпнила (полученного из раствора 0,3 н. метилмагния, в котором ба рботирован ацетилен) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре при барботаже ацетилена. Затем прибавляют насьцценный водный раствор хлористого аммония, экстрагпруют этплацетатом, промывают водой органический слой, сушат над сернокислым натрием и упаривают тосуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью бензол — этплацетат (в отношении 4: 6) и получают 1,2 г

3,3 - этилендиокси-13р - этил-16,17 - диоксп17а - этинилгoHa - 5(10),9(11) - диена в виде аморфного желтого продукта, растворимого в хлороформе, нерастворимого в воде.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие С=С, С вЂ” Π— С, ОН и отсутствие кетона.

В. 3,3-Этилендиокси-13р-этпл - 16-оксо-17 хэтинил-17р-оксигона-5 {10),9 (11) -диен.

1,1 г 3,3-Этилендиокси-13Р-этил-16п,17Р-диокси-17х-этинилгона-5 (10),9 (11) -диена растворяют в 20 см ацетона, охлаждают раствор до 0 С и прибавляют 1,6 см раствора Герброп-5Конес следующего состава:

Хро мовы и а нгидр ид, г 270

Концентрированная серная кислота, см 230

Вода. л 1

Реакционную смесь перем:: пивают в течение 1 ч при 0 С, затем прибавляют 0,5 смз метанола, экстрагируют хловистым метпленом, промывают водой органический слой, экстрагиру1от водный слой хлористым метпленом и экстракты упаривают в вакууме. Ос1аток хроматографиру1от на дгуокисп кремния и элюируют смесью бензол-=тилацетат (в отношении 4: 6). Получают 500 мг 3,3-этилендиокси-13р-этил - 16-оксо-17о.-этинил - 17р-оксигона-5 (10),9 (11) -диена в виде твердого, бесцветного продукта, растворимого в хлороформе, малорастворимого в эфире, нерастворимого в воде, плавящегося при 142 С.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие С=С при 3305 см —, кетона прп

1 759 см —, ОН и кеталя.

Г. 3,3-Этилендиокси — 13(— этпл-16р,17р-дпокси-17а-этинилгона-5 (10),9 (11) -дпен.

500 мг 3,3-Этилендиокси - 13р-этил — 16-оксо17а-этинпл-17 - оксигона - 5 (10),9 (11) -диена смешивают с 8 см метанола, охлаждают дс

0 С, прибавляют 100 мг боргидрида натрия и перемешивают суспензию в течение 2 ч при

446965

С= — СН

0ii ке:nano

ОН цлкил — 0

8 иеталь

ОН алиил — 0

К

emana

ОН

60 бромируют, а затем отщепляют бромгидрат в щелочной среде и образующийся 17-кеталь

3,17-диоксо-13р-R, 16а - оксигона-4,9-диен об65 щей формулы V

0 С, затем доводят до 20 С, прибавляют 60 мл боргидрпда натрия, перемешивают в течение ! ч при 20 С, а затем выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме досуха. Вес остатка 0,355 г. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью бензол — этилацетат (в отношении 4: 6), получают 210 мг 3,3-этилендиокси-13р-этил - 16р,17р — диокси-17с.-этинилгопа-5 (10),9 (11) -диена в виде бесцветного твердого продукта, плавящегося при 190 С, растворимого в хлороформе и метаноле, нерастворимого в воде.

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие ОН группы при 3588 см —, С— = Ссвязи и указывает на отсутствие кетона.

Д. 3-Оксо-13р-этил - 1бр,17р-диокси-17и-этипилгона-5 (10),9 (11) -диен.

200 мл З,З-Этилендиокси-13р - этил-16р,17рдиокси - 17c. - этинилгона — 5 (10),9 (11) - диена растворяют в 6 см 95% -ой уксусной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем прибавляют 1 см воды и выдерживают реакционную смесь в течение 12 — 15 ч при комнатной температуре, после чего выливают раствор в воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают досуха в вакууме.

Получают 170 мг З-оксо-13р-этил-16р,17Р-диокси-17а-этинилгона-5 (10),9 (11) -диена, который употребляют в данном виде в следующей фазе.

Е. 3-Оксо-13Р-этил — 16р,17р-диокси-17х-этинилгона-4,9,11-триен.

170 мг 3-Оксо-13Р-этил - 16р-17р-диокси-этинилгона-5 (10),9 (11) -диена и 0,250 г 2,3-ди- 4О хлор-5,6-дицианобензохинона растворяют в

7,6 см диоксана и перемешивают при 20 С в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают в течение 12 — 15 ч при комнатной температуре, разбавляют бензолом, промыва- 45 ют бензольный слой насыщенным водным раствором тиосульфата натрия до полного обесцвечивания промывных вод. Эти воды экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные порции сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния и элюируют смесью бензол — этила цетат (в отношении 5: 5). Получают 100 мг 3-оксо-13рэтил-1613,17Р - диокси-17а — этинилгона-4,9,11триена в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в хлороформе и бензоле, нерастворимого в воде, имеющего а,", = +35,5 + 2 (с = 0,55%, этанол).

ИК спектр (в хлороформе) показывает присутствие С=С и ОН.

УФ спектр (в этаноле) !

Максимум при 237 нм, Ei,,„= 175

Максимум при 265 нм, Ei",, — 104

12

Перегиб у 282 нм, E, ",„= 122

Максимум при 343 нм, EI",„= 758, т. е. е = 24600

Предмет изобретения

Способ получения триеновых стероидных соединений общей формулы 1 где R (в формулах 1 — XII) — радикал алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода, гидроксильная группа в положении 16 находится либо в положении а, либо в положении Р по отношению к стероидному ядру, о т л и ч а ющи и с я тем, что 17-кеталь 3-алкилокси-13РR, 16а-окси — 17-оксогона-1,3,5 (10) -триена общей формулы II подвергают восстановлению щелочным металлом в жидком аммиаке в присутствии алканола; образующийся енольный эфир 17-кеталя 3-алкилокси — 1313-К, 16а-окси — 17-оксогона-2,5(10)-диена общей формулы П1 избирательно гидролизуют с помощью органической кислоты; полученный при этом

17-кета ль 3,17 - диоксо-13р - R,16n, - оксигона-5 (10) -ена общей формулы I Ч

446965

К

Касталь

ОН подвергают гидролизу в кислой среде и по- 10 лучают 3,17-диоксо-131З-R, 16и-оксигона-4,9-диен общей формулы VI

0Н

С— = СН

КЕтаЛЬ

ОК

25

В

С=СН

ОН

ОН

К ЩЦ 5 кепи л

35 который гидролизуют в кислой среде и получают соответственно 3-оксо-13Р-R, 16р,17рдиокси-17а - этинилгона-5 (10),9 (11) -диен общей формулы ХИ

0Н

С= — СН

ОН

ОН

n еюаль

50 который обрабатывают замещенным парабензохиноном, и полученный целевой 3-оксо-13РR, 16,1713-диокси-17а-этинилгона - 4,9,11-три55 ен формулы I выделяют известными приемами.

ОН

-С=СН

ОН

Составитель В, Пастухова

Техред Н. Куклина Корректор T. Добровольская

Редактор Т. Девятко

Заказ 2421/4

Изд. № 1552

Тираж 506

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 который избирательно кетализируют в положении 3 в присутствии катализатора; полученный 3-кеталь 3,17-диоксо-13р-Я, 16а-оксигона-5 (10),9 (11) -диена общей формулы VII подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением, содержащим этинильную группу, и получают при этом 3-кеталь 3оксо-13р-R, 16а,17р - диокси-17а-этинилгона-5 (10),9(11)-диена общей формулы VIII который или гидролизуют в кислой среде и получают 3-оксо-13р - R, 16а,17Р-диокси - 17аэтинилгона-5 (10),9 (11) -диен общей формулы IX который обрабатывают замещенным парабензохиноном и получают целевой 3-оксо-13РR, 16а,17Р-диокси-17сс - этпнилгона-4,9,11-триен или 3-кеталь формулы VIII и подвергают действию окислителя, и полученный при этом 3-кеталь 3,16-диоксо-13(-R, 17сх-этинил-17I3 - оксигона - 5 (10),9 (11) -диена общей формулы Х восстанавливают и получают 3-кеталь 3-оксо-13Р-R, 16р,171з-диокси - 17а-этинплгона-5 (10),9 (11) -диена общей формулы XI