Способ получения и - изомеров фенилалканоламинов

 

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

1ii1 446963

Союз Советских

Социалистических

Ресгублик у

1 . (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14,03.73 (21) 1894116/23-4 (51) М. Кл, С 07с 91/22 (32) Приоритет 16.03.72 (31) Р2212600.7

08.01.73 Р2300614.6 (33) ФРГ

Государственный квинтет

Совета Министров СССР о делан изобретений и открытий

Опубликовано 15.10.74. Бюллетень ¹ 38 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоганнес Кек, Гюнтер Энгельхардт, Клаус-Рейнхольд Нолл и Герд Крюгер (ФРГ) Иностранная фирма

«Др. Карл Тома ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ d и 1-ИЗОМЕРОВ

ФЕН ИЛАЛ КАНОЛАМИ НОВ

Нгн

Нг11 ца1

Hp

На1

Изобретение относится к способу получения

d и 1-изомеров аминоспиртов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения рацемата фенилалканоламинов общей формулы где На1 — хлор или бром;

Ri — водород или оксигруппа;

R и R3 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R4 и Ке — водород, низшие алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил или вместе с атомом азота образуют кольцо пирролидина, алкилпирролидина, пиперидина, алкилпиперидина, пиперазина, N-алкилпиперазина, морфолина, алкилморфолина, гексаметиленимина, алкилгексаметиленимина, камфидина или алкилкамфидина, заключающийся в галогенировании фенильного ядра аминофенетиламина общей формулы где На1, R> — Ке имеют указанные значения.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении d и 1-изомеров фенилалканоламинов общей формулы 1

ОН а. iB

1 СН- Нг-N

20 где Hal — хлор или бром;

R — водород, хлор или бром;

R — неразветвленный или разветвленный алкил с 2 — 5 атомами углеро25 да или циклоалкпл с 3 — 6 атомами углерода, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

446963

Зо

3

Предлагается способ получения d и 1-изомеров фенилалканоламинов общей формулы 1, заключающийся в том, что рацемат соединения общей формулы 1 разделяют на оптичеcIiII BI .ò!IÂI ûÃ а;. Гилоды ьзв сг:. ымп I .2òÎË2. .и.

Расщепление рацемического соединения

1-формы формулы 1 осуществляют предпочтительно фракционной кристаллизацией смеси диастереомерных солей с оптически актпвнoiI кислотой, например. d-винной, 1-винной, d-дибепзоилвинной, 1-дибензоилвинной, d-камфарсульфокислотой, 1-яблочной, 1-миндальной, d-u-бромкамфар-и-сульфокислотой или 1-хинной кислотой, а также хроматографией, например, на ацетнлцеллюлозе. Расщепление рацематов кроме того можно осуществлять с помощью диастсреомерных соединений кристаллизацией или хроматографией их.

Новые оптически активные соединения общей формулы 1 можно переводить в соли, обрабатывая их неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, молочной, лимонной, винной или малеиновой.

Целевой продукт выделяют известными методами.

П р и и е р 1. d-1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил) -2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрат.

177 г (0,678 моль) d,1-1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-циклопропиламиноэтанола и 122 г (0,340 моль) d-дибензоилвинной кислоты растворяют в 2 л горячего абсолютного этанола, фильтруют и в течение дня для кристаллизации выдерживают при комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира, причем получают чистый д- (1- (4амино-3,5 - дихлорфенил)-2-циклопропиламиноэтанол1-d-дибензоилтартрат с т. пл. 164,5—

167 С (разложение) . (а)ф,. -I- 211,7 С (с =

= 2,082 в диметилформамиде).

Соль, нагревая, растворяют в метаноле и концентрированном растворе аммиака и основание добавлением воды кристаллизуют, т. пл.

138 — 142,5 С. (а)3б4 + 158,6 (с = 2,050 в хлороформе), Основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют в соляной кислоте в этаноле и заканчивают кристаллизацию d-1-(4амино-3,5-дихлорфенил)- 2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрата добавлением простого эфира, т. пл. 180,5 — 181,5 С (разложение); (n) О + 103,2 (с = 2,016 в воде).

Пример 2. 1-1- (4-Амино - 3,5-дихлорфенил) -2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрат.

Маточные растворы от осаждения d-(1-(4-амино - 3,5 - дихлорфенил) -2 — циклопропиламиноэтанол)-d-дибензоилтартрата и от первой кристаллизации соединяют, сгущают и добавлением концентрированного раствора аммиака и воды выделяют основание.

100 г (0,383 моль) 1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-циклопропиламиноэтанола (1-форма, обогащенная) растворяют в 1,7 л абсо4. лютного этанола и добавляют раствор 75,3 r (0,20 моль) гидрата 1-дибензоилвинной кислоты в 0,3 л абсолютного этано",а, в течение нескольких дней выдерживают при комнатной температуре. Полученный продукт еще пять раз перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира. Получают 1-(1-(4-амино3,5 - дихлорфенил) - 2 - циклопропиламиноэтанол) -1-дибензоилтартрат в чистой форме, т. пл.

175 — 176,5 С (разложение); (а)ф4 — 211,8 (с = 2,067 в диметилформамиде) .

Соль, нагревая, растворяют в метаноле и концентрированном растворе аммиака и добавлением воды выделяют основание, т. пл.

138 — 142 С; (а),", — 153,4 (с = 2,040 в хлороформе).

Основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира 1-1-(4амино-3,5-дихлорфенил)-2 — циклопропиламиноэтанолхлоргидрат кристаллизуют, т. пл.

184,5 — 185,5 (разложение); (а), об4 — 102,6 (с = 2,114 в воде) .

Пример 3. 1-1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 151 — 152 (разложение); (а) -,,4 — 135,5 (с = 2,010 в воде) .

Получают из d,1-1- (4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 4. d-1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 176 — 179 (разложение); (а)3 84 + 134 3 (с = 2,018 в воде) .

Получают из d,1-1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 5. d-1- (4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 182 — 185 (разложение); (а) о + 106,2 (с = 2,004 в воде) .

Получают из d,1-1- (4-амино-3,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 6. 1-1- (4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 170 — 173"" (разложение); (а)Я, — 106,7 (с = 2,010 в воде).

Получают из с1,1-1- (4-амико-3,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 7. d-1-(4-Амино-3,5-дибромфенил) -2-трет-пентиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 188 — 189,5 (разложение); (а) 3 4 +

+ 103,4 (с = 2,030 в воде) .

Получают из d,1-1(4-амино-3,5-дибромфенил) -2-трет-пентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1, 446963

Пример 8. 1-1-(4-Лмино-3,5-дибромфеttHzr)-2- ТреТ-neHTHJIBMI:: to3Ti iio" . T. гидрата 193,5 — 194 (разложение); (а), . „. — 104,8 (с = 2,026 в воде).

Получают из д,1-1- (4-амико-3,5-дибромфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-бензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 9. 1-2-Этиламино-l-(4-амино-3,5дихлорфенил) -этанол. Т. пл. хлоргидрата

174 — 176 (разложение); (а),",, — 139,8 (с =

=- 2,040 в воде).

Получают из d-1,2-этиламипо- l - (4-амино3,5-дихлорфенил) -этанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 10. d-2-Этиламино-1-(4-амино3,5-дихлорфенил) -этанол. Т. пл. хлоргидрата

175 — 177 (разложение); ja)3, + 139,2 (с=

= 2,018 в воде) .

Получают из d,1-2-этиламино-l- (4-амино-3,5дихлорфенил) -этанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 11. 1-1- (4-Лмино-3,5-дихлорфенил)-2-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата.

175 — 177, (a)3/4 106,3 (с = 2,004 в воде).

Получают из d,l- l- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 12. d-l-(4-Амино-3,5-дихлорфенил) -2-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата

174 — 176 (к)", + 105,7 (с = 2,008 в воде).

Получают из d,l- l- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 13. d-1- (4-Лмино-3-бром-5-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. 126—

128, (а)4 + 35,2 (с = 2,0 в метаноле).

Получают из d,l- l- (4-амино-3-бром-5-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 14. 1-1- (4-Лмино-3-бром-5-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. 127, (а),",6 — 36,9 (с = 2,0 в метаноле), Получают из d, l- l - (4-а мино-3-бром-5-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 15. d-1- (4-AMmo-3-бромфенил)2-трет-бутиламиноэтанол. T. пл. 150, (а) "8 +

+ 15,1 (с = 2,0 в метаноле).

Получают из d,l- l- (4-амино-3-бромфенил)2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 16. 1-1- (4-Лмино-3-бромфенил)2-трет-бутиламиноэтанол. Т. пл. 148, (a) Я9 — 14,2 (с = 2,0 в метаноле).

Получают из d,l- l- (4-амппо-3-бромфенил)2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дпбензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 17. 1-1-(4-Лмипо-3,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 131,5 — 133, ja). o, — 116,4 (с = 2,088 в воде).

Получают из d,l- l- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 18. d-l-(4-Лмино-3,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 131,5 — 133, (a), «+ 115,2 (с = 1,996 в воде).

Получают из d,l-l- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилта ртрата аналогично способу примера 2.

Пример 19. 1-1- (4-Лмино-3,5-дихлорфенпл) -2-циклобутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 182 — 182,5 (разложение); (a1, .,— — 107.5 (с = 2,054 в воде).

Получают из d,l-l- (4-амино-3,5-дихлорфенпл) -2-циклобутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 20. d-l (4-Лмпно-3,5-дихлорфенил) -2-цпклобутиламипоэтанол. Т. пл. хлоргидрата 183 — 183,5 (разложение); (а),., +

+ 108,4 (с = 2,118 в воде).

Получают из d,l-l- (4-амино-3,5-дихлорфепил) -2-цпклобутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 21. d-l-(4-Лмино-3,5-дихлорфенил) - 2 - трет — бутилампиоэтанолхлоргидрат.

128,5 г (0,464 моль) d,l- l- (4-амино-3,5-дпхлорфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и 88 г (0,234 моль) гидрата 1-дибензоилвинной кислоты в 2 л этанола нагревают до кипения.

После непродолжительного растворения начинается выделение осадка, который после отстаивания в течение нескольких часов отсасывают. Вещество два раза перекристаллизовывают из метанола, причем получают чистый

d-(1- (4-амино - 3,5 - дихлорфенил) -2-трет - бутиламиноэтанол) ) -1-дибензоилтартрат с т. пл.

201,5 — 202 (разложение); (a),, 4 — 192 (с =

= 2,42 в диметилформамиде) .

Соль растворяют в диметилформамиде, раствор с помощью 2 н. раствора аммиака подщелачивают и d-1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол кристаллизуют, т. пл. 127 — 128,5, (а)3 ф + 244 (с = 2,28 в хлороформе) .

Основание растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола с небольшой добавкой простого эфира, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и d-l-(4-амино-3,5-дихлорфенил) - 2-трет - бутиламиноэтанолхлоргидрат дальнейшим добавлением простого эфира кри446963

П редм ет изобретения

НА1

Составитель Т. Власова

Техред H. Куклина

Корректор О. Тюрина

Редактор Е. Хорина

Заказ 2815,8 Изд. № 1381 Тираж 506 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 сталлизуют, т. пл. 197,5 — 198 (разложение); (а) ",+ 126 (с =- 2,15 в воде).

Пример 22. 1-1-(4-Лмино-3,5-дихлорфенил) -2-трет-бутиламиноэтанолхлоргидрат.

Маточные растворы от осаждения d- (1- (4амино-3,5 - дихлорфенил) -2- трет-бутиламиноэтанол))-1-дибензоилтартрата и от первой перекристаллизации соединяют, сгущают до небольшого объема и добавлением раствора аммиака выделяют основание. 103 г (0,372 моль)

1-(4-амино-3,5 - дихлорфенил)-2-трет - бутиламиноэтанола (l-форма, обогащенная) растворяют в 0,3 л кипящего этанола и добавляют раствор 75 r (0,209 моль) d-дибензоилвинной кислоты в 0,7 л этанола. Выделяющийся осадок после отстаивания в течение нескольких часов отсасывают и один раз перекристаллизовывают из метанола. Получают при этом

1- (1- (4-а мино - 3,5-дихлорфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол))-d-дибензоилтартрат в чистом виде, т. пл. 207 — 208 (разложение); (а) Я4 +

+ 194 (с = 3,19 в диметилформамиде).

Соль растворяют в диметилформамиде, 2 н. раствором аммиака подщелачивают и кристаллизуют 1-1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2трет-бутиламиноэтанол; т. пл. 127 — 128,5 ; (а) зов 243 (с = 2,65 в хлороформе).

С целью получения хлоргидрата основание растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира 1-1(4-а мино-3,5-дихлорфенил) -2 - трет- бу гила м иноэтанолхлоргидрат кристаллизуют; т. пл.

187 — 188 С (разложение); (а), о4 — 126 (с =

= 2,72 в воде).

Способ получения d и 1-изомеров фенилалканоламинов общей формулы 1

011

К ! . Н

1 СН- СН - К 8 где Hal — хлор или бром;

R> — водород, хлор или бром;

R — неразветвленный или разветвлен15 ный алкил с 2 — 5 атомами углерода или циклоалкил с 3 — 6 атомами углерода, или их солей, 20 отл и ч а ю щи и ся тем, что рацемат соединения общей формулы 1 разделяют на оптически активные антиподы известным способом, например фракционной кристаллизацией, с последующим выделением целевого продук25 та известным способом в виде основания или соли.

Приоритет по признакам:

16.03.72 при На1 —; К!—

30 хлор или бром; R — неразветвленный или разветвленный алкил с 3 — 5 атомами углерода.

08.01.73 при К! — водород; R — алкил с

35 2 атомами углерода или циклоалкил с 3 — 6 атомами углерода.