Способ получения производных фенилпиперидина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскин

Соц(иалистимескин

Республик (I1) 452О95 (61) Зависимый от патента(22) 3 О8,О4.7 Л(21) 644133/1765203 аявлено

23-4 (51) М. Кл.

С 073 29/1" (З2) ттриоритет О8.О4.70 (31) 5168/7О (33) Швейцария

Опубликовано 3О.11.74. Бюллетень № 44

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам нэаоретеннй н открытий (53) УДК

547.832. 3.07 (088.(= ) Дата опубликования описания 11.06.75

Иностранцы

Антон Эбнетер и Эрвин Рисси (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Сандос. АГ (Швейцария) (?1) Заявитель (54) СГ1ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛПИПЕР11ДИНА ИЛ11

ИХ СОЛЕЙ

5 О

1-IO С

Р2

1!1

Н

СН2- СН2 С вЂ” 31

20

Изобрегеппе относится к области получеlш)(новых п1>оизводных Ч>епи>пп!Иеридина> которы . Лпн ут найти применение в фирма(н;.в 1 и ч(. (::I(.olf п1>ол(ышлепнОст и °

11споньзои(>пие извес!.Иой в органической хилши 1>(>акции (!нкшп(рования амин!оь с nof !Of((I,1О Пен(((:ЫщЕПНЫХ КотОПОВ ПрИМЕНИтЕНЬио к соедин(>пи)(м пиперидинового ряда дало воза(о>!(нос !ь получить новые производные фени!(пппоридпиа общей формулы я

Н0 С где К вЂ” окси-, низшая апкппьпая ини алкал(и- ll:Uf >f.1iiIloI рупца, >дно- или дну>ил>t U((IIII;I)I IIII 3(lilff;fil el>(I(II 1(hill (ми 1>gff(I(It fif

Или!и(>! I> t п(п>, ф(>fill>I ll Jll! о! (позаklеff((lt(н(,!!! х.п 1>ол>, 1>1>ол(ол1, фтором, пи()п!Ил! алки>(онl, fif(1 (>лсll-- 11!(и м(.".п(Jlт(!оl l>У!!11(>й феllин, (.(>J(OI>ct IfU»(. (.я В ОС-ОатКЕ р, щ!ЗПГИЕ ап1 к!1.>)1 Ht i((! >ó lllil. Оо(:тоят предг!о (.! Итег(ьно из 1-4 атомов углерода и, в частности, представляют собой метильную грушту.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей формулы

15 подвер! ают взаимодейс (âèio с соединени(3(.1 оощей формулы

О

II

СН2 СН- С-P, „, (ill) ! де (-т — имеет указанные значении.

1lроцесс проводят следующим обр!!з(».1, Растворя!От соединение формуньl (1l ) в ине1>тном прп реакционных усн(>виях рагтьорителе, например в низшем анктионе(в ча—

25 стно(.,ти, этапоне), зател! прибав>ин>.! соени-.

45209 5 нение формулы (Ш) и подвергают смесь ре- . остаток в высоком вакууме, причем сперва акции обмена продолжительное время, на- отделяется этиловый эфир 1-метил-3-фепример 2-10 час, при повышенной темпе- нилизоникртиновой кислоты с т. кип. 1QQ о о ратуре, предпочтительно от 50 С до тем- 110 С (0,05 мм рт. ст.) как головной пературы кипения реакционной смеси; при 5 погон, потом 4-бензоил-1-метил-3-фенилнеобходимости процесс проводят в присут-; пиперидин при 165-180оС (Q 05 мм рт. ствии сильноосновного конденсирующего > ст.). Прибавлением бромводорода к свободсредства, например гидроокиси бензилтри- ному основанию получают гидробромид 4t мети паммония. -бензоил-1-метил-3-фенилпиперидина с т.

Полученные соединения могут быть пе- 10 пл. 243-244оС (разложение). реведены в соль известными приемами.; В. 4-Вензоил>-4-бром-1-метил-Д-феиилПример 1. 4-(4 Бензоил-4-гидро-, пиперидин. кси-3-фенилпиперидино)-2-бутанон (1У). К раствору 165 7 г гидробромида 4Раствор 20,0 r 4-бензоил-4-гидрокси- -бензоил-1-метил-3-фенилпиперидина в

-3-фенилпепиридина и 5,0 r метилвинилке- 5 1700 мл ледяной уксусной кислоты притона в 200 мл зтанола разогревают 3 час бавляют в течение 5 час 147 г брома при

IIo к>!пения, а затем выпаривают досуха. температуре 100 С после зто "о, после этого перемешиХроматографируют остаток на силикагеле, l вают исходную смесь еще 1 час притой же ! причем элюирукл реакционный продукт,: самой температуре. Выдерживаютреакционсмесью хлороформа и метанола 99:1.йля ® ную смесь одну ночь при комнатной темпепреврыщения основания в гидробрамид р«т- ратуре, выпаривают ее под пониженным воряют остаток элюирования в этаноле, давлением при температуре 60 С и прибывприбавляют вычисленное количество смеси ляют ацетон к остатку По татку. осле выкристалли

> бромистого водорода и ледяной уксусной . завывания в холодильнике получают чистый кислоты и дают смеси кристаллизоваться. > гидробромид 4-бензоил-4-бром-1-метил-3После перекристаллизации из зтанола полу- -фенилпиперидина с т. пл..163-164оС чают чистый гидробромид соединения фор-; (легкое разложение). м III,! (1 Y) с т. пл 1 67169оС В. 4-Бензоил-4-гидрокси-1 -метил-3А „Исходный 4-бензоил-1-метил-3-фе-: -фенилпиперидин..

> иилнинеридии получают следующим образом.. + К раствору 23,3 r натрия в 700млме-10,1 г мыг1>ня насла11вают с 20 мл аб- танола прибавляют 148,4 г гидробромида со>но>ного тетрагидрофурана и травят не- 4-бензоил-4-бром-1-метил-3-фенилпипериск1>ш,к>>л>и кристаллами йода и 0 5 мл эти- дина Ilo порциям при î .11

> - Р I ПнИ ОХЛажДЕНИИ ЛЬДОМ.11Е»l:иб1.>омиды, Затем п1л>бавляют раствор ремешивают 22 чыс т чыс при комнатной темпе»

65,0 г брол>бензола в 80 мл абсолютного З5 ратуре и, прибавляя концентрированную сотетрыгидрофурана llo каплям TdK, чтобы ре- ляную кислоту по каплям каплям, доводят реыкци«

«кш>и I!e прекращалась. Затем кипятят ре- онную смесь до кис кислой по конгореакции.

ыкционпую смесь еще 2 «ас с обратным хо- Перемешивают ° е 15 и ыют еще мин и затеи вы>а>>оди>1>,ником, охлажданэ1 ее до 5 "С и в те-; ривают метано а метанол при поннженном давлении и чен>>е 15-20 мин добавляют при этои тем- 40 60 Г К оста б г гъО остатку до ывляют 20%-ныйраст перытуре раствор 30,0 г этилового эфира, вор кырбоната калия и после этого экс11>а,2 „3,1> — те 1>L>l идро-1-мет>1 шзоникотиновой гируют неско IbK . (q С е экстракты хло1>о>1>орма над кислоты в 50 мл абсолютного тетрыгидро-: соединенные экс фу1>ыи. В течение 30 мин нагреваютсмесь сульф.>том маги ф ульфатом маг>шя, фильтруют и сгущыют до кни> 1>ия, охлаждают до 10оС и при ин- 4 их под пон11женным давлением до появления

1:е>1с»вно> > перемешивынии выливают еевра- признаков кристаллизации. Выдерживают створ 60 г хлорида аммош>я в 40 мл ле- концентрат одну ночь в холодильнике и поди>>ой воды. 11есколько раз экстрагируют лучают чи - ° - 4 о °чают чистый 4-бензоил-4-гидрокс и — 1— полу ченпуи> водную суспензию метиленхло- 3,, -метил-3-фенилпиперидин с т. 1Ш. 1671>идем, и при набалтывании извлекают экст- О 169о< рыкт с помощь!о 2 и, растворы солянойкис- 1 . 4-Ацетокс и -4-бензои и-1-мети л-3— ш>тl l. 111>ибавлением концентрирован11ого на- фенилп ипериди и.

11>1>во> о >це>>ока доводят кислые растворы 1974 4

7,4 г 4-бензоил-4-гидрокси-1--меи1и с>х>1ыждении до щелочной реакции, зкст- ° 3 „. тил-3»енилпицеридина растворяют в 2 000 р;и и1>у>от их мет11ленхлоридом, сушат экст-, мл ангидрида, мл ангидрида уксусной кислоты 111.>II 90оС

1>ыК >1.1 и >д КарбОНатОМ Капня И ВЫПарИВаЮт и медленно разогревают раствор до 160 Ч . их ири пониженном давлении. 11ерегоняют Охлаждают реакционн т еакционную смесь примерно д>>

452095

100 С и перегонкой при разрежении водоструйным насосом удаляют избыточный ан-. гидрид уксусной кислоты. Растворяют вязкий остаток в хлороформе и извлекают его: путем взбалтывания с помощью холодного. разбавленного раствора гидроокиси натрия.

Сушат органический слой над сульфатом магния, выпаривают растворитель под пониженным давлением и перекристаллизовывают остаток один раз из, приблизительно, 2000 мл этанола. Получают чистый 4-аце токси-4-бензоил-1-метил-3-фенилпиперидин о с т. пл. 158-159 С.

Д. Этиловый эфир 4-ацетокси-4-бензоил-3-фенилпиперидинкарбоновой кислоты.

К раствору 206,7 г 4-ацетокси-4-б<н-. зоил-1-метил-3-фен??лниперидина в 2000 мл абсолютного бензола добавляют 392 мл

t этилового эфира хлормуравьиной кислоты и при перемешивании разогревают реакционную смесь 16 час до кипения. Три раза экстрагируют, сушат органическую фазу над а су??ьфатол? магния и выпаривают досуха.

После кристаллизации остатка из бензола получают чистый этиловый эфир 4-ацетокси-4-бензоил-3-фен??лпипер??д шкарбоновой о кислоты с т. пл. 125-126 С.

Б ° 4-Бензоил-4-гидрокси-3»фенилпиперидин.

216,1 г этилового эфира 4-ацетокси4-бензоил-3-фенилгп?перидннкарбоновойкислоты суснендируют в смеси из 1500 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл воды и при перемешивании разогревают суспензию 72 час до к??пе????я. Отфильтровывают выделяюшийся после охлаждения реакционной смеси продукт, перекристаллизовывают его еще раз из этанола и получают чистый гидрохлорид 4-бензоил-4-гидроксио

-3-фе)ц?лп??пер??дина с т. пл. 236-237 С.

Пример 2. Амид 3-(4-бензоил-4-гидрокси-3-фе??иашшер??д??но ) -пропионовой кислоты (У ) .

Смесь из 20,0 г 4-бензоил-4-гидрокси-3-фе????лпипер??дина и 5,1 г амида акриловой кислоты в 200 мл этанола нагревают 6,5 час при перемешивянии до кипения.

Вынар??вают реякционнуlo при пониженном давлении досуха и выкр??стаял??зовывают остаток из сл еси этанола и нетролейного эфира. После повторной перекристаллизяцин из этанола по)гучяюг чистое соединение с т, нл. 151-151,5 С.

П }) и м e }) 3 ° 5-(4 Бе??з<)?гл-4-i идрот кси-3- })еп??лг???нер??д??но)-2,2-диметил-З-нентянон (У! ).

Рартвор 14,1 г 4-6&H+oiiii-4-гидрокси3-фенилпиперидина и 6,3 r трет-юути)?в??нилкетона B 200 мл этанола разогревают

2 час с обратным холодилышком до кипения и затем выпаривают его досуха, Раст-: воряют остаток в простом эфире, прибавляют вычисленное количество бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и опять выпаривают растворители. Два раза пере10 кристаллизовывают полученный сырой гидробромид из этанола и получают чистый гидробромид соединения (У1 ) с т. пл. 187! 188,5 С.

Пример 4. 5-(4-Бензоил-4-гид—

15 рокси-3-фенилп?п?еридино)-3-пентанон (У11) .

4-Бензо ил -4-гидрокси-3-фенилппперид?ьн подвергают реакции обмена с этилвинилке-, ToHoM по примеру 3. Т. пл. гпдрохлорида

< соединения (У11) 185-187ОС (разложение, из этанола.

П Р и м е Р 5. 6-(4-Бензо?ш -4-гидрокси-3-фенилпиперидино ) -2 — метил-4-гекся— ,нон (УШ). ,4-Бензо??л-4 — гидр оксн-3»фснп лп?шерпди и

25, подвергают реакции обмена с 2-метилпропш?вин??Лкс ГОнОм ПО щ)ил? })y 3, Т, пл, гид— рохлорида соединения (У}11) 162-164ОС ,(легкое разложение, из этанола).

Пример 6. Этиловый эфир 3-(430

;-»б)ензо??л-4-гидрокси-3-фе??ил-пиперидино)-пропионовой кислоты (1Х).

4-Бензоил-4-гидрокси-3-фенилпиперидип подвергают р акции обл е??а с этиловым зф?)ром акр?)ловой кислоты по примеру 3. 1 . Нл, гидрохлорида соединения (I Х) 205-206О( (из этанола).

Пример 7. 3-(4-Бензоил 1 гид рокси-3-фенилпинерндино)-про?)?<онов?<я кис-лота (Х) .

40 .4-Бензоил-4-гидрокси-3-фен?)лп?п) е<) ?)д?лн подве})? ают реакции обмена с акрин<)ной

< кислотой по примеру 3. 11родолжи г<. льно» гь реакции 15 час нрн температуре кш <)ннн.

Т. пл. гидрохлорида соед????ен??я (Х) l78„О

4 179 5 С (из воды).

Пример 8. 3-(4-Бензо?ш-4-i »i?l Окси-3-фенилпнперидина) — Я вЂ” ме г??лн})оннон»-. мид (Xl).

4--Бензоил-4-гидрокси-3- })е???ц?) пн?е}н<дин подьергяют реакции обмена е g- м<. i н-ламидом якриловой кислоты но нрнлн.}>y

11родолжительность реакции 1 5 ° ?d< н}я< темнерятуре к?н?е??????. Т. Нл. соединенн«

О (Х1) 193-196 С (из метанола).

М

lI р и л1 е р 9. 3-(4-1>«««)?o?-4-? нд}« кси-3-фени)шип<- })?<дино)- Я -диэтилнр<н<нг-нямид (Xl 1) .

452095

{!

ИО С

N 0 и -)! — СН2--С вЂ” К, 4(>

4-Бе»зоил-4-гидрокси-3-фенилпиперидин иодвергают реакции обмена с Я -диэтипамидом акриловой кислоты по примеру 3.

Продолжительность реакции 15 час при температуре кипе{{«я. Т. пл. гидрохпоридмоногидрата соединения (ХП) 110-1150С (из воды). (I р и м е р 10. 5-(4-Ьензоил-4-гидрокси-3-фенипшшеридино) — 2-метил-3-лент.а»он (Х)!1) .

4-Бе»зоил-4 — E. Идрокси-3-фенш|пиперидин подвергают реакции, обмена с изопропил. вини»кетоном ио примеру 3. Т. пл. гидрох»с)рида соединения (X! II) 193-195 С (из.-.)гаиопа).

II р и м е р 11. 3-(4-Бензоип-4-гидpoK(:«-3-(!)е!{И{п{ииеридино) -пропиофенон

{Х1У).

4-Бе»зоил-4-гидрокси-3-фени»пиперидин иодвергак)т реакции обмена с: фенипвинилкетоном»0 прик!еру 3. T. пл. гидрохлоо (>ид< соединения 182-184 С (из эта»о»а).

П р и и е р 12. 3-(4-Бе»зоил-4--гидрокси-3-фе»ш|пиперидино) — pe -метоксинропиофенон (ХУ) .

1-Ьс){{зоил-4-гидрокси-3-фенилпипери, дин подвергают реакции обмена с и — Eel 0кс Иф<>«JEJJ{JJEEJHJJKe{OJ{OK»JO »римеру 3. Т. пл. гицробромида соединения (ХУ) 170-1720С . (и:| э»дно||а) .

I I р и м (. p 13. 3 — (4-{<)ен )Ои{{-4-| идрокси — 3 — фе»и»пи»ерин«но)-»-ф!орироииофено» (ХУ1).

4-b(<» Joii)1 -гидрокси-3-ф)они)и{и»ери< д>|н»одвеf)l |к>т реакции обмена 0 ll-фтор- феиил!)и»«{|к(Гоном JI0 при|,!еру 3. Г, ||и.!.И{{!>оброки!{{(| с.оединения (ХУ 1) 1 16=

О

1 18 ((и 1 эга»0)|а) .

1! Il и м е р 14. 3-(4-Бе»зои»-4-| идрокси-3-фс ни)и{«пер«пи»о) — н-*х»орлроииофенон (XY! I) .

-1-I) н |ои»-4-i идрокси-3-фе»ил|и!»еридии»одьор! (iK)l pt!акции обмена <) и-хлор-!

>уш»{1«ни){ко{оно

l и{{ро!)ро«)«{{а (.оедииения (ХУ! !) 11 9.О..

1 2 1 {. (Ис| э| (

{! р «м е р 15. 3-{-4-IJ«JE:.Jo«il-4-гиц-! ок< i< —, фиl» ои»--.1-i и{{рокси--, 3-феншщш|еридин

Hoilt>< f>i <><от р«. )кции u<>K((= JE((<. и-с)р< ><<:|<)>е»и»вшш»к< > <){{0«! Ио прим(. py 3, . ii», | «J{poO

<>ро >«!Е<> 0 >пи»(<иия f Хуll!) 1 77 С (и:| эта»о)ш) .

I! р и м е р 16. 3-(4-5()JEOOHJJ-4--> идрокси-3-ф>ени{{пипер идино ) -м-меток с |и |ропиофенон (X1X).

4-Бензойл-4-гидрокси-3-фени{|ни пер идин подвергают реакции обмена с м-мс-.токсифенипвинипкетоном по примеру 3. Т. пп. Идробромида соединения (Х 1 Х) 1 6 5-1 с) 6, 5 С (из этанопа).

Пример 17. 3-(4-Бензоил-4-гицрокси-3-фениппиперидино)-м-мети»про»иофенон (ХХ).

4-Бензоил-4-гидрокси-3-фенипнииеридин подвергают реакции обмена с м-толилвинилкетоном по примеру 3. I . Ил. гицро— бромида соединения (ХХ) 163-164 С (из смеси зтанола и »ростого эфиры). !! р и м е р 18. 3-(4-Бензоил-4-OKси-3-фенш|пиперидино) -и-метил {|с)ирс)»ио— фенон (ХХ1).

4-Бе»зоил-4-окси-3-фени{и{«нор«ни!{ подвер| ают взаимодействию с и-мети{{{иофан«»в«»и»ке гоном Ilo примеру 3. I »». гидрохпорида соединения (XX 1 1 7 9-1 80 С

{ра.-.>пожение, из этанопа).

){редметизобреге ни я

ЗО

С«Особ НО»у ЧЕ»ия ПРОИЗВОДНЫХ фс>{{и)!—

|(«пер«дина общей форму»ы

<((> где 1(. — ок(.и- !и| >шаи а){ки)!ьи<>и HJ(KoK—

° . !. >

С И вЂ” H Ji« ((МИИО! РУ и||(< > ОДНО- И>!и (!ЬУ Замо— щенная низшими алкши.ными ру||пами амиHoJ ру»па, фе»и» и)ш од){0(><{ме»{ен»<>(й хпоРОМ> t)POMOXa1> ф| ОРО<>!> El«:ll»H< c< JIK«JJOM>

55 метокси- HJEH метl(JJ Eloi py ill(o« <фени){, или ихс:0){ей,î »и {а ющи и с: H тем, ч{о спец«не!И|е об<пей <)>0!>KfyJJE>J

452095

Н подвергают взаимодействию с соединением общей фэрмулы

О

И сн — — сн — с — в„

5 1 где Я имеет указанные значения, в

1 среде инертного растворителя с последу:ющим выделением целевого продукта в ви

:де основания или переведением его всоль известными приемами.