Способ получения йодметансульфонамидов

 

О П И С А Н И Е (II) 458)28

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Саоз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 22.03.72 (21) 1762976/23-4 (32) Приоритет 23.03.71 (31) 4317/71

17. 11.71 16746/71

17.11.71 16747/71 (33) Швейцария

Опубликовано 25.01.75. Бюллетень М 3 (51 ) М. Кл. С 07с 143/72

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.269.352, .1.07 (088.8) Дата опубликования описания 30.09.75 (72 ) Л B I 0 P bi пзоорстсппя

Иностранцы

Ханс Сутер, Ханс Цуттер и Ханс Рудольф Мюллер (Швейцария) Иностранная фирма

«Эпрова АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СНОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЙОДМЕТАНСУЛЬФОНАМИДОВ

2 — С 1- я — О яX

Б

@12 02 1

Y — Кт

Предлагается способ получения не описанных в литературе йодметансульфонамидов общей формулы где 1 — водород или метильная группа;

1 1 — р-оксиэтильная, P- (P -оксиэтокси) этильная, P,у-диоксипропильная или ос,у-оксиизопропильная группа, которые могут найти применение в качестве рентгеноконтрастных веществ.

Известен способ получения N-(йодметансульфонил)-диэтаноламина взаимодействием йодметапсульфонилхлорида с диэтаноламином в водном растворе диметилформгмида, который может быть применен в качестве рентгеноконтрастного вещества. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений указанной формулы, которые легко растворяются в воде и поэтому могут найти применение в медицине в качестве рентгеноконтрастных веществ.

Предлагаемый способ получения йодметансульфонамидов указанной формулы заклюиется в том, что производное йодметансульфокислоты общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Е ! где Хи Уозначают образующие -- ц -группу радикалы и один из радикалов Х и Y означает галоид, алкил- или арнлсульфонилоксиради15 кал à дртгой — ci — М -группу,где R — имеет

З указанное значение;

Кт — оксиэтильная, P- (P -оксиэтокси) этильная, P,у-диоксипропильная или я,у-диоксиизопропильная группа, причем при необходимости гидрокспльную группу защищают легко отщепляемыми при гидролизе или гидрогенолизе защитными группами с последующим выделением целевого продукта обычными приемами.

458128 ионообменпой смолы, Процесс проводят в основной среде при приблизительно минус 20 — плюс 150 С.

Пример 1. $>-Оксиэтилампд йодметансульфокислоты.

К 122,2 г (2,0 моль) Р-оксиэтилампна в

750 мл сухого тетрагидрофурана в течение

2 — 3 час при минус 10 — минус 5 С и размешивапип по каплям добавляют раствор 240,1 г (1,0 моль) хлорангидрида йодметансульфокислоты в 600 мл сухого тетрагидрофурана.

Затем смесь перемешивают еще в течение 2—

3 IBc на путче фильтруют выделившийся хлоргидрат (-оксиэтиламина. Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром, чтобы удалить побочные продукты. Водный раствор фильтруют до осветленпя и освобо>кдают его от остаточного амппхлоргидрата, пропуская через колонку, загруженную катиопообменной смолой. Зл1оат нейтрализуют едким патром и полностью упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 100 мл этацола и 500 мл хлороформа и пропускают через загру>кенную силикагелем колонку для хроматографированпя. Эл1оат освобождают от растворителя упаривапием. Остаток два раза перекристаллпзовывают из изопропанола (600 мл).

Получают 122 г (46О/О от теоретического) продукта, т. пл. 64 — 66 С; т. кип. 170 С/0,02 мм рт. ст. Вещество растворимо приблизительно в

2 ч. воды с температурой 20 С, 3 ч. этанола, мало растворпх;о в бепзоле и бензинах.

Найдено, ",0, С 13,71;,1 47,69; S 12,39.

CqHI;JNO S.

Вычислено, %: С 13,59; J 47,87; S 12,10.

Тонкослойпая хроматограмма на силикагеле (растворитель — хлороформ/этанол =10: 1):

R; 0,65.

Пример 2. Получение Р-оксиэтилампда йодметапсульфокислоты взаимодействием ангидрида йодметансульфокислоты с Р-окспэтила м1п1ом.

Ангидрид йодметансульфокислоты (1).

24,- 1 г (0,1 моль) йодметапсульфопата натрия смешивают с 54 мл концентрированной co IHH0I4 кислоты. Вь деляется хлорнстый натрий, который фильтруют па нутче. Фильтрат упаривают в вакууме. К, остатку порциями добавляют 90 г тионилхлорида. Реакционную смесь в течение 3 — 4 час постепенно нагревают до температуры кипения и затем полностью упаривают в вакууме. Остаток 19,5 г (94,25% от теоретического) повторно растворяют в сухом диэтиловом эфире, т. пл. 47—

48 С.

Ангидрид йодметансульфокислоты ((JCHgSOg) О; CgH4JgOgSg) очень чувствителен к теплу и влаге.

Взаимодействие соединения 1 с амином.

К 3,05 г р-оксиэтиламина в 40 мл хлороформа или 30 мл тетрагидрофурана добавляют

G,023 моль ангидрида йодметансульфокислоты.

Полученный оксиэтиламид йодметансульфокислоты после отделения побочного продукта

I0

ВЫДЕЛЯЮТ С ПОМОЩЬЮ т. пл. 64 — 65 С.

Пример 3. М- (р- (P -оксиэтоксп) этпл) амид йодметапсульфокислоты.

42,9 г P-(р -оксиэтокси)этиламина 2-(2-аминоэтокси)этанола в 300 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 49 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 60 мл тетрагидрофурана и обрабатывают описанным в примере 1 методом. Целевой продукт кристаллизуют из горячего этанола диизопропиловым эфиром, выход 26,3 г (42О/О от теоретического), т. пл. 53 — 55 С.

Продукт растворим в 2 ч. воды с температурой 20 С, очень хорошо растворяется в низших спиртах, мало растворим в бензипах.

Найдено, /о. С 19,59; J 41,00; S 10,35.

С5Н12ЛМ04 >

Вычислено, /о. С 19,43; J 41,06; S 10,37.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (растворитель — хлороформ/этапол= — — 1: 1):

Ь, у 0,84.

Пример 4. Р,у-диоксипропиламид йодметансульфокислоты.

К 47,9 1 P,у-диоксипропиламин-(1-амипопропандиола-2,3) в 360 мл изопропанола при минус 10 С, размешивая, по каплям добавляют раствор 60,12 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 80 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат 1-амипопропандиола-2,3 выпадает в виде мази. Реакционную смесь и мазь упаривают, растворяют в воде и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу IIB катпопооб менной колонке освобо>кдают от амина/амипо хлоргидрата, элюат нейтрализуют едким нат ром и хроматографируют на силикагеле эт иолом/хлороформом (1: 5) .

Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропанола/диизопропилового эфир 1, выход 29,5 r (10 /о от теоретического), т. пл.

78 — 79,5 С.

Продукт растворим приблизительно в 2,2 ч. воды с температурой 20 С, очень легко растворим в метаноле и этаноле, мало растворим в бензине.

Найдено, /о. С 16,12; J 42,75; S 10,82.

С Нн>11 4045.

Вычислено, о/о. С 16,29; J 43,00; S 10,86.

Тонкослойная хроматограмма (растворитель — хлороформ/этанол-4: 1): Р1 0,61.

П р и N е р 5. P,у-Диоксипропиламид йодметансульфокислоты.

Л. Получение P,ó-изопропилидендиоксипропиламид йодметансульфокислоты (4-йодметансульфониламинометил-2,2-диметил - 1,3-диоксолан) с защищенными гидроксильными группами.

К 28,86 г (0,22 моль) 4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксолана в 140 мл сухого тетрагидрофурана, размешивая, приблизительно при минус 10 С по каплям добавляют 24,05 г (0,1 моль) хлорангидрида йодметапсульфокислоты в 30 мл тетрагидрофурапа. Образовавшийся хлоргидрад 4-аминометил-2,2-диметил1,3-диоксолана кристаллизуется количествен458128

65 но. Его фильтруют на нутче и его можно превратить обратно в исходный продукт. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат и полностью упаривают.

Получают 27,5 — 33 г продукта (82 — 98% от теоретического) . 4-Иодметансульфониламинометил-2,2-диметил-1,3-диоксолан является вязким маслом, Он очень легко растворим в низших спиртах, кетонах, сложных эфирах, хлороформе, бензоле и этиловом эфире, мало растворим в воде, диизопропиловом эфире и бензине.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (растворитель — хлороформ): Rq 0,45.

Б. Р,у-Диоксипропиламид йодметансульфокислоты.

25,8 г P,ó-изопропилидендиоксипропиламида йодметансульфокислоты при легком нагревании растворяют приблизительно в 27 мл 0,1 н. соляной кислоты. Раствор охлаждают, нейтрализуют 0,1 н. едким натром и полностью упаривают в вакууме. Остаток перекрисгаллнзовывают из небольшого количества изопропанол а.

Получают 17 — 19 г продукта (75 — 84% от теоретического), т. пл. 80 — 82 С.

Найдено, %: С 16,26; J 42,86; S 10,68.

C4H Ip J NO4S.

Вычислено, %: С 16,29; J 43,01; S 10,86.

Необходимый в качестве исходного продукта для осуществления примера 5А 4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксолан ($,у-изопропилидендиоксипропиламин) получают следующим образом.

100 г 4-фталимидометил-2,2-диметил-1,3-диоксолана (1-фталимидо- (2,3-изопропилидендиокси) пропана) растворяют в 1150 мл этанола, затем добавляют 26,5 г 80% -ного гидразингидрата и в течение 6 час перемешивают при температуре кипения. Образовавшийся осадок фильтруют на путче и фильтрат упариьают.

Остаток на нутче и остаток от упаривания соединяют, добавляют 480 мл 2 и. едкого патра и в течение 45 мин нагревают до 50 — -60 С.

Выделяется фталилгидразид, который фильтруют на нутче. Фильтрат экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт осторожно концентрируют и остаток подвергают фракционированной дистилляции, т, кип. 89 С/40 мм рт. ст.

Выход продукта 35,2 г (70% от теоретического).

Найдено, %: С 54,81; N 10,61.

СсН з140 .

Вычислено, /p. .С 54,93; N 10,68.

Пример 6. N-Метил-N-р,у-оксипропиламид йодметансульфокислоты.

23,5 г N-метил-Х-(1,ó-оксипропиламина (1метиламинопропандиола-2,3) в 150 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с

23,3 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 30 мл тетрагидросрурана. Хлоргидрат 1-метиламипопропандиола-2,3 выделяют в виде мази. Всю веакционную смесь упаривают в

50 вакууме. Остаток растворяют в 300 мл воды, Pаствор экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу освобождают на загруженной катионообменной смолой колонке от амина/аминхлоргидрата. Элюат нейтрализуют 1,0 н. едким натром, упаривают и, аналогично примеру 1 очищают посредством упрощенной хроматографии на загруженной силикагелем колонке.

Полученный продукт перекристаллизовывают из хлороформа, выход 13,2 г (41% от теоретического), т. пл. 75 — 76 С.

Продукт растворим в 2,2 ч, воды, очень легко растворим в метаноле и ацетоне, мало растворим в этиловом эфире.

Найдено, %: С 19,60; J 41,17; S 10,54.

С Н д1NO4S.

Вычислено, %: С 19,43; J 41,06; S 10,37.

Тонкослойная хроматография на силикагеле (растворитель — хлороформ/этанол=10: 1):

RI 0,43.

Пример 7. а,у-Оксипзопропиламнд йодметансульфокис 7оз ы.

К 121,5 г cc,у-оксиизопропиламина в 840 мл изопропанола в течение приблизительно 3 час примерно прн минусе 10 С, размешивая, по каплям добавляют раствор 145,4 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 175 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат u,у-оксинзопропиламина выделяется в виде тяжелого масла.

Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 600 мл воды и экстрагируют этнловым эфиром. Водную фазу фильтруют до осветления, и пропуская через колонну, загруженную катионообменной смолой (например, 550 мл дауэкса 50%), освобождают от хлоргидрата и непрореагированного амина. Кислый элюат постоянно нейтрализуют 2 н. едким натром и полностью упаривают в вакууме. 0статок растворяют в 300 мл сухого этанола н выделившийся хлорнстый натрий отфильтровывают. К фильтрату добавляют 1320 мл хлороформа и его пропускают через загруженную

500 г силикагеля хроматографическую колонну (растворитель — хлороформ/этанол =-5: 1) .

Элюат, который при тонкослойной «роматографии на пластине из силикагеля с растворителем — хлороформ/этанол = 5: 1 — показывает только одно пятно, RÄ 0,5, отделяют и упаривают в вакууме. Остаток перекрпсталлизовывают из этилацетата при добавке этилового эфира или из изопропанола.

Получают 68 г соединения (38% от теоретического), т. пл. 87 — 89 С.

Продукт растворим в 1,5 ч. воды с температурой 20 С, очень легко растворим в метаноле, легко растворим в этаноле, мало растворим в простом эфире и бензинах.

Найдено, % .. С 16,50; J 42,83; S 10,91.

C<1IipJNG4S

Вычислено, %: С 16,29; J 43,01; S 10,86.

Тонкослойная хроматограмма на силикагсле (растворитель — хлороформ/этанол =5: 1):

Ri 0,56.

458128

Я

Y- С1-1 S0 9 Х В1

Y — R1

Составите.чь T. Титова

Корректор E. Рогайлина

Редактор О. Кузнецова

Техред Т. Миронова

Заказ 2700! I Из.!. М 503 Тира!к 529 !подписное I! I Р1!111 Dc !дс!! с!пенно!о когантета Совс 3 а !и!!нст1 ОВ СССР гн1;!е!!а.,i пзооретени!! н открытий

М ск

Тьп огра!внн, iið. Сапунова, 2

Пример 8. а,у-Оксиизопропилаз!пд йодметапсульфокислоты.

Это соедгп!епне получают с хорошим выходом, если хлор анги,1р1!д йодметапсульфокислоты подвергают взаимодействию с получаемым, например, путем восстановления 5-нитро-2,2-диметил-1,3-дпоксана 5-амино-2,2-диметил-1,3-диоксаном и синтезированный таким образом 5-йодметансульфонамидо-2,2-диметил-1,3-диоксан частично гпдролизуют, как в примере 5Б.

Предмет изобретения

Способ получения йодметансульфонамндов общей формулы 1 где R — водород или метильная группа;

Ri 3-оксиэтильная, Р- (р -оксиэтокси) этильная, P,у-диоксипропильная или а,7-диоксиизопропильная группа, о тл и ч а ю шийся тем, что производное йодметапсульфокислоты общей формулы — С1- 2 — SO, подвергают взаимодействию с соединением оои1ей формулы гд! Х и оз!!ачают образуюпгнс --N -групп! реIд11кал и! II один 113 радикалов X 11 1 означ а ет галоид, алкпл или арнлсульфонилоксираднкал, а другой — Н вЂ” N -группу, где R имсет

R

10 указанные значения;

К! — оксиэтильная, P-(P -оксиэтокси)этильная, 3,у-диоксипропильная или а,у-диоксинзопропильная группа, причем в случае необходимости гидроксильцую группу защищают легко отщепляемыми при гидролизе или гидрогенолизе защитными группами, с последующим выделением цел"-вого продукта обычными приемами.

Приоритет по признакам:

23.03.71 (№ 4317/71) при Ri — -оксиэтиль.!ая, P- (P -оксиэтокси) этильная или р,у-диоксипропильная группа;

17,11.71 (№ 16746/71) при К! — х,у-диоксипропильная группа;

17.11.71 (№ 16747/71) — соединение общей формулы Y — CHqSO.Õ подвергают взаимодействи!о с соединением общей формулы Y — К! с получением соединения общей формулы 1.