Способ получения 3-замещенных рифамицинов

 

Q ll N C A H N E 11465008

ИЗОБРЕТЕН ЙЯ

Союз Соаетскик

Социалистических, Республик (61) Зависимьпл от патента— (22) Заявлено 21..02.73 (21) 1884183/23-4 (32) Приоритет 23.02,72 (31) 20911 А/72 (33) Италия

Опубликовано 25.03.75. Бюллетень М 11

Дата опубликования описания 29.10.75 (5 i ) М Кл. С 07d 95 ОО

Хасударственный комитет

Совета 1Лннистров СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.89.07 (088.8) (72) АвтOphl изобретения

Иностранцы

Ренато Криччио и )Канкарло Ланчини (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. и. A.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

3-ЗАМЕЩЕННЫХ РИФАМИЦИ НОВ

1 с. 4С,В

Н М-М=0, - 1,И

Х вЂ И,, 17)

К1

Изобретение относится к способу получения новых 17poIH3iBQQHbIx антибиотика рифа1ми.цина $У . Способ оанован на реакции взаимодействия альдегида (рифами цзина SY) с гидразинами, что дает возможность:получать сазкые разнообразные .IIpolHзводные, обладающие хорошей противоба ктер иальооой активностью и тормозящим действием на DHK-пол1и ме разы.

Описывается с пособ получения соединений формулы тде R — атом <водо рода .или фен илрад икал;

R, — фенил- или р-кар боксифенил радикал, ил и R u RI вместе с атомом углерода образуют циеолоал иил идено вый остаток,;или их

25-дезацетил- олл и гаксатидропроизводных.

Значению «1пи клоал иилиденавый остаток» мое.ут ооответствовать цнклоал ифатические радикалы, содержащие 5 — 10 атомов углерода илп

lI1lpoH3вод ные алифатических сп71ранов. При этом циклоалифа пические радикалы могут содержать одну или несколько двойных связей, один или несколько заместителей, на пример окси-, карбокси-, амино-, ди-низший алкиламино-, низший алкпл-, окси-низший алкпл-, амино-H HHIIIHH а лкп 7-, HH3111 HÉ низш ий алиил- или ди-низший алк иламинонизплий алкил-остатки.

Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием З-формил-рифамицина, или его 25-дезецетил-, или гексагпдропроизводного с пидразллном общей формулы

15 где R cH RI имеют указанные значения.

Обычно реакцию проводят прои комнатной температуре, причем к раствору 3-формилрифа миц ина в 1л(нертном органическом раство р и25 теле 17lplHGalIIляют эквимоляр ное количество гидразина формулы П. Как правило, реакция заканчивается в течение 10 лаан — 4 — 5 час.

В .некоторых случаях, когда скорость реакции очень мала, необходимо нагревание реакционной омес7и. И спользованные в качестве тлсход465008

Pi

10 где R и Р, имеют yrcaaaHiHb!e значения, нагревают с эквиMîëÿðíûм количеством гидразина в инертном органическом растворителе.

Перечисленные карбонпльные соединения r5 иож н о преврапить и соопветсгвующлй гидразон, а затем в соеди нен ие формулы I, где R и Я Образугот ц(иклоал к ил иден эвыЙ О статюгк: циклогептанон, циклогекса нон, (й ) ментан, (— ) сие нтан, (+) камфора, (+) камфора, ка рвон, пулегон, изопулегон, ци клюгексанциы.тогекса но н, 2- (2-диме пил а м|иноэтил) -цик4-он-1-карбоновая,кислота, З-,метил-2-бутил-2логексанон, циклогексанон-3-он-1-у ксусная кислюта, 4,4 ддметил циклогепта нан, 3,5,5-тримепилциклагепта нон, циклоактан-2-он-1-п ропи онавая поиюлота, ци клодека н1о н,,ап иро- (5,5) -ундекан-1-он, Опиро- (6,7) -тетрадека н-8-,он.

Строение полученных соединений общей формулы 1 под тве р кдают данными элемен- 80 тарного .и ф.иэи ко-х имичеюкого анализов.

Пример 1. 3-(2-Циклооктилиденгидразоно) -метилрифамицин-SY.

1,3 г циклоокпанона растворяют в 10 мл тепрапидрофурана и гipHoaBляют 0,5 г 987о-!Hîro гидразннгидрата. Раствор нагревают в течение 1 час с обратным холодильником, Оаст варитель унаривают в,вакуу|ме и получают

0,90 e cb!p or o rIiHirr r oor IIH I H HoHi ip a B rr Ha. Этот п рю1дукт приба вляют к 4,5 г 3-фарм илрифами- 40

Б1ина, распворенного .в 300 мл тетрапид1рофурана. Через 15 мин раствор упаривают досуха, а твердый остаток очищают колонпочной хроматограф ией на силикагеле. В .качестве

ЭЛЮЕНтаВ ИСПОЛЬЗУЮТ ХЛОРОфОРгМ И СМЕСЬ е!О с:мета нюлом. Полученное,по де колон ночной ,х1раматопрафии твердое вещество дважды rrreIpp_#_pисталлизо вывают Н3 метанола. Выход продукта 1,5 г; т. пл. 252 — 256 С (разложение) .

Пример 2. 3-(2-Бензилиденгидразоно)метплрифами цин-SY.

750 мг 3-формилрифамицин-SY в 10 мл тетратид рофурана пр ибавляют irrр и перемешива нии iB ком натной температуре к 150 мг бензилиденгидразина. Через 20 мин юмесь упаПредмет изобретения

Ие,Е

Н2Х-111=6 1И)

Rr где R:è RI имеют указан1ные значения,,в среде,и нертн ого распворителя с последуюш1ым:выделением целевого продукта обыч.ным методом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс провадят при напрева ни)и.

Составитель Б. Чернов

Ре;:актер Н. Джарагетти Текред O. Гуменвк Корректор И. Симкппа

Заказ 002 12 = : Изд. № 651 Тираж 529 Подписное

Ц! IIl! II1II Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харви. фил. пред. «Патент»

Бых,:-редуктов п|дразины;получают:извеспным сгдю "обам. Для этого ооответ=твующее карбюн .лс|роизводнюе общей формулы ривают zoi=yxa и,сырое твердое,вещеспво пе. ре@риспаллизавы вают из метанола. Выход продукта 500 мг; т. пл. 203 — 214 С (разложен.ие) .

Пример 3. 3-(2-Бензгидрилиденгпдразоню) -метилрифамицин) -SY.

Соединение получа1ат а налогично вримеру

2 из 7,5 г 3-формилрифамицин-SY и 2 г бензгидрилиденгидрази на в 100 мл тетрапидрофурана. Время реакциями 1 час. Выход,п родукта 6,1 г; т. пл. 260 С (разложение).

П.р и м е р 4. 3-(2- (р-Ка рбак си)бензилиден)гндразоно)-метил рифамицин-SY.

Соединение получают ло способу, описанБому IB примере 2, .Иопюльзуя э1авимоля рное Количество (р-Карбоксибензилиден) -гидразина.

Выход продукта 55о о, т. пл. 205 — 215 (разложение).

1. Способ получения 3-замещенных рифам иц и нов общей формулы:

Ме Ne где R — атом вадарода .или фен ил ради кал;

К1 — фенил-или р-карбоксифенилрадикал кли К и R2 в|месте с атамо м углерода об разуют цыклюалиилиденавый остатак, .или,их

25-деза цепил- или 16, .17, 18, 19, 28, 29-,reixcaпидроп ро извюд ных, отличающийся тем, что

3-формилрифамицин-SY или .его 25-,дезацетилили 16, 17, 18, 19, 28, 29-гек1сапидро праи.зводвое подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы: