Способ получения 2,6-диаминодигидропиридинов

 

О П И C А-"---Н -"И вЂ”"

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ г ;. тi AR

°, -Х

Со.оз Советских

Соииалистическнх

Республик

«>466656

К ПА7ЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 28.02.73 (21) 1888534/23-4 (32) Приоритет 06.03.72 (31) Р 22 10.672.5 (33) ФРГ

Онубликовапо 05.04.75. Бюллетень ¹ 13 (51) М. Кл. С 07d 29/40

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.1.07 (C88.8) Дата опубликования описания 24.11.75 (72) Авторы изо бретон и я

Иностранцы

Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (evr) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2,6-ДИАМ И Н ОД И ГИДРО П И Р ИДИ НОВ

P Н

В10

Н 1 н B

B, ÇС С0В

Н В

3,00 СОВ г н ню м, н не

В,ОС-С= СНВ

Изобретение относится к способу получения новых 2,6-диаминодигидропиридинов, обладающих высокой биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны 1,4-дигидропиридины, у которых где R — насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, или циклический углеводородный радикал; ариловый радикал, который может содержать 1 — 3 одинаковых или различных заместителей, взятых из группы арил, алкил, алкокси, азидо, галоген, циано, нитро, трифторметил, карбалкокси или SO„— алкил (а=0 — 2); нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал, который может быть замещен алкилом, алкоксигруппой или галогеном;

К, и R> — одинаковые или различные и обозначают неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыв положениях 2 и 6 находятся водород или алкильные группы.

В литературе отсутствуют сведения о способе получения 2,6-диаминодигидропиридинов таутомерной общей формулы 1 (1а — 3,4-дигидроструктура; I б — 1,4-дигидроструктура;

I в — 4,5-дигидроструктура) щенный алкоксирадикал, который в цепи может быть прерван одним или двумя атомами кислорода, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или двумя алкилами.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы I заключастся во взаимодействоои производных илнденциануксусной кислоты общей формулы

20 где R и R,. имеют указанные выше значения, с амидинамн общей формулы

НМ, г — (. ;г1 а — СОВ, ут где К имеет указанное выше значение, в среде алкоголята щелочного металла и инертного органического растворителя при температуре 20 — 200 С.

Примерами производных илиденцианук- 10 сусной кислоты являют-я метпло>вый ил н этиловый эфир бензилцденцианукоусной кислоты, пропаргиловый эфир бензилидс.(— циануксусной,кислоты, р-мстоксиэт>яловый

>эфир бензилиденциануксусной! кислоты, эти- !5 ловын эфир 1 - нафтилгиденцгиануксусной кислоты, этиловый эфир 2 - меток=ибензилпденциануксусной (кпслоты> эт((г(овы(! эфир 2-метилбензсилиденциануксусной кислоты, изо(пропиловый эфир 2-нитрооензил- 20 иденциануксусной кислоты, этиловый эфир 2трифторметплбензилпденциануксусной кислоты, метиловый эфир 2-цианбензилиденциануксусной кислоты, пропиловый эфир 2-хлорбензилиденциануксусной кислоты, этиловый эфир 4-метилмеркаптобензилиденциануксусной кислоты, этиловый эфир а-пиридилметилиденциануксусной кислоты, этиловый эфир 2фурфурилиденциануксусной кислоты.

Из амидинов используют метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, р-метоксиэтиловый, Р-н-пропоксиэтиловый, пропаргиловый или циклогексиловый эфир амидиноуксусной кислоты, амидиноацетамид, N,Xдиметиламид амидпноуксусной кислоты.

В качестве растворителя применяют инертные органические рястворители, такие, как спирты, например метанол, этанол, изопропанол или трет.-бутанол, простые эфиры, такие, Таблица! ! !

Темпера тура план лснпя, ОС

ИсхОдныЙ прод >кт ((роу кт реакции

Выход, oi, >О

Зтпло)) >)Й Зфнп ttllc IQTI>t

ДиатиловыЙ Эфир кислОты

Бепзплндснциа уксусная

2,6-Диамино-4-фсн:ië-1,4-дпгпдропирпдин-3,5дикарбоновая

139

2,6-Диамино-4- (2 -нитрофснил) -1,4-ди) II, Iðîпнридин-3,5-дпкарбоновая

142

2,6-Дна мино-4- (3 -нитрофс)пил) -1,4-днгидро1 пириднп-3,5-дикарбоновая (! 2,6-Диамино-4-(3 -цианфепнл) -1,4-дпгидроIlttpllдин-3,5-дикарбоновая

175 †1

176

2,6-Дпампно-4-(2 -мстплфсиил)-1,4-дпгидропиридии-3,5-дикарбоновая

147

2,6-Диамнпо-4-(2 -метокспфсппл) -1,4-дигпдропирп tlltt-3,о-дика))ооновая

247 ! !

128 — 130

> ! !

6l

2,6-Днам пно-4- (2 -фторфенил) -1,4-;IIII II, tðîпнридип-3,4-дикарбоновая

46 ! (!

2,6-Днаыпно-4-(2 -трифтормслглфснил) -1,4-дп-! гttstðîïèðttättí-3,5-дикарбоновая

2-!lптробспзилиденцпануксусная

3-lilt"робснзплидспциануксусная

3-Ци>апбспзилидепциануксуспая

2-51> тилбспзилидсннпапуксуспая

2-Мстокснбснзилпдснцпапхксссная

2-Фторбснаилпдспцпансксусная

2-Трифтормстплбспзилидснциапуксусная как диоксан, диэтиловый эфир или пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил.

Амидины используют в виде их солей (например, гидрогалогенидов), из которых их на месте выделяют с помощью основных веществ (например, с помощью алкоголятов щелочных металлов).

Температура реакции может колебаться в широком диапазоне. Обычно работают при температуре приблизительно от 20 до 250 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Реакцию можно проводить как при нормальном, так и при повышенном давлении.

Обычно работают при нормальном давлении.

Ня 1 яоль 4(роиз(воднь(х илиденпиануксусной кислоты применяют 1 — 2 лоло амидина.

Пример 1. В результате нагревания в течение 4 час раствора 10,1 г этилового эфира бепзилиденциануксусной кислоты, 7,2 г изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты и 0,6 г этилата натрия в 150 .ил этанола получают 3-этиловый-5-изопропиловый эфир 2,6диамино-4-фенил-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 170 С. Выход 54", в.

II р и м е р 2. В результате нагревания в течение 4 иас раствора !2,3 г этилового эфира 2-нитробензилиденциануксусной кислоты, 7,2 г изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты и 0,6 г этилата натрия в 150 мл этанола получают 3-изопропиловый-5-этиловый эфир 2,6-диямино-4- (2 -нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.

110 С. Выход 54%.

Аналогично примеру 2, используя этиловый эфир ямидиноуксусной кислоты и этиловый эфир кислот, указанных в таблице, получают соединснп(я, приведенные .в таблице.

Продолжение таблицы

11скодный продукт !!

Те<япература плавления, С

Продукт реакц:Ill

Выход, 00

Этиаоный эфир кислоff>I Диэтиловьш эфир кислоты, 2,6-Дпамино-4-(3 трифторметпл<)2енил) -1,4-дпгидропиридин-3,5-дикарбоновая

3-Трифтормстплбепзилпденциапуксусная

170

46 2,6-Диамино-4-мст: л,!,4-дигидрониридин-3,5— дикарбоновая

Этилиденциануксусная

136

2,6-Дпамш<о-4-(3 -ннтро-6 -xлоp<);свил)-1,4-диll;Ipo! Illpll >I fill-3,5-дикарбоновая

3-Нитро-6-клорб 113I!ëè.låíïïàíуксусная

130! 2,6-Диамнно-4-(и-пиридпл)-1,4-дигидронпридии3,5-дикарбоновая а-Пнридилмстипиденциануксусная

180 2,6-Диамино-4-(4,6 -д;:мстоксипиримидил-5 )-1,4-дпгидропиридип-3,5-дикарбоновая

4,6-Димстоксипирими.— цш-5-метилиденциануксусная

2!9

",6-Дпамнно-4-(фурил-2 ) -1,4-дпгидроппридин-3,5-дикарбоновая

1

",6-Диамино-4-(нафтил-1 ) -1,4-дигп,lpo!!npHдин3,5-дикарбоновая

Юурфурилиден-2-циапуксусная

147--148 65 !

1-1-1афтилиденциа1<уксусная

163

",6-Дна мино-4- (кино:Illë-4 ) -1,4-ди! идрони!н!дин3,5-дикарбоновая !

2,6-Дпазпшо-4- (4 -мстил мсркаптофенил) -1,4дигндpoflllpllдш<-3,5-дикарбоновая

2,6-Диа мино-4- (2 -бифсни 1) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонова я

; 26-Диампно-4-(2 -а шдофспил)-1,4-дпгидропиридпн-3,5-дикарбоновая

Хинолил-4-метилиденциануксусная

145

4-Метилмсркантобензилпденциануксусная

127

2-Бифенилметилиденцпануксусная

2!5

2-Азидобензплиденцнав

250.3-Этоксш<арбонилбензилиденциануксусная

2,6-Диамппо-4-(3 -этокспкарбоннлфенпл)-1,4-дш.идропирпдин-3,5-дикарбоновая

10

H R

Н 1!

В,ОС C0R, в,ос. тт ,2

Н:М- У ХИ2

Н вЂ” !2 1 < 2г1

Аналогично нз пропаргилового эфира 3нитробензнлиденцпануксусной кислоты и llpoпаргилового эфира амидиноуксусной кислоты получают дипропаргиловый эфир 2,6-диамино4- (3 -нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5 — дикарбоновой кислоты (т. пл. 170 С, выход

43%) и из изопропилового эфира у-пиридилметилиденциануксусцой кислоты и изопропислового эфира амидиноуксусной кислоты — диизопропиловый эфир 2,6-диамино-4- (72-пиригде R — насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, или цикл!!ческий углеводородный радикал; ариловый радикал, который может содержать

1 — 3 одинаковых илп разлц;;;ых заместителей, взятых пз гру.пы: арил, алх:!.7. алкокс", азидо, галоген, циано, нитро, трнфторметнл, карбал oêñH или $0„-алкил (и=() — 2); нафTH 70BI>IH, >:jl!. O 7H 70!3!>IH, H3OXHIlOЛИЛОВЫй, ридиловый, ниримидиловый, тениловый, фуридил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5 в дикарбоновой кислоты (т. пл. 263 С, выход 54).

11редмет изобретения

Способ получения 2,6-диаминодигпдропирндннов таутомерной общей форму7û 1 (1а—

3,4-дпгидроструктура, 1б — 1,4-дигидроструктура, 1в — 4,5-дигидроструктура) ловый или пирриловый радикал, который может быть замещен алкилом, алкоксигруппой или галогеном;

Rl и К2 — одинаковые илн различные и обозначают неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный цли ненасыщегп1ый алкокспрадикал, который в цепи может быть прерван одним или двумя атомам» кислорода, или аминогруппi., которая можеT быть замещена одним или двумя алкl!.7амн, 466656 отличающийся тем, что производные илиденцпануксусной кислоты общей формулы

Hbg

С- Сна- СОВа

ЕЧ

К,ОС-С= С;"В

AI

Составитель С, Дашкевич

Тек ред Л. Казачкова

Корректор В. Гутман

Редактор 3. Горбунова

Заказ 900/1294 Изд. № 663 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушскан наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент> где R имеет указанное выше значение, в срегде R и Я, имеют указанные выше значения, де алкоголята щелочного металла и инертноподвергают взаимодействию с амидинами об- го органического растворителя при темперащей формулы туре 20 — 200 С.