Способ получения 2,2-диметилстероидов

 

с описАние

ИЗОБРЕТИ Н Ия,4 2 48840б

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнптсльнь!Й к патент — (22) Заявлено 18.12.73 (21) 1981121/23-4 (23) Приоритет (32) 19.12.72 (31) 7245173 (33) Франция

Опубликовано 15.10.75. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 15.09.76. (51) М.Кл. С 07с 169!22

Гоот...аротоенный комитет

Соггта Ииииотрое СССР оо делам иэобретений и открытий (53) УДК 547.689.6. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан-Клод Гаск и Весперто Торелли (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Юклаф» (Франция) (71) Заявитсль (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2-ДИМЕТИЛСТЕРОИДОВ

ОН

CH„

15

СН

0R; г -Сн, =H;

CH.„, сн,-

20

Изобретение относится к способу получения новых 2,2-диметилстероидов андростанового ряда, обладающих высокой биологической активностью.

Известен способ получения 2,2-диметилстероидов, ненасыщенных в положении 9(10) и

11(12), взаимодействием соответствующих стероидов, незамещенных в положении 2, с йодистым метилом в присутствии основания. Применив известный способ к соответствующим ненасыщенным стероидам, авторы получили новые 2,2-диметилстероиды этого ряда, обладающие ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения 2,2-диметилстероидов формулы I где R — радикал алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода; R> — атом водорода или алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, или а-тетрагидропиранил, заключающийся в том, что соединение формулы П где К имеет вышеуказанное значение, обрабатывают реагентом, образующим неустойчивую защитную группировку, и затем подвергают полученное соединение действию галогенида метила в присутствии основания при низкой температуре, и полученный 2,2-диметилстероид формулы I II где R имеет вышеуказанное значение; Z— защитная группа, подвергают гидролизу в

25 кислой среде и получают продукт формулы I, где R — атом водорода, который или выделяют или этерифицируют и получают продукт формулы I, где Я1 — алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, или радикал а-тетрагидропиз0 ранил.

488406

Предлагаемый способ основан на кинетически контролиру емом гем-диметилировании в положение а,cx,11-этиленового кетона, через посредство его енолята, при низкой температуре.

По предлагаемому способу неустойчивую защитную блокировку осуществляют преимущественно при помощи дигидропирана, хлористого трптила или триметилхлорсилана в присутствии «арбоновой пли сульфокислоты или в присутствии пиридина.

В качестве галогепида метила используют йодистый метил, а в виде основания — — гидрид, амид илп алкоголят щелочного металла, причем реа«цшо удобно проводить в растворителе, который не обменивает протоны с растворенным вещес1вом, например в тетрагидрофуране, предпочтительно в присутствии полярного растворителя, который не обменивает протоны с растворенным веществом, например гексаметилфосфоротриамид, и при земпературе, находящейся между (— 65) — (— -30) С.

Гидролиз группы 17р-0Z проводят преимущественно при помощи растворенной в воде карбоновой кислоты (муравьиная или уксусная кислота) или растворенной в воде минеральной кислоты (соляная или серная кислота), а конечную этерификацию ведут либо при помощи алкилхлорида формулы RiCI, причем

R — радикал алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, в присутствии диметилформамида для образования соответствующего алкильного эфира, либо при помощи дигидропирана в присутствии концентрированной минеральной кислоты, например концентрированной соляной кислоты, для образования соответствующего тетрагидропиранилового эфира.

Пример, 17Р-окси 2,2,17а-триметил-4-ан l-апдостен-3-он

Л. 17а-Метил- 17Р-тетрагидропиранилокси-1-андростен-3-он

К суспензии 6 r 17 а-метилтестостерона в

6 см дпгидропирана и 18 смз эфира прибавляют 100 мг моногидратной и-толуолсульфокислоты, полное растворение происходит в течение 15 мин. Тогда прибавляют еще 2 см" дигидропирана и перемешивают в течение 1 ч

30 мин при комнатной температуре, и-толуолсульфокислоту нейтрализуют избытком триэтиламина, разбавляют эфиром, промывают водой и выпаривают досуха. Таким образом получа1от 17а-метил-17р-тетрагидропиранилокси-4-андростен-3-он в виде светло-желтого масла, которое употребляют в данном виде в следующей фазе.

Б. 2,2,17а-триметил-17Р-тетрагидропиранилокси-4-андростен-3-он

Масло, полученное в стадии А, растворяют в 25 см тетрагпдрофурана, содержащего

20 см" метилйодида. Полученный раствор охлаждают до — 60 С и прибавляют при перемешивании и с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась (— 60) — (— 50) С, раствор 13,4 г трет.-бутилата калия в 60 смз тетрагидрофурана. По окончании прибавления

4 прибавляют смесь воды со льдом, а затем э«страгируюг хлористым м<.тпленом. Ор; « ический слой промывают водой, затем сушат его над сернокислым магнием и выпаривают досуха. Таким образом получают 2,2,17а-трпметил-17Р-тетрагидропиранилокси — 4 - андростен-3-он в виде кристаллов, которые употребляют в сыром виде в следующей стадии.

В. 17Р-Окси-2,2,17а-триметил-4-андростеп10 -3-оп

Полученный в предыдущей стадии продукт растворяют в 27 см уксусной кислоты при

50 С. Охлаждают до «омпатной температуры и прибавляют 2 см воды и 1 см концентри15 рованной соляной кислоты. Оставляют в контакте в течение 0,5 ч, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометиленовый раствор промывают водой и вод ным раствором кислого углекислого натрия, а

20 затем сушат его над сернокислым магнием и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле при помощи смеси бензол— этилацетат (9 — 1). Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира

25 и получают 5,2 г 17р-окси-2,217а-триметил-4андростен-3-она в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 135 С, (а)," = +30" (с = 1 ф>, хлороформ).

Вычислено, %: С 79,95; Н 10,37.

30 С22Нз402.

Найдено, %: С 80,1; Н 10,5.

Формула изобретения

Способ получения 2,2-диметилстероидов формулы 1

Н ОН, 40

СН, СН, 43 где R — радикал алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода;

R< — атом водорода или алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, или а-тетрагидропиранил, отличающийся тем, что соединение формулы П где R имеет вышеуказанное значение, обрабатывают агентом, образующим неустойчивую защитную группировку, и затем подвергают полученное соединение действию галогенида метила в присутствии основания при низкой температуре, и полученный 2,2-диме65 тилстероид формулы Ш

488406

0Т сн

Составитель В. Пастухова

Техред А. Камышникова

Корректор Л. Котова

Редактор T. Девятко

Заказ 706 Изд. № 1914 Тираж 529

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, гК-35, Раушская наб., д. 4!5

Подписное

МОТ, Загорский филиал

0 где К имеет указанное выше значение и

Z — защитная группа, подвергают гидролизу о в кислой среде II получают продукт формулы

I, где RI — атом водорода, который или выделяют или этерифицнруют и получают продукт формулы I, где RI — алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, или радикал а-тетрагидропиранил.