Способ получения производных диазепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

48 84I4

Союз Советских

Социалистических

Республик

К AATRHT3t

I

1 (61) Дополнительный к патенту— (51) M. Кл. С 07d 53/06(22) Заявлено 19.01.72. (21) 1739516/

/1959121/23-4 (23) Приоритет 12.04.72 (32) 16825/72, Гасударственный камитет

Сааета Мннистраа GCG9 аа делам иэабретений и аткрытий (31) (33) (53) УДК 547..892;07 (088.8) Опубликовано 15.10.75. Бюллетень М 38

Дата опубликования описания 09.06.76; (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андре Ганье- (Швейцария) 11ностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СЙОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

t к ,МAL N и г

N А- X

X — С

В (бн-к =к

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемым способом, основанным на известных реакциях, получают новые соединения, имеющие лучшие свойства, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Описывается способ получения производных диазепина общей формулы 1 в которой R — атом водорода или алкил ная группа с 1 — 3 атомами углерода, 14 и К; — алкильные группы с 1 — 6 атомами углерода, А — алкнленовая группа с 1 — 3 атомами углерода, кольца В и С могут оыть замещены галоидом до атомного .номера 35, трифторметилгруппами, нитрогруппами или алкильными

2 группами или алкоксигруппами с — 6 атомами углерода, или их солей с неорганическими и органическими кислотами, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию соединение общей формулы II в которой R; означает водород и.зи алкил20 группу с 1 — 6 атомами углерода, А и К, имеют указанные в формуле 1 значения, кольца В и С могут быть замещены, как указано в формуле 1, с насыщенным алифатическим оксосоединением с 1 — 6 атомами углерода, продукт реакции восстанавливают и целевой продукт выделяют обычным способом или, в случае надобности, переводят в соль с неорганической зц или органической кислотой.

488414.«

f ) Кя !СCTf)C Il(ICI>If!I CH 1(01 0 B (I((() <7TIIЧССКО! <)

Ок Оедп!!((пя мо)кно пр(!меня Гь, . !1а1!ри«<(ер> формальдегпд, ацетальдегид, пропиональдегпд, бутиральдегид, валеральдегид, гсксанол, яцсто!1, бутаноп, пснтанон или гексанон, преимущественно в растворителе. В качестве растворителя подходят, например, низшие алкаполы, как метанол или этайол, простые эфиры, например диоксан или тетрагидрофуран. В.качестве восстановителя применяют, например, муравьиную кислоту. Преимущественно осу ществляют К-алкилирование, вводя -алифатическое оксосоединение, преимущественно формальдегид, в муравьиную кислоту. Темпсратур«i реакции приблизительно 30 — 100"C.

В соединениях общей формулы 1 R! означает в качестве алкильпой группы, например, метил-, этил- пли пропилгруппу, Р и Rq 031laчают в качестве алкильных групп с 1 — 6 ато«мами углерода, например,-этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, пентил-, изопентилили гексилгруппы и преимущественно метилгруппы.

Под алкпленовой группой А подразумевается спобой двухвялентныи ненасыщенный алифатическпй углеводородный остаток с 1—

3 атомами углерода, например метилен-, этилидеи=, I -метилэти.7идан-, этплен;, йро!)плен плп триметнленгруппа; среди этих групп имеет особос значение метилснгруппа.

Атомамп га.7огена в качестве заместителей кОлсц В II С явля(отся атомы фтора, . 10pB 1(7ï бро. !х групп плп а 7i<0Kcii(.pyfli7 с — -6 атомами iò7cрода испо 7ü3 (:IOT, папpl()(cj), мстил-, этн,.l-, !. )Опил-, f(3ofjj-01!IKI-; б)тил-, I(30á тил-, 7/)е) бутпл-, пептпл-, пзопептил-, 2,2-димстилпроi п,л-, гсксил- или изогексилгруппы или меток(.и-, этокси-, пропоксп-, пзопропокси-, бутоксп-, нзобутокси-, пент!1;(окси-, -пзопснтилоксп-, 2,2днметплпропоксн-, г(ксилоксп- нлп изогексилОкcllrp) I!I(Bi. 3 я мсс1 !!тель кольцс1 В I axoäïòñã! пред!ючтптсльBO 0070)i

ll. 1li ) 70j)0)i ll OPTO-ПОЛО>КС1П(!!.

ПЫ В СООТБСТС !ВУЮИIС)(С. 1УЧЯС B K l È ВПРОВИЙ Ы зяысститслсм ifлl! в соотвс(ствуlощсм случас моно- и ш дизамещеииая аминогруппа, Ri имеет указанное в формуле 1 значс!шс и кольца В

il С могут быть замещены, как-указано в формуле I, с соединением общеи формулы IV

R4 — Π— А — СΠ— NH — КН в которой R4 — водород или арй7метил- плп диарилметплгруппа, в особенности бензпл-, и-метоксибензил- или дифенилмстилгруппя !!

А имеет указанное в формуле 1 значение, и, в случае надобности, заменяют в полученном продукте реакции Остаток R4 водородом и полученное coegl(irc;-rife общей формулы 4

rr 3

Х

НΠ— А — С х

1О

15! f! м — С

В (СК-И1

20

25 в которой А и Ri имеют указанные в формуле 1 значения и кольца В и С могут быть замещены, как указано в формуле 1, переводят в реакционно-способный сло)кпый эфир и последний или подвергают взяпмоде lcm!i!0 с соединением общ(й формулы ((1, 2 в KOTÎpOII 1<, 1!мссг ) f(B3BI! I ОС B ())Of))fi 10

11 3I!3<(CI;IIB, f!Ол) чая соB;1 11, fл! l превращают пр помощи фталпмида калия в сос (1!(снпс общей (!)Ор).!улы Л!

Ис. одпыс вещества общеи формулы If llo- 00 лучают, кондспспруя соедпнеппс оощсй фор- в которой R!. и А имеют указанные в формумулы 111 лс 1 значения и Koл! ца В и С могут быть замсщсны, как указано в формуле I, Х и последнее подверга(от воздействию гид-! 55 Р (131П(Я fi/11.7 И CI(.7ЬПОЙ KIIC 70Th(.

Получаемые соглаcl о пзобрстешпо соединения общей формулы 1 переводят, в случае падооности известным приемом в их соли с неорганическими и Органически<

00 Например, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе прпбавC ляют желаемую в качестве компонента соли кислоту. Преимущественно выбирают для взав которой X — меркаптогруппа, низшая ал- имодеиствия органические рас7<ворители, в кококси- илп алкилтиогруппа, причем эти груп- !()5 торых образовавшаяся соль трудно растворя488414

56О

5 ется, чтобы было возможно отделить се путем фильтрации. Такими растворителями являются, например, метанол, простой эфир, ацетон, мстилэтилкетон, ацетон — простой эфир, ацетон — -этанол, метанол — простой эфир или этяюл- — простой эфир.

Для образования соли с соединениями общей формулы 1 можно применять, например, хлорнстоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 2-оксиэтансульфокислоту, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойпую, салициловую, фенилуксусную, миндал ьп Io ii эмбопов ю кислоты.

П р и м с р 1. Прибавляют 3,23 r (0,01 моля)

1-(аминомстил)-6-фенил-8 - 4Н - S — триазоло (4,3-а)(1,4)бепзодиазепина к 5 мл (приблизительно 0,1 моля) 80 /о-ной муравьиной кислоты, ",àTåì прибавляют 2 мл (приблизительно 0,025 моля) 37 /о-ного раствора формальдегида и смесь в течение 12 ч нагревают с обратным холодильником на паровой бане до температуры кипения. Затем доводят реакционную смесь 2 и, раствором едкого патра до щелочного состояния и экстрагируют хлористым метпленом. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из этилацетата — простого эфира — петролсйпого эфира получают 1-((диметиламино)-метил)-6- рснил 8-хлор-4Н-s - трпазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 165 †166.

Аналогичным образом получают:

1-((диметиламино) -метил) - 6 - (о - хлорфеп è.i) -8-хлор-4Н вЂ” s-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 198 †2 С при применении

3,58 г (0,01 моля) 1- (аминометил) -6- (о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-s - триазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепипа 1-((диметиламино) -метил)-6- (о-фторфенил)-8-хлор - 4Н - s - триазоло(4,3-а){1,4)бепзодиазепин, т. пл. 143,5 — 144,5 С при применении 3,41 r (0,01 моля) 1-(аминометил) -6- (о - фторфенил) -8-хлор - 4Н-s-триазоло (4,3-а)(1,4) бензодиазепина.

Применяемые в качестве исходных веществ замешенные 1-(аминометил)-6-фенил - 4Н - s-трпазоло(4,3-а) (1,4) бензодиязспины получакгг следующим образом.

«) Раствор 15,0 г 2-(метплтпо)-5-фенпл-7-хлор-31-1-1,4-бензодпазспина и 11,5 r гидразпда 2- (и-метоксибепзилокси) -уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметплфосфорной кислоты нагревают в течение 10 ч до 140 С. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1 и продукт-сырец перекристаллизовывают из этилацетата — петролейного эфира, причем получают 1-((и-метоксибензилокси) -метил)-6-фенпл-8-хлор-4Н - s - триазоло(4,3-а)(1,4) оензодиазепин, т. пл. 157 — 159 С.

Аналогично получают при применении

16.7 г 2- (метилтио) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор-3Н-!,4-бензодиазепина — 1-((n-метометоксибспзилокси) -метил)-6- (о-хлорфенил) -8 - хлор5

10 !

".5

З0

Ç5

6

-41-1-s-трпязоло(4,3-я) (1,4) бспзодпязепш1, г. пл.

200 †2 С (из этилацетата).

Также аналогично, но в течение 14 ч получают: при применении 15,9 г 2- (метилтио) -5— (о-фторфенил) -7-хлор-ЗН-1,4 - бензодиазепина — 1-((n-метокспбензилокси) - метил) - 6-(о-фторфенил) -8-хлор-4Н-s - триазоло(4,3-а) бензодиазепин.

Необходимые в качестве исходных веществ для вышеуказанных полупродуктов замещенные 2- (метилтио) -5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепины можно получить из соответствующих, замещенных 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тионов аналогично способу для 2- (метилтио) -5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина.

Применяемый во всех случаях в качестве второго компонента реакции гидразид 2-(и-метоксибензилокси)-уксусной кислоты получают путем взаимодействия 58 r сложного этилового эфира 2- (и-метоксибензилокси) -уксусной кислоты с 22,7 г гидразингидрата в абсолютном этаноле при комнатной температуре с последующим выпариванием растворителя. б) К раствору 3,0 г 1-((и-метоксибензилокси)-метил)-6-фенил-8-vëoð - 4Н - s — триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют при 25"C 24 мл

48%-«ой водной бромистоводородной кислоты.

Реакционную смесь 20 мин перемешивают, затем доводят 30 /о-ным раствором едкого патра до нейтрального состояния и экстрагируют хлористым метпленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. После кристаллизации остатка из этилацетата — простого эфира — петролейного эфира получают 6-фенил-8-хлор-4Н - s - трпазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанол, т. пл. 209 — 211 С.

Аналогичным образом получают: из 3,23 r 1-((n-метоксибензилокси)-метил)-6- (о-хлорфенпл) -8-хлор-4Н-s -триазоло (4,3-a) (1,4) бензодиазепина прп 20 С и продолжительности реакции 55 мин 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н - s - трпазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанол, т. пл. 235 — 237 С (из этилацетата — петролейного эфира); из 3,12 г 1-((n-мстоксибензилокси) -метил)-6- (о-фторфенил) - 8хлор-4Н - s - триязоло(4,3-а) (1,4) бепзодиазенина при 20 С и продолжительности реакции

15 мин 6- (о-фторфенил) -8-хлор-4Н-s -триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанол, т. пл.

195 — 197"С (из этилацетата — петролейного эфира). в) К раствору 3,25 r (0,010 моля) 6-фенил-8-хлор — 4Н-s-трпазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазегHH-1-метанола в 30 мл абсолютного хлороформа прибавляют 3,03 г триэтпламина и затем 3,44 г метансульфохлорида. Реакционную смесь перемешивают 90 мин при 20 С и затем промывают два раза водой и два раза насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, причем в качестве остатка получают сырой сложный эфир метансульфокислоты 6-фенил488414

i) !

Подписное ир а >к 529

Изд. ¹ !960

Заказ 1607

МОТ, Загорский филиал

-8-хлор-4Н - s - триазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанола. 2,0 г (0,48 моля) этого продукта-сырца растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и прибавляют 1,8 г (0,0096 моля) фталимида калия. Фиолетовый раствор перемешивают в течение 20 ч при 60 С. Затем реакционную смесь растворяют в этилацетате, промывают три раза водой и один раз насыщенным раствором «лорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают из этилацетата — петролейного эфира, получая 1-((фталимидо)-метил)-6-фенил-8-хлор - 4Н - s - трназоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 242 — -244 С.

Дальнейшие фталимидосоединения получают аналогично при применении 2,17 r (0,0048 моля) сложного эфира метансульфокислоты

6-(о-хлорфенил) — 8 - хлор - 4Н - s - триазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанола, г) 1,0 г (0,0022 моля) 1-((фталимидо)-метил)-6-фенил-8-хлор — 411 - s - триазоло(4,3-а)(1,4) бензодиазепина растворяют в 100 мл этанола и прибавляют 10 мл гидразингидрата.

Реакционную смесь перемешивают 2 ч прн

20 С и "àòåì выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метиле e, полученный раствор промывают три разя водой и два раза насыщенным раствором «лорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают.

Продукт-сырец перекристаллизовывают из этилацетата — петролейного эфира, получая

1- (аминометил) -6-фепил-8-«лор-4Н-s - триазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 164 — 166"С.

Аналогичным образом получают: из 1,07 г (0,0022 моля) 1-((фталимидо)-метил)-6- (о-хлорфенил) -8-хлор-4Н вЂ” s — тр иязоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепина — 1-аминометил-6- (о-хлорфенил) -8- Yëoð-4Н-s - тр иазозо (4,3-а)(1,4) бензодиазепин.

Пример 2. 10,0 г 1-! (диметилампно)-мегил) -6-феннл-8-.: lop - 4Н-трпязоло (4,3-a) (1,4)— бензодиязепиня ряство1эяют В 100 мл метанола, прибавляют 2,73 г метансульфокнслоты и смесь перемешивают в течение 15 мин прп

20 С. Затем смесь концентрируют в ротационном испарителе приблизительно до половины объема и прибавляют простой эфир. Выделенную при этом соль отфильтровывают и иерекристаллизовывают три раза из метянола— простого эфира. Получают 1-((диметиламино)-метил)-6-фенил-8-хлор-4Н-s - триазоло(4,3-а)(1,4) бензодиазепин-метансульфонат, т. пл.

230 — 244 С.

Метансульфонаты дальнейшн«, опнсанны« в примере соединений общей формулы 1 можно получить аналогично, причем в соответствующем случае надо варьировать количества имеющего сначала и после концентрации метанола, а также и простого эфира.

Формула изобретения

l. Способ получения производны« диазепи ня общей формулы 1

5 в которой Rl — агом водорода или алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода, Я и R3 — алкильные группы с 1 — 6 атома20 мн углерода, А — алкиленовая группа с — 3 атомами углерода, кольца В и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторметил25 группами, нитрогрупнами или алкильными группами или алкоксильнымк группами с 1 — 6 атомами углерода, или их солей с неорганическими и органическими кислотами, отличающийся тем, что

30 подвергают взаимодействию соединение общей формулы 11 в которой R означает атом водорода или

40 ялкилгруппу с 1 — 6 атомами углерода, А и К, имеют указанные выше значения, кольца В и С могут быть замещены, кяк указано выше, с насыщенным алифатическим оксосоедине45 нием с 1 — 6 атомами углерода, продукт реакции восстанавливают с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по и. 1, от.гича ощийся тем, что в качестве ялифатического оксосоедннения применяют форм альдегид.

3. Способ по п. 1, отличающиися тем, что в кячесгве восстановителя используют муравьиную кислоту.