Способ получения -феноксиалкилпенициллина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 496736 (б1) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 2 9. 11.68 (21) 1286056/23-4 (51) М. Кл. С 07с(99/14 (23) Приоритет (32) 29. 11.67

Гасударственный комитет

Сееета Министров СССР ио дмаи изобретеиий и открытий (31) 76142/67 (33) Япония (Р) УДК 547.789.07 (OSH,8) (43) Опубликовано25.12.75.Бюллетень № 47 (45) Дата опубликования описания 12.О5.76

Иностранцы

Р2 Авторы Джинносуке Абе, Тетсуо Ватанабе, Теруо Таке, Кентаро Фузимото> изобретения Тадасиро Фудзи и Масаси Курамото (Япония) Иностранная фирма

"Тойо Джозо Кабусики Кайша" (Япония)

Ф (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 -ФЕНОКСИАЛКИЛПЕ

СН

/ &i б

О-С-СО- NH-СН СН С СН вЂ” /1 l 1 l

R R

ОС N С СООН, R и Й вЂ” водород или низший оО где

Изобретение касается получения g -4>е-)

I ,;ноксиалкилпенициллина. Известны способы получения О(-фе ноксиалкилпенициллина путем ацилирования

1 аминогруппы 6-аминопенициллановой кис-! лоты хлорангидридом или ангидридом

С(-феноксиалкилкарбоново и кислоты, или смешанным ангидридом карбоновой и дру,гой кислоты, или азидом карбоновой кисло-!, алкил. !

Сушность способа заключается в том, . что 6-аминопенициллановую кислоту или ее соль подвергают обработке hl N -диацилсо единением обшей формулы 2 ты или g-нитрофениловым эфиром карбо- новой кислоты.

Однако при проведении этих реакций

;необходим строгий контроль за рН среды, целевой продукт выделяется тяжело, при этом выходы продукта не превышают 29)42%

Для увеличения выхода и чистоты получаемых продуктов предложен способ по:лучения Я -феноксиалкилпенициллина обтО шей формулы

В полученный раствор, непрерывно перемешиваемый и охлаждаемый льдом, вводят по каплям раствор 0,09 молей маслянистого хлористого Я Я -фенилэтилбензимида в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Когда охлаждение устраняют и раствор приобретает комнатную температуру, его перемешивают в течение

3 час. Выпавший в осадок хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, а фильтрат ,конпентрируют. Затем концентрат растворяют в 200 мл серного эфира и для удаления из него непрореагировавших триэтиламина и Я -феноксипропионовой кислоты последовательно промывают 100 мл

0Ä2 н. раствора соляной кислоты (дваж ды), 100 мл 0,5 н. водного раствора кислого углекислого натрия (дважды) и

1 00 мл воды (дважды) . Указанный раст.вор в серном эфире сушат безводным .сульфатом натрия, а затем диэтиловый эфир перегоняют; К полученному после перегонки продукту приливают петролейный эфир, получают (в виде кристаллов) И

- ф -феноксипропионил- Я -бензоил- Я -фенилэтиламин. Выход продукта 29,2. r, что составляет 7@2% из расчета на Ф

-феноксипропионовую кислоту; т. пл. 68,5- ,70,5 С.

Вычислено, %: С 77,19; Н 6,21;

N 3,75

24 23 и 0 о-с-соон — /3 где Р, и

; чения, С1 с соединением формулы Лг -С,, С=И-R; где Af и R имеют те же значения, что и в формуле 2, Пример 1. Получение И Q - . щ феноксипропионил- Я -бензоил- д -фенил- этил амина

К 16,6 г (0,1 моля) Q -феноксипропионовой кислоты приливают 150 мл безводного тетрагидрофурана,- после чего по 55 каплям в смесь при непрерывном перемьшивании подают 14,0 (0,1 моля) триэтиламина, при этом 0(-феноксипропионовая кислота переходит в раствор в виде соли триэтиламина. 6О где - алкил, циклоалкил, арил, за- 1 мещенный арил, аралкил, замещенный арал-, кил, или фенилалкенил;

At - фенил, феноксиалкил или замещенный фенил, 5 и

1 имеют .„указанные значения, Реакдию ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты И, К -диацилсоединени- . ем формулы 2 проводят предпочтительно в 16 среде растворителя типа диметилформамида. тетрагидрофурана, диоксана или метил-, " изобутилкетона .при комнатной температуре,, причем желателен 1,5-2-кратный (в молях), избыток Я, Й -диацилсоедийения по срав- 15 нению с 6-аминопенициллановой кислотой.

Последняя может быть введена в реакцию в свободном виде или в виде солей металлов, например калиевой или натриевой соли солей .1, третичных органических аминов например соли 29 ,триэтиламина, пиридина или диметиланилина.j

При ацилиройанйи, помймо Q -феноксиал килпенициллина (1 ), в качестве побочного продукта получают И -замещенный бен

;оамид формулы, At -СО И Н R, где 25

A t" и R имеют указанные значения, который затем используют для получения

;М, И -диацилсоединения (2). Белевой

O -феноксиалкилпенициллин (1), находящийся в реакционной среде в виде свобод З ной кислоты или ее соли выделяют в ч ы стом виде обычным способом с выходом 40-85%. . Применимы в качестве исходных продуктов Й, И -диацилсоединения получа ют при реви ни С(:феноксиалкилкарбоно вой кислоты общей формулы

"1 Ъ

R имеют указанные зна. а

Найдено, %: С 77,45; Н 6,20; N 3,63: для тонкослойной хроматограммы на сйликагеле (;;проявляющий ., растворитель бензол: этиловый эфир уксусной кислоты = 20: 1 ) 0,80.

Пример 2. Получение 1Ч - 0

-феноксипропионил- Ц вЂ” и -метоксибензоиламина, Заменяя хлористый 5 - p -фенилэтилбензимид, упомянутый в примере 1, на хлористый И - бензил- и -метоксибензимид, а в остальном следуя той же что

/ и в примере 1, методике, получают маслянистый Я вЂ” C(-феноксипропионил- Ц—

-метоксибензоилбензиламин с выходом

36,2 г (93,0%).

Я ° для тонкослойной хроматограммы на силикагеле (проявлякйций растворитель-, бензол: этиловый эфир уксусной кислоты =-

25;1) 0,57.

Изменяя значения А г, )(, R u

1 аналогичным образом получают

Й, И -диацилсоединения обшей формулы 2,. используемые при осуществлении предло .женного способа и приведенные в табл. 1-3., 496736

Таблица 1.

R

1 н сн -(сн ) cH

2 2 сн

3 -(сн ) сн сн -(сн ) -сн

3 2 5 3 сн " -(сн ) -сн

-{сн ) -сн нз сн -(cH ) сн

-сн -

2 1,б

-сн / 1 нз

О сн з ица 2.Т а б л нз снз сн

3 нз сн з сн

3 сн сн -Q сн

2 сн .сн г сн сн

-сн сн г 2 сн сн

2 г

/ ОСН, /,сн, / С1

«Г

/ CH

/i С1

496736.8

Продолжение табл.2

-CH

3 сн

/ СН

С1

О

/ С1

С1

СН (3) СН

О

С2Н5

-сн .сн

С2Н5

2Н55

-СН СН

2 2

-СН СН

2 2

-сн ° сн -

2 2 / -СН

СС

С!

С1

С2Н5

С2Н5

2 5

2 5

С2Н5

-(СН ) ° СН

Т а б л и а а 3.

NO 2 - си, О

С1

3 осн

-0

Продолжение табл. 3 сн сн

3 сн сн

3 сн сн

2 2 сн c>- /

2 2 -С1 сн

СН3 СН 3 сн. сн

3 3

М, М -Диацилсоединения формулы 2 выпадает в осадок калиевая соль фенокси-

; являются новыми соединениями - вешест- Етилпенициллина. ТВердый осадок отфильа-ро вами нейтральными и без запаха, отлича-,вывают, промьйают в изопропаноле и су; ющимися устойчивостью по отношению к о шат при. пониженном давлении. Полу".ают воде. Обьг но данные соединения не раст- калиевую соль 9 »феноксиэтилпенициллл воримы B водны шепочных B сислотных на с т пл 2«8 2 ) С и выходом, растворах, но растворимы в большинстве .(76„5%). Продукт хорошо растворим в (,обычных органических растворителях. Ке,воде. По данным анализа ИК-спектра уста» ,которые диацилсоединения получают в виде д нов,гено, что он обладает структурой,д кристаллов, но большинство из них 3влщот -лактама.

О ся маслянистыми продуктами. При приме- П р И м е р 4. Получение Н, И ненни маслянистых соединений нет необхо- -ди- Я -феноксипропилпенициллина из димости их выделять, и в реакции с 6 — И, Н "d:::." д -феноксибутирил- и -torrid -аминопенициллановой кислотой они могут о ,быть использованы в в де маслянистого . lотовят реакцчонную смесь добавляя

Э продукта. к 5 мл диметилформамида 1,QB г (5 мола)

При взаимодействии указанных Я, К, 6-аминопенициллановой KNcrrotbl, 1,4 мд

)-диацилсоединений (2) с 6-аминопеницил- (1Î ммоль) триэтиламина и 3,99 г (10

1 лановой кислотой получают я фенокси . Q ммоль) маслянистогo Я у Я gH ф ефев ! алкилпенициллин обшей формулы 1 . ноксибутирил- д -толуидина. Данную смесь

Пример 3, Получение соли калия ;выдерживают при комнатной температуре

0 -феноксиэтилпенициллина.,24 часа, затем в нее вводят 25 мл меПользуясь той же,, что н в примере 1, тилизобутилкетона и при встряхивании до»

1 методикой, приготавливают жидкую реак- go водят рН водного раствора, который при . ционную смесь. Затем к этой жидкости при разделении образует нижний слой, пример» встряхивании добавлшот метилизобутипке- .но до 2 с помошыо нормального раствора. тон и доводят рН ьодного раствора, кото- соляной кислоты. После промывки юодой

",рый впоследствии отделяют в виде нижнего верхнего слоя органического растворителя слоя примерно до 2. Верхний слой органи- gg,вводят О.5 н. водный раствор двууглекиа . ,ческого растворителя промывают водой, лого натрия в количестве, необходимом для после чего к водному- раствору, накаплива нейтрализации нижнего слоя (водного pact» юшемуся в виде нижнего слоя, приливают,вора), при этом нейтрализуемый раствор

Водный О,5 н. раствор бикарбоната натрия встряхивают. Н результате подобной orrepa .в количестве, достаточном дпя нейтрализа 59 ции в нижний слой переводят лишь Я -феrrBB нижнего слоя. В результате в нижний ноксипропилпенициллин. Затем в указанный слой (водный раствор} переходит только раствор вводят соляную кислоту, доводя

С(-феноксиэтилпенициллин. рН раствора примерно до двух и акстраги

Затем при помощи соляной к1 слоты руют метилизобутилкетоном. Экстракт под- устанавливают кислую реакцию (рН 2) дан 55 вергают обработке аналогично примеру 2, ного раствора и осушествляот экстракцию . в результате получают калиевую соль g

I метилизобутилкетоном.. Безводным серно- ; -феноксипропилпенициллина с т., пл. 1 95 кислым натрием экстракт сушат и к нему 197оС и выходом 1,42 г (68,О%). При приливают раствор 2-этилгексанат калия в анализе ИК-спектра данного продукта уста-, t 1 ъ абсогпстном бутаноле, B результате чего + новлено наличие в нем структуры ф ла тамй.

496736

Вычислено, %: С 51,91; Н 5,08; и 6,73

С18Н21 И 20 3 К

Найдено, ъ: С 51,20; Н 5,32; ,N6,44 .

П р и и е р 5. Получение Я -феноксипропилпенициллина из И, Я -ди- Я -фе- нокси- н-бутирил-р-гексиламина.

Готовят реакционную смесь из 5 мл дяметилформамнда, 1,08 r (5 ммоль) 6 -аминопенициллановой кислоты, T. 40 мл (f0 ммоль) триэтиламина и 3,96 г (10 ммоль) маслянистого М, И -ди-,ф -фе у В нокси»н-бутирил-р. гексиламяна и вьщержявают при комнатяой температуре 24 часа. )й Дальнейшую обработщ жидкой реакционной смеси ведут по методике, аналогичной примеру 3. Получают калиевую соль 0

)-феноксяпропилпенициллнна с т. пл, 197:, i99 C и выходом 1,08 г (51,7% от те: оретического ) .

Пример 6. Получение С(-феноксиизонропилпенициллина из Й, и -ди- Я-феноксиизобутирил- П -толуидина.

Заменяя Й, И -ди- Q -фенокси-н-бу

"ккряя- g -толуидян на и, и -ди- Я -фе ибксяизобутярил- g -толуидин, а в осталь вом следуя той же, что в примере 3,, методике, получают калиевую соль Я -фе- ! иожсиязойроцилпенициллина с выходом

Х,2 4 -г (59,5Ъ от теоретического).

36

1, Способ получения Ю(-феноксиалкял пенициллина обшей формулы 1

Ф

CH

-8 l

- CH CH C СН

ОС Й вЂ” С - СООН, О-C CO NR

/(замещенный аралкил или фе нилалкенил;

48 Й н 1 — имеют указанные значения, 1 2

2, Способ по и, 1, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что процесс ведут в среде органического растворителя. и 3, Способ по и, 1, о т л и ч а юшийс я тем, что процесс ведут при температуре окружающей среды.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш нйI с я тем, что ° И, Й -диацнлсоединение обшей формулы 2 берут в 1,5-2-кратном количестве по отношению к 6-аминопенициллановой кислоте, З „аа Я Я )ад. я Я Я тираж 5, - - Поднисиое

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, .ул. Проектная, 4

К где Й . н Й" «-.водород илн низший BBlBUI путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты или ее соли с последующим выделением продуктов известным спо co6QM, о т л и ч а ю m и и с я тем, что, с целью повышения выхода и чистоты получаемых продуктов, ацилярование проводят

Й, К -днацилсоединением обшей формулы 2 О Я О

1! 1 )1

0 С-С- Ц -С Л, l

1 2 где Ц - алкнл, циклоалкил, арил, замешенный арил, аралкил, Вычислено, %: С 51,9; Н 5,08;

N 6,73

N О $ К

18 21 2 5

Найдено, %: C 51,32; Н 5,33;

N 6,50.

Пример 7. Получение О -феноксиметилпеницнллина из N,,N - -дн- (- фенок сиацетил- Д -втоксианйлина., Готовят реак6ионную смесь из 4 мл диметнлформамида, 1,08 г (5 ммоль) 6,-аминопенициллановой кислоты, 1,40 мл (10 ммоль) триэтиламина и 3,97 г (10 ммоль) маслянистого Я, g -ди- A ôå-, )ноксиацетил- g -этоксианилина и Выдержи-, )вают при комнатной температуре 24

,часа. Дальнейшую обработку,жидкой ре акционной смеси ведут по методике, анало;гичной примеру 2. Получают калиевую соль с) -феноксиметилпенициллина с т. пл. 232-2349С и выходом 1,71 г

i (88% от теоретического).

Вычислено, 7o С 49,48,. Н;, 4,41; и 7,21

16 17 2 5

Найдено, % С,49,93; Н 4,28;

Я 7,10, Предмет изобретения

A " - фенил, феноксиалкил, или замещенный фенил;