Способ получения производных борнанаминов

 

(5f) М. Кл. С 07 С 87/40

2 (22) ЗЯЯВлено08.05.73(И), ygyy452g

/ ХЭ 18904/23-4 (Я) Дри@ритет 160 7.7 1(32) Г6ЩДЩТВИИВФ 6В46Т6Т

@66та ЬН66Т666 ЯР

66 Д666И 9666фВЖЙФ

9 OWP556I (3II) (33) (43) Оиубликоваио 25 G i.7Ю6оялатаиь 34 -3 (Я) УДЫ 547,233.07, (0 88.8) (45) Дата опубликования оииааиии08.09. 76

„:72) Аэторн Инос транцы изобр Феиия Карп Бернауер (ФРГ), йнос. Боргулия (BHP), Морис Жалфре {Франция), и Бащ тер Мозиманн (Швейцария) Иностранная фирма

"Ф. Гоффманн Ля Рош и Ко, АГ» (Швейцария) {54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗИОДИЫХ БОРНАНАМИНОЭ

roe Я - низший алкил или феиил, ко торый может быть замешен;

Изобретение относится к способу цолуче ния новых производных борнанаминов, обладающих биологической активностью и могущих в связи с этим быть использованниье% в фармацевтической промьнцлеиности и медицине.

Известен способ получения барнеиамииов как в раценической форме, так и в виде оптических изомеров, восстановлением камфороксима химическим путем, например s спирте, или каталитическим гидрированием.

Однако в литературе сведения о способе, получения производных борнанамииов, соответствующих обшей формуле

Я - низший алкил, причем по меньшей мере один из заместителей Я и Й1

,, метил, обладающий ценными свойствами. в Предлагаемый способ заключается в том, ч о соединение обшей формулы

Й где R u R имеют указанные значения„

Й отшепляемый остаток, подвергают гидролизу обычным способом, например кислотой, с последующим выделе2Î нием целевого продукта и виде основания нли его соли, а также в виде рацемата или оптически активного иэомера.

Отшепляомая гидролизом группа обозначает такие группы, Icatc ацилгруппа, паприалкаиоил,, алкииоил-, аропл, зрел

500747

3 кано)щ-, аралкеноил-, аралкиноилгруппы, или сложноэфириая группа тиокарбоновой кихоты. При этом алкил-, алкенил-, алки« нил-, арил-, аралкинил-, аралкенил-, а также и аралкинил-остаток этих ацилгрущ; 6 может со своей стороны еше быть. заме-. шен остатком формулы. О

ЙН-С 10 ацетамид можно получать следующим о6ра1 эом.

К 75 мл ледяной уксусной кислоты при- бавляют 10,79 г концентрированной серной кислоты (g -1,84}. Затем вводят гетерогенную смесь иэ 17,83 г рац-2-(1-пропилиден)-камфана и 4,52 r ацетонитрила

B 25 мл ледяной .уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60 и перео мешивают в течение 18 час, Реакционный материал охлаждают, выливают приблизительно на 500 г льда и оставляют стоять.

Выделившееся масло поглощается 300 мл простого .эфира, простоэфирный раствор встряхивают подряд два раза водой по

100 мл, два раза насыщенным раствором карбоната натрия по 100 мл и два раза водой по 100 мл. По высущивании простоэфирного раствора над сульфатом натрия остаток хроматографируют на300 r силикагеля (0,2-0,5 мм) при помощи метипенхлорида в качестве элюента. При этом собира ют 13 6 фракций в 20 мл. фракция 110-136 содержит 13,5 r рац- Я -(4-пропил-2-экзоборнил)-ацетамида, и где Я и Я имеют указанные эначе1 ния. В этом случае можно говорить о диаметре соединения формулы И.

Гидролиз амида кислоты формулы II может быть осуществлен известным способом, например нагреванием с кислотой или основанием, в соответствующем случае в присутствии органического растворителя такого, как спирт, например, в сре> де метанола, этанола или этилеигликоля, 26 но предпочтительно с кислотой.

В качестве низшей алкилгруппы могут быть использованы прямые или развет- вленные1алкилгруппы .с 1-6 атомами угле рода, как например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, иэобутил, трет-бутил; амил, гексил.

В качестве заместителей фенилостатков используют галоиды, предпочтительно бром или хлор, амино-, окси- и низшие алкоксигруппы.

В качестве низшей алкоксигруппы применяют низшие алкилэфирные группы, где низший алкилостаток имеет указанное значение.

Соединения формулы I могут быть получены в форме рацематов, которые могут ,быть разделены на оптические изомеры, например, фракционной кристаллизацией со-,щ лей с использованием оптически активных солей.

1 . Используемые в качестве исходного материала соединения формулы 11, где P метил и fi - водород, могут быть получены 50, из фенхона.

Используемые в качестве исходного .материала соединения формулы 11, где К вЂ”, 1

- метил, а R - водород, могут быть полу:е

55 .чены, например, иэ камфоры при взаимодей-. ствхп ее с соответствующими метаплорга- ническнми соединениями.

Соединения формулы 11 и соответственно соединения общей формулы I, где R - j 6О

, замешенный фенил, могут быть получены таким образом, что заместитель вводят известными приемами в незамещенное фе- нильное кольцо соответствующего амида кислоты.

Соединения формулы Х являются осно- ваниями и могут быть переведены в соли

: при взаимодействии с кислотами, например с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, или с органическими кислотами, например уксусной, винной, ма-: леиновой, фумаровой, лимонной; щавелевой,, толуолсульфоновой.

Пример 1. 6,0 г рац- Щ -(4-пропил-2-экзо-борнил) анетамида " ки пятят с обратным холодильником в течение

64 час при перемещивании в 30 мл этанола и 60 мл 6 н. соляной кислоты. Смесь иэ спирта и воды выпаривают, остаток растворяют в воде, доводят до щелочной реакции при помощи 3 н. раствора едкого патра, и выделившееся основание экстрагируют простым эфиром. Раствор простого эфира промывают до нейтральной реакции при помощи насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом нат-. рия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в спирте, прибавляют соляную кислоту, и кристаллизуют иэ спиртапростого эфира. Получают 5,3. г рац-4-пропил-2-экзо-бориа намин- гидрохлорида с т. пл. 294-296"С, Используемый в качестве исходного про- дукта рац- Я -(4-пропил-2-экэо-борнил)500747

5 кБторый плавится по кристаллизации иэ ацетонитрила при 96-98 С.

Пример 2. 5 r рац- Я -(4-фенип-2-экэо-борнил)-ацетамида, 200 мл эмино .ла и 400 мл соляной кислоты нагревают .вместе с обратным холодильником в тече1 ние 72 час. Затем выпаривают в вакууме и остаток кристаллиэуют из метанола-воды.

Получают 4,22 г рац-4-фенил-2-экзо-борнанамин-гидрохлорида в качестве бесцвет- 10 ных кристаллов с т. пл. 345-350 С.

Для освобождения основания к 4,2 r гидрохлорида прибавляют 16 мл 1 г. натрового щелока и трижды перемешивают бенэолом. Бенэольные фазы выпаривают в ва- 15 кууме и получают 3,7 r амина, которые дистиллируют в трубке с .шаровым расширением приблизительно при 80оС/0,05 мм рт. ст.

Используемый в качестве исходного 20 продукта рац- g --(4-фенип-2-экзо-борнип)-ацетамид можно получать следующим образом, 34,5 г 2-фенилборнеола и 15,8 мл ацетонитрила прибавляют по каплям в те- И чение нескольких минут при 60оС к раствору 32 r концентрированной серной кис ло.йи в 450 мл ледяной уксусной кислоты. о

Через 6 час при 60 С прибавляют 15,8мл, ацетонитрила и продолжают перемешивать в течение 15 час при 60оС. Затем выливают на лед и экстрагируют метиленхпоридом. Соединенные метипенхлоридные фазы

I встряхивают насыщенным раствором гидропенкарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток кристаплизуют из метиленхпорида-гексана и получают

15,3 r рац- 5 -(4-фенип-2эксо-борнип)-ацетамида с т. пл..151-152 С, Хроматоо графия маточных растворов при помощи метиленхлорида на сипикагеле дает еще

6,6 r чистого амида, Общий выход 21,9 г.

Пример 3. 3 2 г И -(4-(р 45

-нитрофенип)-2-эксо-борннп -ацетамнда гидрируют в 300 мп ледяной уксусной кислоты с 0,6 г катализатора паппадий на угле. Отфильтровывают от катализатора, выпаривают в вакууме и остаток кипятят в течение 72 час с 150 мп этанопа и

300 мл 6 н. соляной кислоты с обратным

/ ,холодильником, причем выпаривают в вакуу:ме. Остаток кристаппизуют из зтанопа и получают 4-(р-аминофенип)-2-эксо-борнано амин-дигидрохлорида с т. пл. 338 С.

Используемый в качестве исходного продукта. N . .— -14-(.-нптрофенип)-2-зксо-борнил)-ацетамид можно получать следу щим образом.

6 (К 21,6 г Рац- Я -(4-вменил-2-эксоборн"л)-ацетамида (попучен по примеру 3)

: прибавляют 120 мл концентрированной азотной кислоты. К выдержанной на -10 С смеси прикалывают .при перемешивании (72 мл концентрированной серной кислоты. Смесь, выдерживают 25 час при -10 С эа а

1 тем нагревают до 0 С и выливают на 1 кг льда. Экстрагируют метиленхлоридом, орга ническую фазу сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетона-н-гексана и поскучают 14,9 r рац- Я

-(4-р-нитрофенил) 2-эксо-горнил- ацетамида с т. пл. 205206 С.

Пример 4. 603 мг рац- 14 -L4

- (И -метоксифе нил ) -2-эксо-борн ип1 -ацетЬ амида нагревают с обратным холодильником с 72 мл 6 н. соляной кислоты и 36 мл этанопа в течение 72 час. Затем выпаривают в вакууме до начала кристаллизации. После выстаивания в холодильнике фильтруют на нутче и остаток перекристап» лнзовывают из эта нолаводы,, Получают

0,2 рац-4-{ Ь метокси-фенил) -2wKc oP нанамин идрохлоридас т. пп. 309-310 С, Используемый в качестве исходного продукта рац- Я вЂ” 14-(р-метоксифенил)-2-эксо-борнип -ацетамид можно получать следующим образом.

Ф

5,2 г 2-(р-метоксифенип) -борнидена,-(2) и 2,1 мп вцетоннтрилв, растворенйога в небольшом количестве ледяной уксусной кислоты, прикалывают при 60оС к смеси из

4,26 мп концентрированной серной киспоть1 .и 60 мл ледяной уксусной кислоты. После

8 час перемешивания при 60 С прибавляют

2,1 мп ацетонитрила и продолжают перемешивать 13 час при 60 С. Затем смесь выпивают на пед и зкстрагируют метипенхпоридом. Метипенхпоридную фазу встряхивают при помощи насыщенного раствора гидрогенкарбоната натрия, сушат Hall сульфатом натрия и выпаривают. Остаток от выпаривания (1,4 г) хроматографируют сначала метипенхлоридом, затем л етнпенхлорндомметанолом (98:2 ) на 20 г сипикагепя.

Получают 40 мп фракции. Фракции 22-33 содержат 0,6 r вещества, которое кристаппизуют из н-гексана-метипенхпорпда. Получают 0,3 г рац- К -(4-(р-метоксифенип)-2-эксо-борнил)-ацетамида с т. пп.

156 157о(Пример 5. 7 r Я -(4-(й,-хлорфенип)-2-эксо-борнип) -ацетамида кипятят в течение 96 час с обратным холодильником с 280 мл этанола н 560 мп 6 н, соляной кислоты. Поспе упаривання в вакуум- про-. дукт растворяется в 140 мл воды и

210 мп этанопа н его концентрируют в . °

17 вакууме до кристаллизации исходного мате риала. Его растворяют на холоде, отсасы-. вают и маточный раствор снова концентрируют до наступления концентрации. Получают 3,1 г 4-(П -хлорфенил)-2-эксо-бор

Q нанамин-гидрохлорила с т, пл. 345 C.

Используемый в качестве исходного цро дукта N -I4-(р-хлорфенил)-2-эксо-бо," нил) -ацетамид можно получать следующим образом. 16

15 г магний активируют йодом и к нему прибавляют 50 мл абсолютного простого эфира, затем в течение часа прикалывают раствор 114,9 г 4-бром-хлорбензола в

400 мл абсолютного простого эфира. Затем 5 кипятят 14 час с обратным холодильником., Реакционную смесь охлаждают до ОоС, при-,: чем в течение 15 мин прибавляют по каплям раствор 76 г камфоры в 1ОО мл простого эфира. При этом внутренняя о температура Be превышает 3 С. Перемешивают еше 60 час при ЗоС. Затем к смеси прикапывают 200 мл насыщенного раствора аммонхлорида. Потом отделяют фазы и водную фазу триждь встряхивают 25 простым эфиром, Соединенные простоэфир-, ные экстракты промывают 50 о-ным натро- вым щелоком и водой, сушат над суль- фатом натрия и выпаривают в вакууме. По удалении непрореагировавшей камфоры в 3О водоструйном вакууме дистиллируют в ва кууме масляной пульпы. Получают 27,7 г;

2-(р-хлорфенил)-борнеола.

Смесь из 22„3 г 2-(р-хлорфенил)- борне1

"-% ола, 8,9 мл ацетоннтрила и небольшого количества ледяной уксусной кислоты в тече- ние нескольких минут прикапывают при перемешиванин к охлажденной до 60 С смеси из 17,9 мл концентрированной серной кислоты н 250 мл ледяной уксусной кислоты. Продолжают перемешивать цри о

60 С. Через 7 час прнкапывают по каплям еше 8,9 мл ацетонитрила. 22 часа спустя при 60оС прикалывают на лед и экстрагпруют метиленхлоридом. Метиленхларидную фазу встряхивают водой, к которой прибавляют твердый гидрогенкарбонат натрия, пока наблюдается выделение СО

Метиленхлсрпдную фазу сушат над сульфа- @ том натрия и выпаривают. Остаток хроматографпруют на 420 г силикагеля, причем

<-начала метиленхлорпд, а затем метиленх: эрид-м.тепел (08:2) служат растворителем, собирают фракшш 300-450 мл.

Фракции 11-20 содержат 12 г чистого

М вЂ” (4-(-хлорфецпл)-2-эксо-бориил):tabb 1*1. падл) который плавится пО кристалллз.ип1и из i< ти.1юнхлорида-п-гексанл прц

1".О,")-107 C. 6О

Я, Пример 6. 3 r рац- N -(1,4,7,7

-тетраметил-2-эксо-норборнил)-ацетамида суспендируют в 15 мл спирта, 3О мл

6 н. соляной. кислоты и кипятят в течение

46 час с обратным холодильником. РеакФ ционную смесь выпаривают в ротационном выпарителе и остаток растворяют в воде.

Водный раствор встряхивают простым эфиром, водную фазу доводят до щелочной реакции ири помощи натрового щелока, и освобождеиыое основание поглошается простим эфвром. Эфирный раствор промывают до нейтральной реакции при помощи насыиээнного раствора поваренной соли, сушат иаа сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Из основания изготовляют соль гидрохлорида при помощи алкогольной соляной кислоты. По перекрцсталлцзации из спирта простого эфира получают 2;4 г рац: -1,4, 7,7-тетраметил-2-эксо-норборнаиамин «гидрохлорида, т „л выше 3QQ CИспользуемый в качестве исходного продукта рац- Я -(1,4,7,7-тетраметил-2-эксо-норборнил)-ацетамид можно получать следуюшим образом. 15,0 г 1-метил» камфена растворяют в 150 мл ацетонитри. ла,.нагревают до 80оС и к нему прибавляют при перемешивании в течение 2 час

11,77 г концентрированной серной кислоты.

Через 3 час реакционную смесь охлаждают, и содержание колбы выливлот приблизительно на 300 г льда. Выделившееся мас- лянистое вещество поглощается простым эфиром, эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают о из петролейного эфира (40-45 ). Получают

6,55 г рац- N -(1,4,7,7-тетраметил-2-эксо-норборнпл)-ацетамида с т. пл. 121

1230С.

Пример 7. 1 r 8 -метилового эфира ра4- К -(1,4,7,7-тетраметил-2-эксо-норборнил)-тиокарбамидной кислоты раство рака в 5 мл этанола, к нему прибавляют

20 мл 6 н. соляной кислоты и кипятят в течение 16 час с обратным холодильником.

Реакционный материал выпаривают, остаток растворяют в воде, встряхивают простым эфиром, отделяют и водную фазу доводят до щелочной реакции при помощи натрового щелока. Освобожденное основание поглощается простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Из остатка изготовляют соль гидрохлорнда при помоши алкагольной соляной кислоты. По перекристаллизации нз спирта-про того эфира получают

0„71 г рац-1,4,7,7-тетраметил-2-эксо-норборнанамнн«гндрохлорида :, пл. выше

300 С.

1 г0 Я ф « съ

Q 3Й у

Ъ используемый в качестве исходного про-, при помощи ЗОО мл воды и трижды встря-. дукта Я -метиловый эфир рац N «(1 4 7 -7 хивают простым эфирам по 150 мл. Про.т.о .тетраметил-2-эксо-норборнил }-тиокарбамиц ° эфирную фазу промывают подряд водой на-

I о l

1 ной кислоты можно получать следуюши сышенным раствором соды, водой, сушат

/ над сульфатом натрия, фильтруют и выпари вают. Остаток хроматографируюк на 160 г, г.55,02 г 1-метилкамфена смешивают с, силикагеля (0,2-0,5 мл) при помощи ме1G 3 мл ледяной уксусной кислоты и 19,62г тиленхлорида в качестве элюе С б т е элюента. о нрают концентрированной серной кислоты, затем 170 фракций в 10 мл. Фракции 17 139, и зикапываю при перемещивании npH KoMHBT-lo д р 12 0 г метилэфир ной температуре в течение 15 мин 8,04 г -(1 4,7.7-четраметил-2-оксо- б ) ил- -оксо Rop орнилуА метилтиоциана м. Через 2 час при лере-,тиокарбамидной киг.лоты кото и

ы, которы дгстил,„„вании еакционную сме ь разбавляют лируют при 100-110 С/15 ::м рт ст о

Формула изîiретения

Способ получения производных борнана14инов общей формулы

Составитеаь илькин

КоРРектор A Степанова

Редактор H.джара.етти ре "Рад "Г.Kyриnкo

Изд. И З Ь

Заказ г= -7 --

, c

Тираж:,:575 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий

Москва, ll3035, Раушскан наб., 4

Филиал ППП "Harem", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где P, - низший влкил или фенил, ко тор--лй может быть замешен;

- низший алкил, причем, по мень-.

1 щей мере один из заместителей Я и . - метил г

9 или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы ю где Я, и К имеют указанные значения;

Я вЂ” отшепляемый гидролизом . оста3 ток, подвергают гидролизу обычным способом, например кислотой, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного изомера известным способом.