Способ получения производных циклопентено-хинолона

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ п 501670

Вова Советских

Социалистических реслублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.05.73 (21) 1920557/23-4 (23) Приоритет — (32) 10.05.72 (31) Р 2222833.7 (33) ФРГ (51) М. Кл. С 07D 215/06

Опубликовано 30.01.76. Бюллетень № 4 (53) УДК 547.831.7 (088.8) Дата опубликования описания 07.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альфред Ромберг (Австрия), Херберт Бергер, Курт Штах, Вольфганг Фемель и Видфрид Зауер (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПЕНТЕНОХИНОЛОНА

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных циклопентенохинолона.

СООХ

Эти соединения обладают физиологической активностью и могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов.

Известен способ получения соединений формулы А

000Х

li

000Х где Х вЂ” водород или алкил;

R — алкил, которые также обладают физиологической активностью.

Полученные согласно изобретению новые 25 соединения отличаются от известных наличием заместителей в циклопентановом кольце.

Государственный номитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий

Описываемый способ получения соединений формулы I где R — низший алкил;

Х вЂ” водород или низший алкил;

Y — оксигруппа или низшая алкоксигруппа;

Z — водород или вместе с Y означает оксогруппу.

Согласно предлагаемому способу соединения формулу II где Х, Y u Z имеют указанные значения;

R — водород или алкил, 501670 подвергают взаимодействию с алкилирующими средствами и выделяют целевые продукты в виде солей или свободных оснований.

В качестве алкилирующих средств могут применяться алкилгалогениды, сложный эфир серной кислоты и сульфокислоты, спирты, диазоалканы. Процесс происходит преимущественно в инертном растворителе, в случае необходимости в присутствии катализаторов или кислотосвязующих средств, таких как карбонат калия, гидроокись натрия, При реакции соединения II с этими алкилирующими средствами происходит или N-алкилирование, или О-алкилирование.

Способ изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

1-Этил-3-карбокси - 1,4 - дигидро-7-оксициклопентено- (1,2-6) -хи полон- (4), 0,11 r З-карбокси-4,7 - диоксициклопентено(1,2-6)-хинолина, 0,32 г карбоната калия, 0,35 г йодистого этила и 4,5 мл диметилформамида перемешивают 45 мин при 70 С. Затем добавляют остальные 0,1 r йодистого этила, через 45 мин еще раз 0,15 г йодистого этила и перемешивают еще 30 мин. В течение всей реакции поддерживают температуру 70 С. Затем отсасывают неорганические вещества и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 0,5 мл воды, добавляют 1 мл 2 н. едкого натра и нагревают 5 мин до кипения. После охлаждения подкисляют 2 н. соляной кислотой. При этом получают почти чистый 1-этилЗ-карбокси-1,4 — дигидро - 7-оксициклопентено(1,2-6) ) -хинолон- (4), который отфильтровывают и промывают небольшим количеством спирта. Выход 0,05 г. После перекристаллизации из диметилформамида соединение имеет т. разл. 2б9 — 275 С.

Аналогичным образом можно получать 1-ппропил-3 - карбокси-1,4-дигидро - 7-оксициклопентено- (1,2-6) -хинолон- (4), если вместо йодистого этила использовать йодистый пропил.

Примененный в качестве исходного продукта

3-карбокси - 4,7 - диоксициклопентено-(1,2-6)хинолин получают следующим образом.

1,бб г 4-аминоинданона-(1), 4 мл толуола и

2,67 г этоксиметиленмалонового эфира нагревают 2 час до кипения, затем упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют с небольшим количеством эфира. Получают 1,4 г сырого продукта, который растворяют в небольшом количестве четыреххлористого углерода. Горячий раствор смешивают с активным углем, отфильтруют от угля и фильтрат упаривают досуха, Получают 1 r 4-(2,2-бисэтоксикарбонилвиниламино) -1-инданона с точкой текучести

124 †1 С, 2,4 г 4-(2,2-бисэтоксикарбонилвиниламино)1-инданона нагревают в 48 мл дифенилового эфира 10 мин при 250 С. После охлаждения разбавляют смесью из эфира и лигроина (1: 1) и осажденный 3-этоксикарбонил-4-окси(1,2-6) -циклопентенон- (7 ) - хинолин отсасывают. Выход 1,3 r, т. разл. — около 310 С.

100 мг З-этоксикарбонил-4-окси-(1,2-6)-циклопентенон-(7)-хинолина кипятят 75 мин с

1,5 мл концентрированной соляной кислоты, затем разбавляют водой и осажденный 3-карбокси-4-окси- (1,2-6) -циклопентенон- (7) - хиполин отфильтровывают и сушат.

Выход 70 мг. После очистки перекристаллизацией из диметилформамида получают темпер ату ру р азложения 300 С.

450 мг 3-карбокси-4-окси- (1,2-6) -циклопентенон-(7)-хинолина суспендируют в 13,5 мл метанола и добавляют 4,5 мл 2н. едкого натра.

Затем в течение 10 мин вводят 420 мг боргидрида натрия. При этом температура повышает ся до 35 — 40 С. Еще 30 мин производят дополнительное перемешивание при этой температуре, смешивание с активным углем и фильтруют. Фильтрат упарпвают пока не удаляется большая часть метанола. Добавлением небольшого количества воды получают прозрачный раствор. Последний подкисляется 2 н. соляной кислотой. При этом осаждается чистый 3-карбокси-4,7-диоксициклопентено - (1,2-6) ) -хинолин, который отсасывают, промывают небольшим количеством воды и сушат; т. разл. 272—

279 С, Выход 220 мг.

Пример 2.

1-Этил-3-метоксикарбонил - 1,4 — дигидро-7оксициклопентено- (1,2-6) -хинолон- (4) .

0,54 r 1-этил-3-карбокси-1,4-дигидро-7-оксициклопентено-(1,2-6) - хинолона-(4), 1,3 r карбоната калия, 1,4 г йодистого метила и 5 мл диметилформамида перемешивают 90 мин при

50 С. Затем отсасывают неорганические вещества и фильтрат разбавляют смесью из эфира и лигроина (1: 1). При этом получается почти чистый 1-этил-3-метоксикарбонил — 1,4-дигидро-7-оксициклопентено - (1,2-6) - хинолон- (4); точка текучести 190 С. Выход 0,3 г.

Пример 3.

1-Аллил - 3-карбокси - 1,4-дигидро - 7-оксициклопентено- (1,2-6) -хиполон- (4) .

2,73 г 7-окси-3-этоксикарбонил-4-оксициклопентено-(1,2-6)-хинолина, 0,7 г карбоната калия, 0,1 г йодистого калия, 22 мл диметилформамида и 6,05 г бромистого аллила перемешивают 4 час при 95 С (температура раствора).

Затем отсасывают неорганические вещества, фильтрат упаривают в вакууме досуха и остаток кипятят с 27 мл 2 н. едкого натра и 14 мл этилового спирта 15 мин. Спирт упаривают.

Затем осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой и отсасывают осажденные кристаллы. Получают 2,2 г сырого 1-аллил-3-карбокси-1,4-дигидро - 7 -оксициклопентено-(1,2-6)-хинолона-(4). После перекристаллизации из смеси диоксана — диметилформамида вещество имеет точку текучести 235 — 238 С (с разложением).

Пример 4, 1-Этил-З-этоксикарбонил-1,4 - дигидро - 7оксициклопентено- (1,2-6) -хинолон- (4) .

1,09 г 1-этил-3-карбокси -1,4-дигидро-7-оксициклопентено-(1,2-6)-хинолона-(4), 1,1 г карбоната калия, 11 мл диметилформамида и 1,87 r

á01Â70

25

О !!

СООТГ, 40

Составитель Я. Возный

Техред Е. Подурушина

Редактор Л. Герасимова

Корректор О. Тюрина

Заказ 1363/10 Изд. № 1129 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 йодистого этила перемешивают 2 час при 80 С.

Затем отсасы.-ают неорганические вещества в горячем состоянии, фильтрат упаривают в вакууме и остаток растворяют в 15 мл воды.

Осажденные через некоторое время кристаллы отфильтровывают (1 г) и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,75 г 1-этил-3-этоксикарбонил-1,4 - дигидро-7 — оксициклопентено- (1,2-6) -хинолона- (4) с точкой текучести

196 С.

Пример 5.

1-Этил-3-карбокси — 1,4 - дигидро-7-этоксициклопентено- (1,2-6) -хинолон- (4) .

1,1 г 1-этил-3-карбокси-1,4-дигидро-7 - оксициклопентено-(1,2-6)-хинолона-(4), 8 мл 10 н, едкого натра и 6 мл диоксана нагревают до

80 С. При перемешивании в течение 4 час прикапывают 5,5 мл диэтилсульфата. По окончании производят дополнительное перемешивапие в течение 30 мин при 80 С и после охлаждения смешивают с небольшим количеством воды.

Затем подкисляют соляной кислотой и осажденный 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-7-этоксициклопентено- (1,2-6) - хинолон- (4) отсасывают и перекристаллизовывают из диоксана, Выход 0,9 г, точка текучести 168 — 171 С.

Пример 6.

1-Этил-З-карбокси-1,4 - дигидро- (1,2-6) -циклопентенон- (7) - хинолон- (4).

1,35 r 3-этоксикарбонил-4-окси- (1,2-6) -циклопентенон-(7)-хинолина, 2,65 г соды и 13,5 мл диметилформамида перемешивают при 70 С и в течение 2 час вводят смесь из 2 мл йодистого этила и 1 мл диметилформамида. По окончании добавления перемешивают в течение 1 час при 70 С, осаждают водой и отфильтровывают (0,7 г). Эти 0,7 г кипятят 3 раза с 10 мл диоксана и отфильтровывают от нерастворимых компонентов (исходное вещество). Фильтраты упаривают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 70 мг чистого 1-этил-3-карбэтокси - 1,4-дигидро- (1,2-6) - циклопентенон- (7) -хинолона- (4) с точкой разложения 225 — 250 С.

Нагреванием эфира с разбавленным едким натром образуется 1-этил-З-карбокси-1,4-дигидро-(1,2-6)-циклопентенон-(7) - хинолон-(4) с точкой разложения 280 — 290 С.

1-Этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-(1,2-6)) циклопентенон- (7) -хинолон- (4) можно также получить, если 273 мг 1-этил-З-карбокси-1,4-дигидро-7-оксициклопентено — (1,2 -6 ) — хиноло5 на-(4) нагревать до кипения с 100 мг ангидрида хромовой кислоты в 2,7 мл 2 г едкого натра. Ход реакции контролируют хроматографией (возможно прибавление остального количества ангидрида хромовой кислоты).

10 1-Этил-З-карбокси-1,4 - дигидро-(1,2-6))циклопентенон- (7) -хинолон- (4) осаждают посредством соляной кислоты. Выход 150 мг.

15 Формула изобретения

Способ получения производных циклопентенохинолона формулы 1 где R — низший алкил;

Х вЂ” водород или низший алкил;

Y — оксигруппа или низшая алкоксигруппа;

30 Z — водород или вместе с Y означает оксогруппу, отл и ч а ю щи и с я тем, что соединения фо1змуль1 11 где Х, Y u Z имеют вышеуказанные значения и

45 Г означает водород или низший алкил, подвергают взаимодействию с алкилирующими средствами, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде солей,