Патент ссср 408474

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

:м .:VW3 ".. ИИ3Ч е тФнтнй тбхиhlчеон&я

Ъь лиотама Ь Бй

408474

СОюз СОеетскиМ

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 39/00

Заявлено 17.1Х.1971 (№ 1700430/23-4)

Приоритет 19.IX.1970, № 70878, США

Государственный комитет

Совета й1инистроа СССР аа делам изаоретений и открытий

УДК 547.834.2.07 (088.8) Опубликовано 10.XII.1973. Бюллетень № 47

Дата опубликования описания 14Х1.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Хуберт Карел Франс Херманс, Альфонсус Гилиельмус Кнепс и Иоханес )Козефус Мария Виллемс (Бельгия) Иностранная фирма

«Янсен Фармасетика» (Бельгия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

И-(БИЦИКЛОАМИНОАЛКАНОИЛ)АНИЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

NI1 — СΠ— А1К- OH

5 В, 10

Н сн,)„

В О н

NH-С-Alk-Х

СН )„

Предлагается способ получения аминоалкиланилидов, в частности N- (бициклоаминоалканоил) анилина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Полученные соединения отличаются от описанных в литературе аминоалкиланилидов тем, что содержат бициклоаминную часть, выполняющую аминофункцию, и обладают повышенной физиологической активностью.

Предлагается способ получения новых соединений общей формулы 1 где R u Ri — группа, состоящая из метила и хлора;

А11 — СН вЂ”, — СН2 — СН2 —, — СН2СНСН2, п — целое число 1 — 3.

Предлагаемый способ получения производных N- (бициклоаминоалканоил) анилина формулы l заключается в том, что 1реакционноспособный эфир соединения общей формулы 2 подвергают конденсации с соединением общей формулы 3 где R, Rt, Alk и и имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его

20 в соль, или разделением на оптически активные изомеры известными приемами.

Реакцию конденсации, предпочтительно при кипении с обратным холодильником, проводят в соответствующем органическом растворите25 ле, таком как низший алканол, спирт, низший алканонкетон, желательно 4-метил-2-пентанон, или ароматический углеводород (бензол, то408474 луол, ксилол и подобные им). Так как при реакции конденсации освобождается эквивалентное количество кислоты (НХ), то желательно использовать соответствующее количество подходящего основания, такого как карбонат щелочного металла, для связывания свободной кислоты. Также желательно присутствие каталитических количеств йодида калия.

Соединения формул 1 и 2 благодаря атомам водорода у мостиковых углеродных атомов в бициклоаминной половине могут, очевидно, быть в виде стереоизомеров, в виде аис- и транс-изомеров. В аис-изомере оба водорода находятся по одну сторону молекулы, а в транс-изомере водороды располагаются на противоположных сторонах молекулы. Таким образом, в зависимости от аис- или трансприроды исходного бициклоаминосоединения формулы 3 будет определена соответствующая 20 природа конечного продукта.

Органические основапия формулы 1 могут быть превращены в соли при взаимодействии с подходящей неорганической кислотой, например соляной, йодистоводородной, броми- 25 стоводородной, серной и подобными, или с соответствующеи органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, щавелевая, винная, лимонная, сульфаминовая, аскорбиновая или подобная кисло- 50 та. В свою очередь, соли формулы 1 могут быть превращены в соответствующие основания обычной обработкой соответствующей щелочью.

Пример 1. К раствору 81 ч. 2,6-дихлоранилина в 100 ч. ледяной у.;c"спо кислоты по каплям добанлягот 0 . 3-хлорпропионилхлорида при 15 С. После з: вершения прикапывания смесь перемешива от 30 мин при комнатной температуре. Затем в нее вводят 500 ч. раствора 200 ч. ацетата натрия в 500 ч. воды.

Оса>кдающийся продукт отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают.

Получают кристаллы 3,2,б -трихлорпропионанилида, т. пл. 143 C. 45

Повторяя методику примера 1, но используя вместо 2,б-дих;opàпилина эквивалентные количества соответствующего апилина, получают следуюгцис промежуточные продукты формулы 2:

3-хлор про пно но-2,4 -к сил идид, т. пл.

129,8 С;

3-хл ор-2,4 -и р оп ноноксил идид, т. пл.

125,5 С;

3-хлор-2,3 -пропионоксилидид, т. пл. 95,5 С. 55

П р им е р 2. Смесь 8,3 ч. 3,2,6 -трихлорпропионанилида, 3,75 ч. транс-октагидро-1Н-1-пириндин-гидрохлорида, 5 ч. кислого углекислого натрия и 160 ч. денатурированного этанола перемешивают и кипятят всю ночь. Реакцион- 60 ную смесь охлаждают и к ней добавляют хлороформ.

Всю смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Осадок помещают в диизопропиловый эфир, кипятят с активированным углем, 65 отфильтровывают и фильтр ат выпаривают снова. Остаток растворяют в диизопропиловом эфире после стояния при — 20 С. Всю ночь продукт кристаллизуется. Его отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и получают транс-2,6 -дихлор-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-1-пириндин-1-пропионанилид, т.пл.

117,4 С, По методике, описанной в примере 2, используя вместо 3,2,6 -трихлорпропионанилида и транс-октагидро-1Н-1-пириндин-гидрохлорида эквивалентные количества соответствующих исходных веществ 2 и 3, получают следующие продукты формулы 1: транс-3 -хлор-2,3,4,4а,5,6,7,7а - октагидро-1Н1-пириндин-1-пропионо-о-толуидид, т. пл.

91,7 С; транс-4 -хлор — 2,3,4,4а,5,6,7,7а - октагидро1Н-1-пириндин-1-пропионо-о-толуидид — гидрохлорид-гидрат, т. пл. 156,0 С; транс-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро - 1Н вЂ” 1-пирипдин-1-пропиопо-2,3 - ксилидид-гидрохлорид, т. пл. 77,2 С; транс-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро - 1H - 1-пириндин-1-пропионо-2,4 — ксилидид - оксалат, т. пл. 150,8 С; транс-2,3,4,4а,5 6,7,7а-октагидро — 1Н - 1-пириндин-1-пропионо-2,5 - ксилидид — оксалат, т. пл. 166,5 С; аис-б - хлор-2,3,4,4а,5,6,7,8,9,9а - декагидро1Н-циклогепта (Ь) пиридин-1 - пропионо-о-толуидид-оксалат, т. пл. 161,4 С; транс-б -хлор-2,3,4,4a,5,6,7,8,9,9а - декагидро1Н-циклогепта(о)пиридин-1-пропионо — о-толуидид-оксалат, т. пл, 151,1 С; аис-2,3,4,4а,5,6,7,8,9,9а-декагидро - 1Н - циклогептапиридин-1-пропионо - 2,6 - ксилидидт, пл. 108,5 С; транс-2,3,4,4а,5,6,7,8,9,9a — декагидро-1Н-циклогептапиридин-1-пропионо - 2,6 - ксилидидоксалат, т. пл. 154,2 С.

П р и и е р 3. Смесь 7,8 ч. 3,6 -дихлорпропионо-о-толуидида, 3,75 ч. транс-октагидро-1Н1-пириндин-гидрохлорида, 5,6 ч. карбопата натрия, 0,5 ч, йодида калия и 160 ч. 4-метил2-пентанона перемешивают и кипятят 70 час.

Реакционную смесь охлаждают, а затем разбавляют водой. Органический слой отделяют, высушивают, отфильтровывают и выпаривают.

Остаток переносят в диизопропиловый эфир, . перемешивают с активироваиным углем, отфильтровывают и фильтрат снова выпаривают. Осадок кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают транс-б -хлор-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-1-пириндин-1 - пропионоо-толуидид, т. пл. 104,1 С.

Повторяя методику примера 3, но используя вместо 3,6 -дихлорпропионо-о-толуидида и транс-октагидро-1Н-1-пириндина — гидрохлорида эквивалентные количества соответствующих исходных веществ формул 2 и 3, получают следующие продукты формулы 1: аис-2,6 -дихлор-2,3,4,4а,5,6,7,7а - октагидро1Н-1-пириндин-1 - пропионанилид - гидрохлорид, т. пл. 203,0 С;

408474

5 иис-б -хлор-2,3,4,4а,5,6,7,7а — октагидро-1Н-1пиридин-1-пропионо-о-толуидид - гидро.:.лорид, т. пл. 190,7"С; транс-6 -хлор - 2,3,4,4а,5,6,7,7а - октагидро1Н-1-пирипдин-1-аце1о-о-толуидид - гидрохлорид, т, пл. 187,5 С; иис-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро - 1Н-1-пириндин-1-ацето-2,б -ксилидид, т. пл. 37,9 С; иис-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро - 1Н-1-пириндин-1-пропионо-2,б - ксилидид - гидрохлорид, т. пл. 202,2 С; транс-2,3,4,4а,5 6,7,7а — октагидро-1Н - 1-пириндин-1-ацето-2,6 -ксилидид, т. пл. 132,7 С; транс-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро- l H-1 - пропионо-2,6 -ксилидид-гидрохлорид-гидрат, т. пл.

205,5 С; транс-2,6 -дихлор - 3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-(2Н) - хинолинпропионанилид-гидрохлорид-гидрат, т. пл. 201,2 С; иис-6 -хлор - 3,4,4а,5,6,7,8,8а - октагидро-1(2Н) -хинолинпропионо-о-толуидид гидрохлорид, т. пл. 219,7 С; транс-6 --хлор-3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро - 1(2Н) -хинолинацето-о - толуидид-гидрохлоридгемигидрат, т. пл. 210,9 С; транс-б -хлор-3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро - l(2H) -хинолинпропионо-о-толуидид - гидрохлорид, т. пл. 190,8 С; транс-3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро- l- (2Н) - хинолинпропионо-2,5 -ксилидид-оксалат, т.,IJI.

119,8 С; транс-3,4,4а,5 6,7,8,8а-октагидро-l- (2Н) - хинолинацето-2,6 -ксилидид, т. пл. 125,5 С; иис-3,4,4а,5,6,7,8,8а-ок: агидро - 1-(2Н)-хинолинпропионо-2,6 -ксилидид-гидрохлорид,т. пл.

227,5 С.

Пример 4. Смесь 9,6 ч. ()-транс-6 -хлор2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро- l H-1 — пириндин - 1пропионо-о-толуидида, 6,96 ч. (+) -камфара10-сульфокислоты-моногидрата н 40 ч. метилэтилкетона нагревают до тех пор, пока твердое вещество не перейдет в раствор. Раствор концентрируют и остаток выливают в диизопропиловый эфир. Всю смесь нагревают до тех пор, пока пе наступит кристаллизация.

Образовавшийся осадок отфильтровывают (фильтрат 1, который не учипь вают) и высушивают в вакууме при 80 С. Получают около 9 ч. неочищенного продукта — камфара-10сульфонатная соль (+) -транс-6 -хлор-2,3,4,4а, 5,6,7,7а-октагидро- l Н- l -пириндин-l - пропионоо-толуидида, т. пл. 137 — 139 С; (а) +19,5 .

Неочищенную фракцию (9 ч.) несколько раз перекристаллизовывают из смеси метилэтилкетона и диизопропилового эфира (до постоянной величины вращения).

Свободное основание затем выделяют обычным способом и после кристаллизации из 12 ч. н-гексана продукт отфильтровывают, высушивают в вакууме при 80 С. Получают около

5 ч. (+) -транс-б -хлор-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-1-пириндип-1-пропионо — о - толуидида, т. пл. 121,2 С; (а) р+40 .

Фильтрат 1, который не учитывали и который содержит неочищенную камфара-10сульфонатную соль (— ) -транс-б -хлор-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-lН-1 - пириндин-1-пропи5 оно-о-толуидида, концентрируют досуха.

Остаток перемешивают с 10 ч. этилацетата. Всю смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Получают 2 ч. камфара-10-сульфонатной соли (— ) -транс-6 -хлор10 2,3,4,4а,б,б,7,7а-октагидро-lН-1 - пириндин - 1пропионо-о-толуидида, (а)п — 8 . Из последней фракции свободное основание освобождают обычным способом и кристаллизуют из

7 ч. н-гексана. Получают после сушки в вакууме при 80 С около 0,1 ч. (— )-транс-6 -хлор2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро — 1Н - 1-пириндин-1пропионо-о-толуидида, т. пл. 120,8 С, (а)п — 41,5 .

Предмет изобретения

Способ получения производных N- (бициклоаминоалканоил) -анилина общей формулы

30 где R и R> — группа, состоящая из метила и хлора;

A 1 k — С Н вЂ”,— С Н вЂ” С Н вЂ”; в СН..СНСН,—, n — целое число 1 — 3, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что реакционноспособный эфир соединения общей формулы

Ь

NH — СΠ— А1К-ОН подвергают конденсации с соединением общей формулы где R, R>, Alk и п имеют указанные значения, в среде органического растворителя с по60 следующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом в соль, или разделением на оптически активные изомеры извесп- ымп приемами.