Способ получения -/3-/-4-фторбензоил/пропил/-4-/2- оксобензимидазолинил-1/-1,2,5,6-тетрагидропиридина

 

ОП ЛСАИИЕ

ИЗОБРЕТЕН HЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (>)) 508876

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (И) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 04.01.74 (21) 1983708/23-4 с присоединением заявки М (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.02.76.Бюллетень М 7 (45) Дата опубликования описания 20.03.76.

{511 м. клФ

С 07 Q 401/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.822.3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

) Э, С. Лавринович, С. К. Германе и И. Э. Трейгуте (71) Заявитель

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской CCP (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(3-(4-.ФТОРБЕНЗОИЛ -ПРОПИЛ1 -4-(2-ОКСОБЕНЗИМИДАЗОЛИНИЛ-1 )- 1,2,5,6-ТЕТРАГИДРОП){РИДИНА

Кроме того, сама реакция взаимодей2{) ствия амина с 3-(4-фторбензоил)-пропилхлоридом сопровождается происходяшими в значите;тьной степени пооочными процессами, загрязняюшими целевой продукт. Что касается второго способа, то он обладает

25 еше таким недостатком, как необходимость

Изобретение относится к новому способу получения g - f3-(4-фторбензоил)-пропил)-4-(2-оксобензимидазолпнил-1 )-1,2,5,6-тетрагидропиридпна, известного под названием "дроперидал" и применяемого в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения указанного соединения, заключаюшийся в том, что

4-(2-оксобензпмидазолинил- 1 )-1,2,5,6-тетрагидропиридин обрабатывают 3-(4-Фторбензоил)-пропилхлоридом.

Кроме того, известен способ получения дроперидола, заключаюшпйся в том, что 4-(2-оксобензимндазолинил-1 )-1,2, 5,6-тетрагидропиридпн обрабатывают хлорангидридом 2-(4-фторбензоил)-пропионовой кислоты, а полученньш амид восстанавливают алюмогидридом лития с последуюшей обработкой полученного спирта окислителя.

Известные способы обладают рядом недостатков. Применяемый в качестве исходного продукта 4-(2-оксобензимидазолинил-1 )-1,2,5,6-тетрагидропиридин получается многостадийным трудоемким синтезом, включаюшим применение натрия

2 ° или его гидрида и каталитическое гидрирование с большим расходом катализатора. Выходы 4-(2-оксобензимидазолинил-1 )-1,2,5,6->ezp aapom>prrm

10 с гидрируюшейся двойной связью до сих пор не описана и нет сомнения, что такое гидрирование имеет место при получении

4-(2-он с об енз и мидаз оп и нпл-1 )-1, 2, 5, 6-т етрагидропирида, Таким образом, трудоемд кий способ ;,изучения про.;:ежуточного соединения снижает ценчость всего метода получения конечного продукта-дроперидола..

503876

Составитель И. Бочарова

Редактор H. Лжарагетти Техред р Луговая Коррек гор Н. Ковачева

Подписное

Тираж 576

Заказ 77

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101 использовать дпя восстановления апюмогидрид лития, огне-и взрывоопасное вещество, С целью устранения укаэанных недостатков предлагается новый способ получения

4- 3-(4-фторбенэоцп)-пропил1 -4-(2-оксобенэи..лидазолинип-1 )-1,2,5,G-тетрагидропиридпна, заключающийся в том, что соль .

Я- (4-(4-фторфенцп)-4,4-этипендцоксибутип1

-4- (2-оксо бензи мида зопи н ил-1 )-пири дини я обрабатывают боргидридом натрия в вод: ной спиртовой среде с последующим удал нием диоксолановой зашиты карбонильной группы промежуточного продукта известными приемами.

Восстановление боргидридом натрия про- д о водят при 15-35 С в обычной химической . аппаратуре. Исходную соль растворяют или суспензируют в С -С спирте ипи его вод3 ном растворе. Выбор среды зависит от аниона применяемой сопи пиридиния и избран- gp ного приема выделения промежуточного продукта иэ реакционной смеси. Боргидрид натрия вводят в количестве 2,2,5 моля

° на 1 моль соли пиридиния в виде концентрированного водного раствора или сухого вешества. Промежуточный продукт-Я-(4— (4-фторфенил ) -4, 4-зтилендиоксибутил1-4-(2-оксобензимидазолинил-1 ) -1, 2, 5, 6-тетрагидропиридин выделяют известными приемами, например раэбавлением реакцион- 30 ной среды водой.

Лля удаления диоксолановой зашиты карбонильной группы можно использовать разные известные приемы. Предпочтительным явпяетая снятие зашитной группы гид- 35 ролизом разбавленным раствором кислоты, поскольку промежуточный продукт может применяться влажным.

Все реакции проходят однозначно и не приводят к появлению новых количеств 40 побочных продуктов. Поэтому целевой продукт получается с хорошим выходом и высокой чистоты, что весьма сушествечно для фармацевтической промышленности. Способ прост и безопасен. даже в крупномасштабном производстве. Получаемый по предлагаемому способу дроперидол по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам соответствует литературным данным.

4

Пример. В 2 л стакан загружают

50 г (0,1 моля) мелкоистертого бромистого N — (4- (4-фторфенил)-4,4-этилендиоксибути I j-4- (2-оксобенэимидазопинип-1 ) -пиридини я, добавя яют 4 G 0 мл этан оп а и 1 00мл воды, пере.".ешивают 5 мин и при охлаждении стакана холодной водой добавляют раствор 9,5 г (0,25 моля) боргидрида натрия в 50 мп воды. Пермешивают еше

2 час, отделяют осадок и фипьтрат раз» бавляют 500 мл воды Осадок обрабатывают 200 мл воды с температурой 40о

50 С для удаления боратов. Отсасывают осадок продукта из разбавленного водой фильтрата и растворяют обе порции продукта в минимальном количестве кипящего этанола. Раствор при перемешивании выливают в 1 и 50%-ной соляной кислоты и перемешивают еше 5 час, добавляют углекислый натрий до достижения рН раствора 9-10 и перемешивают еше 10 мин.

Осадок отделяют и растворяют в мини.— мальном количестве хлороформа комнатной температуры. Раствор промывают дистиллированной водой до исчезновения шелочнс и реакции промывных вод. Раствор фильтруют через бумагу, упаривают под вакуумом и остаток кристалпиэуют из изопропипового спирта с применением осветляпс шего угля. Получают 28 r (70% от теор тического) слабо-желтоватых кристаллов моногидрата g - (3-(4-фторбензоил)-пропил) -4-(2-оксобензимидозолинил-1 )-1,2, о

5,6-тетрагидропиридина с т.пл. 143-145 (разложение) .

Формула изобретения

Способ получения М - (3-(4-фторбензоил-пропил1-4-(2-оксобенэимидаэолинил-1 )-1,2,5,6-тетрагидропиридина, о т л и— ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрошения процесса, соль г(— (4-(4-фторфенил)-4,4-этипендиокспбутнп1-4-(2-оксобензимидазопинил-1 )-пирцдиния обрабатывают боргидридом натрия в водно-спиртовой среде с последующим удалением диоксопановой зашиты карбонильной группы промежуточного продукта известными приемами.