Способ получения производных бензимидазола

 

ОП И(А-HHE

Союз Советских

Соцналнстимеских

Республик () )) 504487

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПА7ЕНеУ (6)) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.05.74 (Я) 2022055/23-4 (23, Приоритет — (32) 09.05.7 3

{31) Р 1-508 (33) ВНР (43) Опубликовано 25.02.76 Бюллетень № 7 (51) М. Кл. й

С 07 Д235/04

Гооударственный номнтет

Совета Инннстров СССР вв делам нзооретеннй н открытей (53) УДК 547.781.785 (088.8) (45) Дата опубликования описания 20.03.76

Иностранцы

Ольга Ханковски, Кальман Хидег и Шандор Пача (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предпциятие

Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр, PT (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВЕНЗИМИДАЗОЛЛ р, N

6 (i) Я г

R

15

N (СН2)п -йище

20 где R - етом (1

>«1

7 остаток, а R

l водорода или бен: итп,ный

ОЦ нрипнман>г вы>иеk и

Изобретение относится к способу получения производных бенэимидазола общей формулы или их солей, е, о V1 и R2 — атомы водорода или метнль-.

)алые радикалы; и R6 совместно образуют валентную :вязь и в тоже время R3 и R4 совместно представляют собой руппировку, отвечаюРцую общей формуле — СН вЂ” СН вЂ” CH -Н вЂ” (CH )

2., 2

2 )l

0Н где и принимает значение 0 или 1, или ь, и р и Rс . с .вместно образуют груп6 пу формулы,й в то же время R3 представляет собой бензильный остаток.

Полученные соединения формуп 1 обладают ярко выраженной физиологической ак- тивностью, Известен способ получения производных бек зимидазола, например, 5,6-диме тил-1t

I С-Д-рибофураноэилбенэимидазола н 5,6-ди хлор-1- С -Q-риб офуран ози лбе и зим яда зола, обладатщих аналогичными свойствами.

Однако полученные новые производные .:бенэимидазола по своим свойствам прево, сходят известные соединения аналогичного строения, применяемые по тому же назна;чению. Соединения формулы J. или их соли получают взаимодействием соединения обшей формулы

Р1 укаэанные значения, или егс соли с эпихлоргидрином в присутствии основания, в качестве которого наиболее предпочтите но использовать гидроокись щелочного ме- талла, с выделением целевого продукта в форме основания или соли известными приемами.

Реакцию проводят преимущественно s среде растворителя (например, водного спирта) при температуре кипения растворителя.

Еензимидазольные производные общей формулы (17 ), используемые в качестве исходных веществ при осуществлении пред лагаемого способа, представляют собой из-- вестные соединения.

Способ осуществляют растворением или: суспендированием соединения формулы (6f ) в инертном растворителе, в качестве которого может быть использован спирт или gp ацетон, с последующим прибавлением ксме си соответствующего количества эпихлор-, гидрина и органического или минерального основании, например, гидроокиси щелочного металла, служащей для свяэывания.хло-,йб ристоводородной кислоты, образующейся в процессе реакции.

Эпихлоргидрин может быть использован в стехиометрическом количестве или в не- : большом избытке. ЗО

Акцептор кислоты может быть прибавлен, отдельно или совместно с апихлоргидрином, однако, реакцию также можно осуществлять, прибавляя сначала акцептор кислоты и затем эпихлоргидрина к реакционной смеси, Органическое или минеральное основание может быть применено в твердом виде или же в виде раствора или суспензии, образующихся в случае использования воды или водного органического растворителя.

Взаимодействие соединения, соотвествующего общей формуле (IV), с эпихлоргидрином в присутствии акцептора. кислоты в большинстве случаев осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно пря температуре кипения реакционной смеси. Те-. чение реакции может быть проконтролирова- но путем выделения неорганического галогенида, то есть реакция завершается в том О случае, когда галогенид прекращает выделяться.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления предлагаемого способа выделение галеидной соли в форме не-. 55 растворимого осадка обеспечивается с помощью подходящего выбора количества и природы растворителя, благодаря чему конечный продукт легко может быть отделен от побочных продуктов. 6О

В качестве акцептора кислоты наиболее предпочтительно использовать гидроокиси щелочных или шелочноээмельных металлов, например, гидроокись калия,гидроокись кальция и так далее.

В большинстве случаев соединения общей формулы (У) получают в форме их аддитивных солей с кислотами, поскольку соли этих соединений обладают повышенной стабильностью.

Предлагаемый способ применим также в случае аддитивных кислых солей соедине,ний, отвечающих общей формуле (У ). В, этом случае для реакции используют осно вание более сильное, чем бензииидазольное.

Свободное основание получают с помощью .èçâåñòHûõ способов. В соответствии с пред-! почтительным вариантом исполнения способа гидроокись щелочного или щелочноземельного металла прибавляют к реакционной сме.си в количестве также достаточном для связывания хлористоводородной кислоты, ,образующейся в процессе реакции с апихлор тидрином, Другие стадии реакции осущест-вляют как описано выше.

В большинстве случаев соединения об. шей формулы (7) выделяют в форме свободного основания после удаления раство-, ;рителя. Это основание может быть переведено в его аддитивную соль с кислотой при использовании рассчитанного количеicosa органической или минеральной кислоты.;

Пример 1. Гидрохлорид 1,2,3,4 тетрагидро-3-оксипиримидо(1,2-а) бен эимидазола.

1,33 г (0,01 моль) 2-аминобензимидазола растворяют в 100 мл спирта и0,4 г (0,01 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 5 мл воды, прибавляют к смеси, полученной в результате прибавления 0,92г ( (0,01 моль) эпихлоргидрина. Непосредствен- - но после этого реакционную смесь нагре.веют при температуре кипения в течение примерно 3 час. Реакция завершается,. когда прекращает выделяться неорганическая соль. Выделившийся в осадок хлористый натрий отфильтровывают, промывают два раза, используя для каждой промывки по

5 мл спирта, и объединенные фильтрат и промывные воды упаривают до сухого состояния. В результате получают 1,8 r (80%)

: 1,2,3, 4-тетрагидро-3-оксипиримидо (1,2-а) бенэимидаэола в виде белого кристаллического вещества, т.пл. которого составляет

158-160оС (скорость нагревания 4оС/мин).

C«H«Në О (18e.21)

Вычислено,%: С 63,48; Н 5,8$ N 22,21, Найдено, 9o, С 63,24; Н5,80; Я 22,34.

Основание растворяют в смеси, состоящей из ацетона и спирта, и посредством

50 4487 прибавления хлористоводородной кислоты производят подкисление до рН 3. Выделившийся в осадок белый кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизо.вывают из смеси спирта и диэтиловгго эфира, взятых в соотношении 1:1, С выходом 99% получают гидрохлорид

1,2,3,4-тетрагидро-3-окси пиримидс (1,2- ) бензимидаэола. Температура плавления полученного продукта составляет 214-216 оС )p

i (скорость нагревания 4оС/мин).

Cg)H((N О НС1 (225,68)

Вычислено,%: С 53,22; Í 5у36;

М 18,62;С(15,71.

Найдено, %: С 53,47; Н 5,57; 15

N 18,18; С(16,09.

ЯМР-спектр (в 52O): 6,6-5,6 (ком,плекс, 5Н, алифатические протоны),"2,63(4Н, m, ароматические протоны).

Пример 2. ГидрохлоридЗ,4«диги- 20 дро-3-окси-7,8-диметил-10- бечэил»2Н;пиримидо j 1,2-а1 бензимидазолина.

2>51 г (0,01 моль) 1-бензил-2-амино;5,6-диметилбенэимидазола суспендивуют в

100 мл спирта, к приготовленному раствору прибавляют 5 мл водного раствора гидроокиси натрия и твердое вешество растворяют в реакционной среде при небольшом нагревании. Непосоедственно после этого к реакционной смеси прибавляют 0,92 г (0,01 моль) эпихлоргидрина и смесь нагревают при температуре кипения до прекрашения выделения .хлористого натрия, Затем реакционную смесь охлаждают, хлористый натрий отделяют от реакционной смеси фильтрованием и промывеют его спиртом.

Объединенные фильтрат и промывание воды упаривают до сухого состояния. Полученный после упаривания твердый остаток растворяют в смеси, состояшей из диэтилового эфира и спирта, после чего раствор

:подкисляют, прибавляя хлористоводородную

) аслоту до рН 3, выделившийся в осадок белый кристаллический продукт отфильтровывают, промывают малым количеством раствори45 теля и сушат.

Найдено, %: С 66 ° 10; FF 6,22; )4 12,22; С(6,99, Пример 3. Лигидрохлорид 2,3,4,5

-.тетрагидро-лФ-сжси- ТН- (1,4 ) -дия ее пино

Q., 2-а31 бензимидазола. ".

22 r (О, моль) дйгидрохлорида 2-аминоме: тилбенэимидазола суспейдируют в 250 мл спирта и к охлажденной суспензия прибав-"

:ляют постепенно спиртовой раствор, содер жащий 12 r (0,3 моль) гидроокиси натрия.

Непосредственно после этого к смеси прибавляют 9,2 г (0,1 моль) эпихлоргидрина, ;после чего реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холо . щильником в течение 3 час. Затем смесь ,охлаждают, хлористый натрий удаляют из реакционной смеси, посредством фильтрования и фильтрат упаривают до сухого со.стояния при пониженном давлении. Полученный маслообразный остаток растворяют. в смеси,.состояшей иэ ацетона и спирта, после чего, прибавляют хлористоводород,ную кислоту до рН 3. Выделившийся в осадок белый. кристаллический продукт отфиль» тровывают, промывают небольшим количеством растворителя и сушат.

В результате получают 20,9 г (76%)

:дигидрохлорида, 2,3,4,5гтетпагидро-4-оксиIН-(1,4)-диазепиноС1,2-а) бенэимидазола, температура плавления которого составляет 248-250 С (скорость нагревания 4о

;С/мин).

После перекристаллиэации иэ смеси спирта и диэтилового эфира продукт имеет т,пл, 251-253 С (око?ость нагсевонио 4оС/мой). о

С11 цйзО 2НС 18/

Вычислено,%: С 47,84; Н 5,47;

N 15,22; Cf 25,68.

Найдено, %о С 47,26; H 5,26;

N 14,91; O 24,99.

ЯМР-спектр (в Д2О): 6,13 (2Н, d ), .4,90 по 5,40- (ЗН, m, комплекс), 4,88 . (2Н, 5 ), 2,17 (4Н, », ароматические нрОтоны).

1 или их солей;

rAe R1 и 22 — атомы воперодя или ме60 тильные рядикял1л; Р5 и Р6 с0B лестно обь

В результате получают 2,8 г (82%) гидрохлорида 3,4-дигидро-3-окси ?,8-диме- Э1 тил-1Ргбензил-2Н-пиримидо (1,2-aj бензимидазолиня. Температура плавления полученного продукта составляет 243-245оС (скорость нагревания 4". С/мии), После перекристяллизяиии из смеси cm;p- б5 та и диэтилового эфира продукт имеет т.пл.

258-260 С (скорость нагревания 4 С/мин).

С19Нг, NçO ГСС (343,86)

Вычислено,",: С 66,37; il 6,45;

К 12, ..; CC 10,31, Ф ормула изобретения

1. Способ получения производпы.с бензимидазола обшей формулы (T) разуют валентную связь и в то же время к 3 и К4 совместно образуют группировку общей формулы (0 ) — CH Qtf — CH Nt I — (С!!,)и—

Of4 гдето. принимает значения 0 или 1;, V и Р совместно образуют групп -. 1 5 ровку формулы {!!1 }

N — eH -cH-CH—

0Н

;и в то же р . я k — бензильный остаток, о.т л и ч а к. ш н и с я тем, что соединение об ней формулы (74 )

- — М м (сн,) „- нн, 1 где Ру - атом водорода или бензильный остаток, à Rl, Р2 и < имеет вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином в прн5 сутствии основания, преимущественно гидроокиси щелочного металла, с выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами, !!! 2. Способ по и. 3., отличаюшийся тем, .то процесс проводят и среде растворителя, преимущественно водного спирта. !

3. Способ по п.п,l и 2, т л и ч а— ,ю ш и и с я тем, что процесс проводят при повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения реакпионной смеси.

Составитель Г. Жукова

Редактор Ц. !1ннчук ехреп М. Левицкая Корректор А. Гусева

3аказ 1!1 Тираж 576 Подписное !!!!!!!!!!!! осударственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий .1.! 3()35, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал 111111 11атент, r, Ужгород, ул. Гагарина, .! 01