1,3-диалкилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью

Авторы патента:

Страдомский Борис Витальевич (RU)

C07D235/04 - бензимидазолы; гидрированные бензимидазолы

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Владельцы патента RU 2318817:

Страдомский Борис Витальевич (RU)
Аверин Константин Михайлович (RU)
Солодунов Юрий Юрьевич (RU)

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и косметологии, в частности к средствам, используемым для ускорения процессов регенерации тканей, особенно при наличии воспалительных процессов, сопровождаемых заражением патогенной микрофлорой, и может быть использовано в фармацевтической и косметологической промышленности. Описываются галогениды 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулы:

Технический результат: получена группа соединений моногалогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающих полезными биологическими действиями. 1 ил., 5 табл.

Известно широко применяемое в фармацевтике и косметологии средство пантенол (2,4-Диокси-N-(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид). Используется в качестве средства, активирующего регенерационные процессы, для ускорения заживления ран, ожогов, трофических язв и т.д. (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Т.2., Издание 14-е, М., 2003, с.90).

Недостатком данного средства является его малая эффективность при серьезных воспалениях, а также отсутствие противомикробной активности, что делает его малоэффективным при воспалениях, осложненных микробным заражением раны.

Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным моногалогенидам 1,3-диалкилбензимидазолия являются трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробной активностью (SU 770021, С07D 235/08, А61К 31/415, опуб.).

Недостатком известных соединений является то, что в их состав входит ион трийодида, содержащий активный йод - I₂. Применение препаратов активного йода может вызывать аллергическую реакцию или проявления симптомов йодизма. Кроме того, препараты активного йода при их использовании вызывают окрашивание кожных покровов, что резко ограничивает их применение в косметологии. Наряду с этими недостатками необходимо отметить, что в прототипе значительно сужено количество членов класса соединений и не охватываются фториды, хлориды и бромиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия.

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью, на основе катиона 1,3-диалкилбензимидазолия, где в качестве аниона выступают моногалогениды (например: фторид, хлорид, бромид, йодид), а не полигалогениды (например: трийодид, дибромйодид и т.п.).

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений моногалогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающих регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью.

Сущность заявляемого изобретения - обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью вещества общей формулы:

где R₁, R₂=Alk, состоит в том, что Х^-=F^-, Cl^-, Br^-, I^-.

На чертеже приведен ПМР (ЯМР-H') - спектр 1,3-диэтилбензимидазолия монойодида в дейтерохлороформе.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующим:

Пример.

Иодид 1,3-диэтилбензимидазолия. 59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 156 г (1 М, 79,6 мл) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета с т.пл. 242-244°С. Выход 74%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, спектром ПМР (см. чертеж). Найдено: N 9,23%, I 43,7%. Вычислено: N 9,27%. I 42,0%.

Для изучения противомикробной активности представителя группы заявленных соединений - 1.3-диэтилбензимидазолия йодида были использованы штаммы микроорганизмов, занимающие различное систематическое положение: грамположительные кокки - Stafilococcus aureus; грамотрицательные палочки - Escherichia coli; спорообразующие палочки - Clostridium dificille, а также Pseudomonas aeruginosa и Salmonella typhi. Изучением противомикробной активности проводили согласно Государственной Фармакопее (Государственная Фармакопея СССР, 11-е изд., вып.2, М.: Медицина, 1989)

Полученные результаты представлены в таблице 1 и свидетельствуют о том, что минимальная подавляющая концентрация 1,3-диэтилбензимидазолия йодида для всех испытанных штаммов микроорганизмов составляет 0,1-10,0 мкг/мл, т.е. сопоставима с эффектом известных антибиотиков.

Моделирование процесса воспаления осуществляли путем субплантарного введения крысам каррагенина. Через 12 часов после введения каррагенина на область поражения наносили 1,3-диэтилбензимидазолия йодид, использованный в виде 1,5% мази на основе полиэтиленгликоля.

Результаты исследования антиэкссудативного и жаропонижающего действий 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (таблицы 2 и 3) свидетельствуют о том, что исследуемое средство обладает отчетливой противовоспалительной активностью. Это подтверждается и динамикой нормализации биохимических показателей воспалительного процесса (таблица 4).

Изучение регенерационной активности предлагаемых соединений проводили на модели ожога, вызываемого световым излучением на специальной установке. Данные исследований по применению 1,3-диэтилбензимидазолия йодида в условиях светового ожога представлены в таблице 5 и свидетельствуют о том, что применение этого соединения способствует более быстрой и полноценной эпителизации ожоговой поверхности. В условиях ожога без применения препарата на месте ожога образуется келоидный рубец и восстановление придатков кожи не происходит. Регенерационная активность 1,3-диэтилбензимидазолия йодида сопоставима с эффектом пантенола.

При использовании изобретения выполняются следующие условия.

Вещество заявленной структуры может быть получено химическим способом. Вещество заявленной структуры может быть применено в качестве активного начала, обладающего регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью в медицине, ветеринарии и косметологии.

Таблица 1.
Определение антимикробного действия 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Концентрация препарата (мкг/мл)	Clostridium dificille	Escherichia coli	Pseudomonas aeruginosa	Staphylococcus aureus	Salmonella typhi
10,0	-	-	-	-	-
1,0	±	-	±	-	-
0,1	+	-	+	-	±
0,01	+	+	+	+	+
+ - наличие роста тест - микроорганизма;
- - отсутствие роста тест - микроорганизма;
± - слабый или замедленный рост.

Таблица 2.
Объем воспаленной конечности крысы (см³ × 10^-1; п=10) в динамике после моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальная группа	Время наблюдения, часы
До воспаления, исходный уровень	1	3	12
Интатктные животные	см³× 10^-1	23±1	22±1	22±1	23±2
уменьшение, %	-	-	-	-
Каррагенин без лечения	см³× 10^-1	2±1	35±2	35±2	30±2
уменьшение, %	-	-	0	14
Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимидазолия йодид	см³ × 10^-1	23±1	36±2	30±1	25±2
уменьшение, %	-	-	17	31

Таблица 3.
Разница температур (Δt°C) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальная группа	Время наблюдения, часы
До воспаления, исходный уровень	1	3	12
Интатктные животные	Δt°C	1±1	2±1	1±1	1±1
снижение, %	-	-	-	-
Каррагенин без лечения	Δt°C	1±1	9±2	8±2	6±1
снижение, %	-	-	11	33
Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимидазолия йодид	Δt°C	2±1	9±2	7±1	3±1
снижение, %	-	-	22	78

Таблица 4.
Показатели активности воспалительного процесса при применении 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальная группа	Опора на конечность, краснота, +	СОЭ, мм/час	ЦРБ, мм реципитации	Сиаловые кислоты, Ммоль/л	Фибриноген, г/л	Содержание лейкоцитов, 10³/мм³
	Час наблюдения
Группа 1. Интатктные животные	1	+	4±1	0	1.7±0.3	2.0±0.3	6.5±0.2
Группа 2.	1	-	33±6	>4	8.2±0.9	13.5±1.5	15.5±1.2
Каррагенин без лечения	3	-	37±5	>4	8.5±1.7	12.6±1.3	16.0±1.2
12	-	25±5	>4	7.3±0.9	10.2±1.3	14.6±0.8
Группа 3.	1	-	25±5	3±1	6.5±0.8	10.2±1.2	12.5±0.5*
Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимида-золия йодид	3	±	12±2*	2±1*	5.2±0.6*	5.1±0.3*	8.9±0.2*
12	+	8±2*	1±1*	3.6±0.4*	3.1±0.5*	7.5±0.5*
* - достоверные отличия от группы 2 (р<0.05)

Таблица 5.
Процент полностью эппелизированных Ожеговых ран при использовании 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальняя группа	25-й день наблюдений	30-й день наблюдений
Ожог без лечения - сухая стерильная повязка	18%	25%
Пантенол	55%	85%
1,3-иэтилбензимидазолия йодид	57%	87%

Галогениды 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулы

где R₁, R₂=ALk,

X^-=F^-, CL^-, Br^-, J^-.

Изобретение относится к способу получения 2-(азол-1-ил)этанаминов, которые используют в качестве исходных соединений для получения биологически активных веществ медицинского и сельскохозяйственного назначения.

Производное имидазо-[1,2-а]-бензимидазола - средство, оказывающее церебропротекторное действие при радиационных поражениях // 2238938

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается производного имидазо-[1,2-a]-бензимидазола, конкретно: 9-диэтиламиноэтил-2-(3,4-диоксифенил)-имидазо-[1,2-а]-бензимидазола дигидробромида формулы (I), оказывающего церебропротекторное действие при радиационных поражениях.

Новые днк-расщепляющие противоопухолевые агенты // 2227029

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой аза-производные, такие как аза-ендиины, аза-ениналлены или аза-диаллены, к фармацевтическим композициям на их основе и к способу лечения патологических состояний, таких как рак, бактериальная и вирусная инфекция.

5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, проявляющий биологическую активность // 2225401

Изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазолу формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность.

Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний // 2182150

Изобретение относится к новым производным бензимидазола формулы 1, где R1 представляет водород или углеводородную группу с короткой цепью, R2 - СН2ОН, СООН, СООR3 и 4,4-диметил-2-оксазолинил.

Бис-четвертичные соли бензимидазолия в качестве антивуалента-стабилизатора галогенсеребряных фотографических эмульсий, сенсибилизированных карбоцианиновыми красителями, и способ сенсибилизации галогенсеребряных эмульсий с их применением // 2179973

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к бис-четвертичным солям бензимидазолия формулы где В= Н, СН3, R= алкил, В1=Н, СН3, Cl, ОСН3, m=0-8, n=0-2, Х=остаток формулы где Y= NH, O, B=H, H, Сl, которые могут найти применение в качестве антивуалента-стабилизатора галогенсеребряных фотографических эмульсий, сенсибилизированных карбоцианиновыми красителями, а также к способам сенсибилизации галогенсеребряных эмульсий с их использованием.

Иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей, способ их получения и композиции на их основе // 2149866

Сложные эфиры циклогексанола и содержащий их фармацевтический препарат // 2135465

Производные имидазола, фармацевтическая композиция, ингибирующая активность ангиотензина ii, и способ лечения гипертонии у млекопитающих // 2111208

Производные имидазолина и способ их получения // 2095359

Изобретение относится к 2-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклическим соединениям, которые имеют следующую структуру: в которых: R1 является водородом, ди/C1-C4/ алкилимино, C1-C12 алкилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, галогеном, окси, C1-C4 циклоалкилом, бензоилокси, фурилом, фенилом, возможно замещенным нитро, одним-тремя галогенами, C1-C4 алкильными группами или C1-C4 алкокси группами, карбокси, C1-C4 алкоксикарбонилом, циано или три/C1-C4/ алкиламмоний галидом; C3-C12 алкенилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, фенилом, галогеном или C1-C4 алкоксикарбонилом; C3-C6 циклоалкилом, может быть замещенным одной-тремя C1-C4 алкильными группами; C3-C16 алкинилом, может быть замещенным одним-тремя галогенами или катионом; R2 является C1-C4 алкилом; R3 является C1-C4 алкилом или C3-C6 циклоалкилом, а когда R2 и R2 взяты вместе с углеродом, к которому они присоединены, они могут представлять C1-C4 циклоалкил, возможно замещенный метилом; B является водородом, COR4 или SO2R5 с той оговоркой, что когда B является COR4 или SO2R5, R1 отличен от водорода или катиона, а R9 отличен от водорода; R4 является C1-C11 алкилом, хлорметилом или фенилом, возможно замещенным галогеном, нитро- или C1-C4 алкилом; R5 является C1-C4 алкилом или фенилом, возможно замещенным C1-C4 алкилом; X, Y и Z каждый независимо является CR6, CR7R8, N или NR9 с той оговоркой, что, по крайней мере, один из X, Y и Z должен быть N или NR9; конфигурация представляет либо простую связь, либо двойную связь с той оговоркой, что когда любой из X, Y или Z является CR7R8 или NR9, тогда === конфигурация, присоединенная к нему, является простой связью, и с еще одной оговоркой, что,по крайней мере, одна из === конфигураций представляет простую связь; R6, R7 и R8 являются независимо водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, может быть замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио группами; R9 является водородом или C1-C4 алкилом, возможно замещенным окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио-группами; Q является водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, возможно замещенным одним-тремя следующими заместителями: галогеном, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио или C2-C4 алкенилом; их оптическим изомерам, когда R2 и R3 не- одинаковы или когда R7 и R8 неодинаковы; их таутомерам и геометрическим изомерам, и их присоединенным солям кислот, за тем исключением, когда R1 является сольобразующим катионом.

Биологически активная полимерная композиция // 2318535

Изобретение относится к области медицины, а именно к биологически активным полимерным материалам с повышенной биосовместимостью и изделиям на их основе, в частности раневым покрытиям, дренажам, хирургическим шовным нитям, так называемым скаффолдам, используемым для временного замещения тканей организма и т.д.

Средство антимикробного действия // 2318523

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Нейссериальные вакцинные композиции, содержащие комбинацию антигенов // 2317106

Изобретение относится к иммуногенным композициям и вакцинам для лечения и предотвращения нейссериального заболевания. .

Способ профилактики метрита яйцевода кур-несушек // 2317070

Изобретение относится к области ветеринарной медицины и может быть использовано для профилактики метрита яйцевода (воспаления матки) кур несушек. .

Вакцина ассоциированная против колибактериоза, сальмонеллеза, стрептококкоза и энтерококковой инфекции нутрий // 2316344

Изобретение относится к ветеринарной медицине. .

Способ получения антимикробных пептидов с пониженной гемолитической активностью // 2316336

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к биохимии, конкретно к биологически активным пептидам латарцинами, обладающим антимикробным действием, которые могут найти применение в биотехнологии и медицине.

Препарат для лечения микозов и гнойной инфекции // 2316330

Изобретение относится к области медицины. .

Пептид neisseria meningitidis для терапевтического и диагностического применения // 2313535

Изобретение относится к области биотехнологии. .

Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе // 2311410

Изобретение относится к соединению формулы (I) где а) каждый R1 независимо выбирается из водорода и алкоксигруппы; б) R2 представляет собой атом водорода; в) R3 и R4, каждый независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкинильной, гетероалкильной групп, арила или R3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одной или более гидроксогруппой, карбоксильной группой, кето-, тиокето-, фенильной группой, алкильной, гетероалкильной группой, гетероарилом, гетероциклоалкилом, спироциклоалкилом и их комбинациями; г) R 5 и R6 каждый представляет собой атом водорода; или оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры, представленные вышеуказанной формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Вакцина против пастереллеза животных // 2311199

Изобретение относится к области ветеринарной микробиологии. .

Новые производные имидазолидина, их получение и их применение в качестве антагонистов vla-4 // 2318815

Изобретение относится к новым производным имидазолидина формулы (I): в которой В, Е, W, Y, R, R2 , R3, R30, е и h имеют значения, приведенные в п.1 формулы изобретения. .