Способ получения -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей

 

и Ий АийГ

СОюз Советских

Социалистимеских

Республии (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17.03.70 (21),1703512/23-4 (5!) /Л Клй

Г 07 (101/44 (23) Приоритет — (, 2) 18.03.69;

12.09.69 (31) 808343; () США; Швейцария

13830/69 (43) Опубликовано 15,03.76, Бюллетень № 10

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (Я1 У j1К547.233.07 (088,8), (45) Дата опуб чиковапня о тп, - .=÷:,..--1.:.л 14,11.77

Ичо«тра««щ««« рнчзд Вильнуло Джеймс Карпи и Джорж дз Стивенс (72) Авторы изобретения ттнострапная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ е,- (1МИНОФЕИИЛ1.

-АЛИФАГИМЕСКИХ ПРОИЗВОДН11Х КАР ОК ВЬЖ К Ф.ЛОТ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, СИИ 11M о1-ОЫ1СЕИ

Изобретение относится к ооласти получения новых производных Q- (амизюфенил) -олифатических карбоновых кислот, которые могут найтй применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминокислот общей формулы Б1 Q

«

II

Л N -Ph — С вЂ” С вЂ” ОН

R где R, — водород, низший алкил, Rz — водород, алифатический или циклоалифатический углеводород„°

Ph — фенил, А — !низший влкилен, низший алкенилен, азанизший алкилен или тианизший алкилен, заключающийся во взаимодействии соединения формулы

А N — Ph — Х где Х вЂ” группировка формулы — С (R,) (R )— у, 20

У вЂ” щелочной металл или галогенмагттиевая группа, Rk, Н имеют указанные значения, с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты. 25

1

1 «Ec» QQk .-, - " « ° -..-,- «

И (11 5()727(т

Однако в шттературе отсутствуют сведения о пособах получения а- (аминофепил) -алифатических производных карбоновых кислот общей формулы 1 ф е где R представляет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некоторых случаях, Rk обозначает атом водорода, низшии алкильный радикал или циклопропильный остаток, R,- обозначает атом водорода, атом галогена или трифторметильную группу, группировка А 1Ч вЂ” представляет собой пяти- или шестичленный

3- алке ниленаминный остаток. .

3- Алкиленаминная группировка А И - представляет собой 3-пирролин-1-ильную группировку, также 1,2, 5,6- тетрагидро-1-пиридильную труппнровку, Под атома ми галогена подразумеваются атомы фтора, особенно хлора. ,Функционально измене нные кар боксильные группы R представляют собой зтерифицированные кзрбоксильные группы, в особенности замешенные в некоторых случаях низшие карбалкоксильные

507226 группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен, по крайней мере, одним атомом азота, а также эамещенньте по мере необходимости, например, низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цели гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильные или тиокарбамильные группы, кроме того цианогруппы, а также карбоксильные группы, имеющиеся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммониевой соли.

Низшие алкильные радикалы содержат преимущественно. до четырех атомов углерода, к ним относятся, например, метильный, этильный, н-пропильный, н-бутильный, изобутильлый, втор-бутильный илн грет-бутильный радикалы.

Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случаях преимущественно третичные амино.группы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связывающе"о атома углерода низшего алкильного остатка, по мен.-.пей мере, одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественно до четырех атомов углерода и могут представлять собой, например, метоксильные, этоксильные, н-пропоксильпые, изопропоксильные илн н-бутоксильные группировки.

Замещешые в некоторых случаях аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие алкнльные, низшие алкиленовые, низшие оксоалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качесгае заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкнламчнные группировки, KBK метиламино-, диметиламино-, этиламнно- илн диэтиламиногруппы, или такие алкиленамннные группировки с тремя-семью членами в кольце, как пнрролндиновые 4 или пиперидиновые, морфолиновые или пиперазиновые группы, замешенные в некоторьп случаях в положении 4, например, пизшим алкильным остатком. Вышеуказанные и замещенные в некоторых случаях аьпшогруппы могут образовать также 4 азотистый компонент амидной нли тиоамидной грушшров ки.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формулы I I

AM X1

%. R где Х обозначает группировку формулы

CH(R>) — У, в которой У, представляет собой свободцуто сложноэтернфицированную или находящуюся в форме соли оксигруппу; или соответствующее дегидратнрованное соединение формулы II, где Х представляет собой низший алкенилостаток, подвергают взаимодействию с кисью угт рода.

Реакционноспособные сложноэфирные оксигруппы представляют собой преимущественно гидроксильные группы, этерифицированные такими сильными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные, серная, низкоалкансульфоновые, бензолсульфоновые кислоты, например соляная, бромистоводородная, метансульфоновая или л-толуолсульфоновая кислота.

0 Гидроксильная группа, находящаяся в форме соли — например, гидроксильная группа, содержащая в качестве катиона атомы щелочных или щелочноэемельных металлов, например натрия, калия или кальция, и превращенная в соответствуюшую

15 солевую форму. Моноокись углерода применяют в нейтральных, основных и преимущественно в кисльи условиях, например в присутстуии серной кислоты, и при повышенных давлениях и/или температурах, прп давлениях до 400 атм и при темпера2р турах до 300 С, преимущественно в присутствии катализаторов, содержащих в своем составе атомы тяжелых металлов, например, солей никеля н кобальта или карбонильных производных этих металлов, Моноокись углерода может быль получена

fP из подходящих реагентов, например иэ муравьиной кислоты, в присутствии таких высококипящих минеральных кислот, как серная или фосфорная.

Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое.

Так, полученные свободные кислоты могут быль этерифпцированы спиртамй в присутствии таких этерифнцирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или и-толуолсульфоновая кислота, а также дициклогексил35 карбодиимид или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогеннрующими средствами, как тионилгалогешщы, например хлористый тионнл или галогениды фосфора и оксигалогениды фосфора, например хлориды фосфора или оксихлор рид фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры могут быль гидронизованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими вещест5 вами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как киср лоты тяжелых металлов, а также карбонаты илн алкоголяты щелочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды, Полученные галогенангидриды кислот обработкой спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно, в амиды, а полученные соли металлов после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими органи507226 ческими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом мокнут быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли с металлами при обработке, например такими галагенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способнь давать соответствующие галогенангидри",ы кислот, в то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирую- 10 шими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, нап1зимер, в результате их обработки пентасульфидом фосфора.

Полученные амиды илн тиоамиды могут подвергаться алкоголизу или трансами ированию, а кроме того, в результате обработки окисью ртути — !(и низшими алкилгалагенидами с последующим гидролизом могут быть десульфираваны.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты алкоголизу, например, обработкой спиртовыми растворами кислот. 25

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R, представляет собой атом:: арада, могут металлизираваться в а-полоясении относительно функционально измененной карбоксильной,группы, а затем могут вступать в 30 реакцию с реакционнаспосабными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы R,— ОН.

Таким образом в а-положении может быть введена органическая группировка Г, .

Полученные соединения, в которых остаток Rq Ч5 представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественна в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа-1! I, алюминия, сурьмы-111 или олова- I V, или галогенирующих 4О средств, например хларистовадарадной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хларатов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалагенида, как нитрозилхларид, или N-галогенимида, например N-хларимида, в частности 45

N-хларсукцинимида или N-хларфталимида, способны галогенироваться в положении 3, в частности хлорираваться в этом положении.

Полученные свободные кислоть могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например взаимодействием свободных кислот с такими подходящими солеобразуюшими средствами, как аммиак, амины, пщраакиси щелочных металлов, гидроокиси гцелочназемельных металлов

" 55 или углекислые и двуутлекислые соли щелочных и шелочноэемельных металлов, причем для этих реакций салеабразуюший компонент необходимо брать приблизительна в стехиаметрическом .количестве. Полученные амманиевые сали или соли бц четаллов и соответствующие этому типу соединения могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, до достижения необходимого значения рИ.

Полученные соединения основного типа, например, взаимодействием с неограническими или органическими кислотами или соответствующими анианообменниками и выделением образовавшейся соли могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Полученные кислотно-адцип!иные соли могут быть превращены в свободные соединения после ех обработки основаниями, например гидроокисями после их обработки основаниями, например гидроокисями, аммиаком или ионоабменникам в гидроксильной форме. Нетаксичные аддитивные соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлариставадородная, бромистоводародная, серная, фосфорная, азотная, или хлорная, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфонавыми, как муравьиная, уксусная, прапнонавая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, пщраксималепнавая, пиравиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензайная, антранилавая, 4-гидраксибензойная, салициловая, аминосалицилавая, эмбанавая или никотпновая, а также метансульфанавая, этансульфановая, 2-гидроксиэтансульфоновая, этилепсульфанавая, бензалсульфанавая кислота, 4-хлорбензолсульфанавая, 4-толуалсульфанавая, нафталинсульфоновая, сульфанилавая mm циклогексилсульфаминавая кислота.

Указанные соли или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также и для, идентификации или очистки свободных соединений.

Так, свободные соедине1шя могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены иэ неочищенной смеси, а иэ выделенных солей вновь могут быль получены свободные соединения, но уже в более чистом виде.

N-Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например взаимодействием с перекисью водорода или с такими неорганическими или органическими надкислотами, в частности кар- бонавыми надкислатами, как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная.

Полученные в результате реакций смеси изамеров могут бьггь разделены на отдельные изомеры известным образом, например, фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или хроматографией. Рацемические продукты могут быль разделены на оптические антиподы, например, приготовлением и последующим разделением, в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизамерных солей, например, с d-или 1-винной кислотой или c d- - фенилэтиламином, d — а — (1 нафтил)- этиламинам или 1-цинхонидипом, причем в желаемых случаях антиподы могут быль переведены из солей в свободное состояние.

507226

Указанные реакции могут быть осуществлены с помощь о известных способов, преимущественно в прнсутетвии таких разбавителей, которые ведут себя инертно по отношению к реакционным компонентам и способны растворять эти компоненты, В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. Смесь 67 г 3 - хлор - а - метил -4(3 - пирролин -1- ил) - бензинового спирта, 15 r воды, 17 г карбонила никеля, 5 r гексагидрата хлористого никеля и 5 г концентрированной соляной кислоты обрабатывают окисью углерода в автоклАве под давлением до 54 атм. Смесь разогреваюг до 300 С (температура с наружной стороны) и взбалть вают в течние 16 ч. После охлаждения смеси понижают давление. При помощи водного раствора гидроокиCH RSTpHH gOB ogHT 3H3 пенне рЛ go 5,5 H экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высупшвают, фильтруют и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из толуола. Так полу тают а- (3-хлор- 4- (3-пирролин-1 ил)-фешин) -npoxr«oHonyþ кислоту,. Кото" рая плавится при температуре 96 — 98 С.

Обрабатывая а- (4- (3-пирролип-1- пл)феннл)-пропионовую кислоту этаноловым раствором с хлористоводородным газом„получают сложный этиловый эфир а-(4-(3- пирролин-1- ил)-феппл)

° пропионовой кислоты и форме се гидрохлор:ща

Исходный материал может быть получен следующим способом. Смесь 68 r 4-аминоацетофепона и

100 мл гидрида уксусной кислоты кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Избыток аш идрида уксусной кислоты удаляют путем днстплляции, и остаток растворяют в уксусной кислоте.

Раствор хлорируют до поглощения эквивалента хлора. Потом реакционную смесь концентрируют

Bp1". пониженном давлении и остаток растворяют в этаноле. Через раствор пропускают сухой хлористый водород и затем кипятят в твечеиие 2ч с обратным холодильником, Концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяется в воде; значение рН раствора доводят до основных значений и экстрагнруют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промьгвают водой, высушивают и выпаривают. Таким образом получают 4-амино-3хлорацетофенон в виде желтого маслянистого осадка.

Смесь полученного таким путем продукта, 180 r 1,4-дибром-2-бутена, 300 мл диметилформамида и 142 r углекислого натрия нагревают в течсни-, 5 ч при 100 С, жидкую фазу декантируют и вьшаривают лри пониженном давлении. Получают

3 хлор- "- (3-пирролин-1-ил) -ацетофенол.

Раствор 70 г 3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -ацетофенона в тетрагидрофуране при охлаждении в

8 ледяной бане смешивают с 40 r боргидрида натрия и перемешивают в течение 5 ч.

Потом выпаривают растворитель, раствор разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Таким образом получают

3-хлор-а-метил-4- (3-пирролин-1-ил) -бензиловый спирт, который без очистки можно обрабатывать дальше.

Аналогичным путем, при подборе подходящих исходйых . веществ, получают следующие соединения: а- (4- (3-пирролин-1-ил) -феннл) -пропионовую кислоту с т, пл. 197 — 199 С после перекристаллизации из этанола; а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -MBc. пяную кислоту с т. пл. 103 — 105 С после перекристаллизации из гексана; а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил)-фенил) -а-циклопропилуксусную кислоту с т, пл. 152 — 156 С после кристаллизации из диэтилового эфира;

4- (1,2,5,6- тетрагидропнридил) - феннлуксусную кислоту; соответствующий сложный этиловый эфир 4- (1,2,5,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусной кислоты показывает характерные полосы в инфракрасном спектре поглощения при 5,8 и

6,08 мкм;

4- (3-пирролин-1-ил) -фенилуксусную кислоту с

:, пл, 162-165 С.

Пример 2. К раствору, приготовленному из

25 r d, I - а - (3 - хлор - 4 - (3 - пирролин) - 1- ил)- фенин) - пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира прибавляют при перемешивании 17,1 г

d-а- (1-нафтил) -этиламина, Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 r полученной указанным способом соли, имеющий т. пл.

133 — 135 С в минимальном количестве S o-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате приведенных операций получают d-а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовую кислоту, (а) D

+ 34,8 (этиловый спирт) .

Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г а-(3-хлор-4- (З-пирролин.1-ил)-фенил) -пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение

40 мин при перемешивании и при температуре от -5 о до 0 С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90 ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и SO мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 ч реакциошюй смеси добавляют 300г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хло. ристым метиленом. Объединенные органически

507226

-СН-С-ОН

Подписное

Тираж 576

Заюаэ 93$/535

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведенных операций получают N-окись-а- (3-хлор-4- (Зпирролин-1-ил) -фенил) - пропионовой кислоты, соответствующую формуле которая имеет т. пл. 140 — 142 С.

Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4- (3-пирролин-1-ил) - фенилуксус. ной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и

100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 r 54 -ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

2 — 2,5 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8г йодистого метила в 25 мл толуола, Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении, Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а- (4- (3-пирролин-1ил) -фенил) -пропионовой кислоты, растворяют в

75 мл 10 оного водного раствора гицроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на парс ой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5, прибавляя соляную кислоту, и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают а- (4- (З-пирролин-1.ил)

-фенил) -пропионовую кислоту, которая после перекристаллиэации из этилового спирта имеет т. пл.

197-199 С.

Пример 5, Суспеизию 4,37 г а- (-хлор-4(3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с .

50 o-ным водным раствором гидроокиси натрия, добавляя последний по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт.. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте.

Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 ч при 90 С в вакууме 0,8 мм рт, ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль а-(3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил)-фенил) -пропионовой кислоты, т, пл, которой

207-210 С.

Формула из обрете ния

1. Способ получения а. (аминофенил) -алифати ческих производных карбоновых кислот общей формулы

Ва где R представляет собой функционально измененную в некоторых случаях карбоксильную группу, R, — обозначает атом водорода или низший алкильный или циклопропильный остаток; . Ва — атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток, группировка А N обозначает пяти- или шестичленный 3-алкениленаминоостаток, или их солей, или их N-окисей, 0 - л и ч а ю2О шийся тем, что соединение общей формулы l i

A N

За где Х, пр:дставляет собой группировку формулы -CH(R,)-У,, где группа У, обозначает свободную сложноэтерифицированную или находящуюся в виде соли оксигруппу; или соответственно дегидратированное соединение формулы ll, где Х, обозначает низший алкениловый остаток, подвергают взаимодействию с моноокисью углерода при нагревании и повышенном давлении с последующим выделением целевого продукта в виде основания, иш переведением его в соль или

N-окись известными приемами, или разделе щем на отдельные изомеры полученной изомерной смеси.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре до 300 С и давлении до 400 атм, 3. Способ поп. 1,отличающийся тем,что процесс ведут в присутствии катализатора, например соли никеля или кобальта или карбонильных йроизводных этих металлов.

4. Способ поп. 1, о тличающий ся тем,что процесс ведут в кислой среде.

45 Приоритет по признакам:

18.03.69 при R — карбоксильная группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа; R, — водород, низшая алкил- или циклопропилгрутп а; R> — водород, галоген или трифторметилгр, ппа; А й—

50 алкениламиноостаток; Х, — аминогруппа, свободные соединения или их функциональные производные.

12.09.69 при R —. функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксильная

55 группа, и для рацематов и оптически активных изомеров.