Способ получения -(аминофенил-)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей, или их -окисей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И ПАТИН1У

Со1оз Соватеиих

СОцнависти веских

Ресету бее (ll)50722 i (6!) Яопол1)ительный к патенту(22) Заявлено 170370 (2)). 1413657/ 1700721/23-4 (23) Приоритет - (32) 18.0369

1 2,0 9,6 9 (3)) 808343 (33) C(UA, Швейцария

13830/69 (43) Опубликовано:150376 Бюллетень №10.2 (51) М. Кл.

С 07 С 101/44 (53) УДК

547.233.07(088.8

Гееуяаратвенный неинтет

Саввта Мнннетрае СССР

as ленни нзебретеннн

N еткрытнй (45) Дата опубликования описания 12.1277 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

;Ричэд Вильем джеймс Карни и джорж дэ Стивенс (США) Иностранная фирма Циба-Гейги AI (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ * -(АИИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ

ПРОИЭВОДНЫХ KAPBOHOBEK КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ИЛИ ИХ Й - ОКИСЕЙ ь, 1

СН-М

$i „

А М-Ph-Е. С-ОН а, l0

А И- Ph-Х

Изобретение относится к области получения новых производных L -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической проьишленности.

Известен способ получения аминокислот общей формулы где Й< — водород, низший алкил; водород, алифатический или циклоалнфатический:углеводород;

Ph - фенил;

А — низший алкнлен, низший алкенилен, азаниэший алкилен, оксинизший алкнлен илн тианнзший алкилен, заключающийся во взаимодействии соединения формулы де X — группировка формулы

1)(Rz) Yi

У - щелочйой металл или гало . генмагнневая группат

R< a Rz имеют укаэанные выне значения, с реакционноспособным проиэ 2 водным угольной или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения ы(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы где и представляет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некоторых случаяхт

М - атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропильный остаток) 3> - атом водорода, атом галогена или трифторметильная группа и группировка А и — означает пятиили шестичленный 3-алкениленаминный остаток.

3-Алкениленаминная группировка А N представляет собой 3-пирролин-1-иль г ную группировку, а также может представлять собой 1,2,5,6-тетрагидро-1пириднльную группировку. атомами галогенов подразумеваются атомы фтора и, в особенности, хлора.

В07227

Функцибнально измененные карбоксильные группы представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенности замешенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, подобно тому,как он замешен в некоторых случаях низшими алкильными группами, низшими алкиленовыяг чи группами, содержащими среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, циангруппами, а также карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли.

Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутиль-ха ный, втор-бутильный или трет-бутильный радикалы.

Эамещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие ал- 30 коксильные или замешенные в некоторых случаях третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связывающего атома углерода низшего алкиль-35 ного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе до 4 атомов Ю углерода и могут представлять собой, например, метоксильные, зтоксильные, н-пропоксильные, изопропилоксильные или н-бутоксильные группировки.

Замешенные в некоторых случаях аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в р качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтил- щ аминогруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые группы или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4, например, ® низшим алкильным остатком. Указанные выше и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки. 65

Предлагаемый способ получения ср" единения общей формулы I заключается и том, что соединения общей формулЫ

R3 подвергают взаимодействию с соединением формулы

Y - CH(R1) — 1 (П1) где у, означает свооодную или зте. рифицированную в сложный эфир оксигруппу, в присутствии кислоты Льюиса

Реакционноспособная сложноэфирная оксигруппа представляет собой преимущественным образом гидроксильную группу, этерифицированную такими силь ными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты, серная кислота, бензолсульфоновые- или алкансульфоновые кислоты на основе низших алканов. В качестве примера подобных кислот могут быть названы, например, соляная, бромистоводородная, метансульфоновая.

8 формуле III Я принимает указанное выше для него значение, но в особенности представляет собой этерифицированнуи и амидированную карбоксиль ную группу, или карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, а также цианогруппу.

Упомянутая выше реакция может быть осуществлена по типу реакции ФриделяКрафтса в присутствии таких кислот

Льюиса, как соли алюминия, а также бора, сурьмы Ч, железа П1 или цинка, в особенности хлориды перечисленных металлов, или в присутствии хлбристоводородной, серной или полифосфорной кислот, причем последнюю кислоту применяют в первую очередь с соединениями формулы 111 или производными этих соединений, в которых "имвол Ч, представляет собой гидроксильную груг.— пу.

Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, и кроме того, в результате обработки окисью ртути II и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.

Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Так полученные свободные киолоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные

507227 к .слоты, например, хлористоводородная, серная или П -толуолсульфоновая кислоты, а также дициклогексклкарбодимид, или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенируюшими средствами, как тионилгалогениды, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислоты.

Полученные сложные эфиры могут быть гидролизозаны до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благсдаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.

15

Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли после об- 35 работки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным об- 40 разом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные металлические соли кислот при обРаботке, например, такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пяти- 45 хлористый фосфор, или как оксигалогениды Фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то время как при обработке полученных аммонийных солей такими дегидратируюшими средствами, как пятиокись фосфора, ти онил галогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, н частности тиоамиды, могут быть получены иэ соответствуюших кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом фосфора.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролиэу или алкоголиэу, например, посредством их обработки концентрированными воднымн или спиртовыМИ РаСтВОРаМИ КИСЛОТ ИЛИ таКИМИ СРЕДствами щелочного типа, как гидроокиси 65 щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в <4. -положении по отношению к функционально измененной карбоксильной группе, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы R< -ОН.

Таким образом в oL -положение может быть введена органическая группировка Ri

Полученные соединения, в которых остаток представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа III, алюминия, сурьмы 111 или олова 1Ч или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или N —галогенамида,например N --хлорамида, в частности Й -хлорсукцинимида или N -хлорфталимида, способны галогенироваться в положение 3, в частности хлорироваться в это положение.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например, в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующимй средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединения, могут быть переведечы в свободные соединения после обработки солей кислотой, например, соляной, серной или уксусной, до достижения необходимого значения РН.

Полученные соединения основного типа благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и благодаря выделению образовавшейся соли могут быть переведены в соли, получающиеся в результате присоединения кислот к соединениям основного характера. Полученные соли, представляющие собой аддитивные соединения с кислотами, могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком

507227 кисью водорода или такими неорганичес40

65 лизации из диэтилового эфира; или ионообменниками в гидроксильной

Форме. Такие соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как .хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная„ азотная или перхлорная кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочна я, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пнровиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салйциловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая кислоты, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, 4 хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая,нафталннсульфоновая, сульфониловая или циклогексилсульфаминовая кислоты.

Укаэанные выше соли или другие соли, например пнкраты, могут быть использованы также и для идентификации или очистки свободных соединений,Так свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а иэ выделенных солей вновь могут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде.

N — - окиси могут быть получены с помощью известных способов, например, в результате взаимодействия с перекими или органическими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами, как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная кислоты.

Полученные в результате реакций смеси иэомеров могут быть раэде61ены на отдельные изомеры известными споссбами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереизомерных солей, например с d— или 1 -винной кислотой или с ц - aLфенилэтиламином, d - d. -(1-нафтил)этиламииом или Я вЂ” цинонидинам, причем в желаемых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.

Упомянутые выше реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов, например, в отсутствии или в присутствии разбавляющих средств, преимущественным образом в присутствии таких оаэбавителей, которые ведут себя инертно по отношению к реакционным компонентам. Упомянуты и кекото.

)О

35 рые способы растворять эти компоненты. В необходимых случаях реакции .могут быть проведены в присутствии катализаторов конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. Смесь 12 r 1-фенил-3-пирролина, 3.,5 г этилового сложного эфира а(. -хлорпропионовой кислоты и 7,5 г хлористого алюминия перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем в течение

13 дней выдерживают при комнатной температуре, исключая всякое воздействие влажности воздуха. Затем выливают на лед, водную смесь промывают диэтиловым эфиром, устанавливают значение рН при помощи раствора гидроокиси натрия на 8 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток, содержащий сложный эфир oh â (4(3-пирролин-1-ил)-фенил) -пропионовой кислоты, растворяют в 100 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия и полученную смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения значение рН доводят при помощи соляной кислоты до 5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат и упаривают и остаток перекристаллизовывают иэ этанола ° Таким образом получают — 4-(3-пирролин-1-ил)- енил -пропионовую кислоту, т.пл. 1971990 С, Исходный материал можно получить следующим образом.

Смеь 47 г анилнна, 300 ьл этанола и 142 г карбоната натрия добавляют в

214 r 1,4-дибром-2-бутена и смесь кипятят в течение 25 ч с обратным холодильником. Образовавшийся раствор декантируют и концентрируют его под пониженным давлением. Маслянистый остаток фракционируют и подвергают дистилляции. Таким образом получают 1-фенил3-пирролин.

Аналогичным способом при использовании соответствующих исходным материалов получены следующие соединения:

А - (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил) — пропионовая кислота, т.пл. 94-96"С после перекристаллизации иэ смеси бенэола и гексана;

j3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)— фенил) -масляная кислота, т.пл.103о

105 С г.осле перекристаллизации из гексана; с1 — (3-хлор-4-(3-пирролин-l-ил)фенил) — g(. -циклопропилуксусная кислота, т.пл. 152-156 С после кристал507227

0

СН-С-0Н

С22 3 ()м формула изоооетенин

4-(1,2 5,6-тетрагидропиридил)-фенилу сусная кислота, путем гидролиэа иэ эти ;оного сложного эфира 4- (1,2, 5, б-тетра гидропиридил) -фенилуксусной кислоты, имеющим в инфракрасном абсорбционном спектре при 5,86,а и

6,08 à характерные полосы;

4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусная кислота, т.пл. 162-165 С.

Пример 2. К раствору, при- 20 готовленному иэ 25,1 г d, «, — а —

-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил)— пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 r d — - ««. †(1-нафтил)— этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта 0 и эфира. Раствор 5 r полученной указанным способом соли, имеющей т.пл. 133-135 С в минимальном количестве 5Ъ-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и затем производят экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают d — «x—

-- (3-хлор-4 — (3-и «рролин-1-ил) -фенил)—

fIpG èoíoâóþ кислоту. (« . ) + 34, 8" (этиловый спирт) .

Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г с — (3-хлор-4- (3-пирролин-1ил) -фенил) — пропионовой кислоты, 200мл

1, 2-дихлорэтана и 42,6 r безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и при температурах от — 5 до 0 С раствором 40 трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 9022-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 ч к реакционной смеси 45 добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метилейом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведения операций получают М -окись ñ — (3-хлор-4-(3пирролин-1-ил)-фенил)-пропионовои кислоты, соотг ветствуюшчю формуле оторая имеет т.пл. 240-142 C.

22 р и м е р 4. К смеси, состоящей из 5,5 r этилового эфира 4-(3пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилзтилфогчамида и

100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 543-ной суспензии гидрата натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

1-1/2 ч при комнатной температуре.

"Затем к реакционной смеси в течение

20 мин прибавляют по каплям раствор

6,8 r йодистого метила в 25 мп толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этилоный эфир с(--14-(3-пирролин-1-ил)-фенил1-пропионс вой кислоты, растворяют в 75 мл 10Ъного водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на пароной бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 посредством прибавления соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают «(. — (4-(3-пирролин-1ил)-фенил)-пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации иэ этанола плавится при 197-199 С.

Пример 5. Суспензию 4,37 г с1 — ((З-хлор-4-(3-пирролин-1.-ил)-фенил)-пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным растнором гидроокиси натрия, причем добавление последнего производят по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет значение рН, равное 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт.ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфияьтровывают и сушат в течение 16 ч при 90 С в вакууме 0,8 мм рт.ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль d. †(3 †-4 †(3-пирролин — 1-ил)— фенил) — пропиононой кислоты, т.пл. которой 207-210 С.

1. Способ получения «.- аминофенил) алифатических производных карбоновых кислот, общей формулы I

2(, где Я представляет собой функцис

1Ъ

507227

0Н(я )- R

< <

Составитель С. дашкевич

Редактор Л. Новожилова Техред O.ËóãîûàR Корректор П.Макаревич

Заказ 310/500 Тираж 557 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытиЯ

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

:<льно иэ«<ененную, в некоторых случаях карбоксилЬную группу;

R< — атом водорода или низший алкильный или циклопропильный остатбк; атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка А N -обозначает пятиилц шестичленный 3-алкениленаминоостаток или их солеГ. или их Н -окисей, отличающийся -,ем, что соединение общ и ФормулыTt вводят во взаимодействие с соединением формулы Jl(где У< означает свободную или этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, в присутствии кислоты Льюиса с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или N -окись иэ вестными приемами, или разделением на отдельные изомеры полученной иэомерной смеси.

Приоритет по признакам:

18.03.69. при R — карбоксильная. группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа;

"< — водород, низший алкил или циклопропилгруппа; водород, галоген или трифторметилгруппа;

A N — алкениламиноостаток;

Ъ свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа.

12.09.69. при Я вЂ” функционально модифицированная карбоксильная группа и Ра чаты и оптические иэоме < !