Способ получения тиоамида 2-пропилизоникотионовой кислоты

 

) аlтон": но- (б::, ни н скзд : "()и

onÈÑËÍÈÅ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сеаоэ Советски и .

Саацааапнстнчесннк

Уаснубпнн (11) 510472

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свнд-ву г (51) М. Кл..

С 07 () 213/34 (22) Заявлено 2901.74(21) 1992479/23-40 с аараасоедннением заявки Ph (1В) Приоритет (43) Опубликовано 150476 Бюллетень М 14 (45) Дата опубликования онисання 20.1177

Гаараратваааы1 аааатат

Вааата Манаетрав CCCP аа ааааа ааабфатаааа

% атщытв1 () УДК 547, 826,1, .07 (088 ° 8) (72) Авторы

НЗОбрЕтЕННя Л.Н. Яхонтов, В.A. Азимов, T.Ï. Сычева, В.М. Арюзина, Т.В. Сакович и М.Н. Щукина (71) ЗаяантЕЛЬ Всесоюзный научно-исследовательский яимикофармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОАМИДА 2-ПРОПИЛИЗОНИКОТИНОВОЙ

КИСЛОТЫ

25

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения тиоамида 2-пропилизоникотиновой кислоты, который находит применени в фармацевтической промьыленности, Известен способ получения тиоамида 2-пропилизоникотиновой кислоты, заключающийся в том, что при взаимодействии метилпропилкетона с диэтилоксалатом образуется этиловый эфир бутироилпировиноградной кислоты.

Последний подвергают конденсации с цианацетамидом; при этом происходит замыкание цикла и образование 2-пропил-4-карбэтокси-.5-цианпиоидона-б, При действии на цианэфир концентрированных минеральных кислот происходит гидролиз нитрильной и сложноэфирной групп с последующим декарбоксилированием по положению 5 и образуется 2-пропил-4-карбоксипиридон-б.

Взаимодействием последнего с хлорокисью фосфора и пятихлористым фосфором, а затем обработкой образующегося хлорангидрида (без его выделения) этиловым спиртом получают этиловый эфир 2-пропил-6-хлоризоникотиновой кислоты. Дальнейшим дегалогенированием этого эфира путем восстановления в присутствии палладиевого катализатора получают этиловый эфир 2-пропилизоникотиновой кислоты, который через соответствующие амид и нитрил переводят в тиоамид 2-пропилизоникотиновой кислоты.

Однако для осуществления известного способа требуется использование в качестве исходного соединения дефицитного метилпропилкетона и конечный продукт получается с низким выходом (2-4,5%, считая на метилпропилкетон).

Предлагаемый способ получения тиоамида 2-пропилизоникотиновой кислоть(, заключается в том, что алкиловый эфир -аминокапроновой кислоты подвергают взаимодействию с эфиром акриловой кислоты. Образовавшееся соединение циклизуют в присутствии щелочного агента, например алкоголята или амида щелочного металла в 2-пропилпиперидон-4, на который действуют ацетонциангидрином, полученный при этом 2-пропил-4-циан-4-оксипиперидин дегидратируют хлорокисью фосфора я продукт дегидратации каталитически дегидрируют в органическом растворителе при кипении до 2-пропил-4-циаипириднна с последующей обработкой последнего водным растворам сульфида

510472 аммония и выделением целевого продукта известными приемами.

Предлагаемый способ получения тио" амида 2.-пропилизоникотиновой кислоты протекает по слецующей схеме

CyHyCHCHsC00Al3f CaHrC8CHaCOOA15

®Hs T Л NHCH>CH COOAhr где А 1) ни эщий ал хил .При взаимодействии алкилового эфира P -аминокапроновой кислоты I, на . пример этилового, с эфиром акриловой кислоты, например метиловым, образуется алкиловый эфир Р {l4-карбоалкоксиэтил)-аминокапроновой кислоты 11 с выходом 95-963. Циклизацию соединения П в 2-пропилпиперидон-4 проводят в присутствии щелочных аген тов, обычно используемых в реакции

Дикмана, например алкоголятов или амидов щелочных металлов.

При использовании этилата натрия в кипящем толуоле выход Я в этой реакции составил 60,4В, с амндом натрия — 63,2В.

Превращение, 2-пропилпиперидона.-4 о ф в 2-пропил-4-циан-4«оксипипериди существляют, например при действии н ацетонциангидрина при комнатной тем пературе. Выход кристаллического циангидрина)Чсоставляет 85%. При дегидратации соединения )у наилучшие результаты дало использование B качестве дегидратирующего агента хлорокиси фосфора. Выход соединения Ч составил 76,4%. По данным протонйогс магнитного резонанса продукт дегидратации представляет собой смесь примерно равных количеств двух изомерных 2-пропил-4-циандегидропиперидинов Ь и а+ +° в Ь и а ° Разделение этих изомеров не проводилось, поскольку оба о они при нагревании в высококипящи рганических растворителях (например в ксилоле) в присутствии катализаторов дегидрирования, например 4%-ныл палладиевый катализатор, на окиси магния или активированном угле, превращаются в 2-пропил-4-цианпиридин Чl Ф

Выход перегиаяного соединения Vl соотавляет 835. 2-Пропил-4-цианпиридин при обработке водным раствором гидро» сульфида аммония известным способом превращается.в тиоамид 2-пропилиэони котиновой кйслоты с выходом 95,4В °

Исходный алкиловый эфир "В -амино" капроновой кислоты легко получается по описанному в литературе способу иэ масляного альдегида, аммиака и мо ноэтилового эфира малоновой кислоты по реакции Радионова с выходом 85„53;

Моноэтиловый эфир малоновой кислоты получают из малонового эфира с выходом 82%.Таким образом, по предлагаемому способу в качестве исходного сырья используют доступные масляный аль е- ги д, диэтиловый эфир малоновой кислоьде- ты и метиловый эфир акриловой кислоты. Общий выход целевого продукта составляет 2О,73, считая,на диэтиловый эфир малоновой кислоты.

Пример 1. Этиловый эфир

i(N - карбометоксиэтил) аминокапроновой кислоты П

Х6 Смешивают 37,8 г .(0,24 моля) этилового эфира fk -аминокапроновой кислоты 1 и 39,1 мп (37.,3 гу 0,43 моля) метилового эфира акриловой кислоты.

ЗО е

После вНцержки При комнатной темпера ур в течение 7 дней "(полноту прохождет ния реакции контролируют методом

ГЖХ на хроматографе Рме-Unicarn - 104 с пламенно-ионизационным детектором, колонка 2,1 м х 4 мм, заполненная

35 10%-ным силиконовым эластомером

SE-30 на силанизированном диатомите с размером частиц 1 00-120 меш., скорость тока азота 29 мл/мин при

О

200 С. Время удерживания соединениями

4О 4,76 мин, соединенияЦ9,40 мин.

Избыток метилового эфира акриловой кислоты отгоняют в вакууме водоструйного насоса. Соединение П перегоняют при 122- 124ОС 3 мм рт.ст. Получают ,8 r бесцветной подвижной жидкости, 55 хорошо растворимой в обычных органических растворителях, трудно раст-. воримой в водеу,й 1,4438. Выход 95,4%. яр .Найдено, Вг С 59,09; Н 9,70;

К 5,70. z)(гз КО4

Вычислено %: С 58,75; H 9,45;

К 5,71.

П р и.м е р2. 2-Пропилпиперидон-4Ъ!, а) К 110 мл абсолютного этанола прибавляют 10,0 r (0,435 г атома) натрия после.обраэоваыия-.этилата натрия избыток спирта отгоняют, периодически Добавляя:500 мл безводного толуола, после чего к этилату натрия в толуоле приливают раствор

40 12

2 г (0,164-моля) этилового эфира р --{M -карбметоксиэтил) аминокапроно».

65 л ол вой кислоты Il в 50 мл безводно водного толуола. Реакцйонную массу кипятят 5 ч, 510472 охлаждают, прибавляют 150 мп 18%-ной соляной кислоты..Толуольный слой отделяют и экстрагируют 18%-ной соляноф .кислотой. Солянокислые растворы кипятят 6 ч, упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в воде, подщелачивают 50%-нйм поташом и экстрагируют хлористым метиленом. После перегонки получают 13,94 г 2-пропилпиперидона-4 с т .Кип . 77-82 C/2 5 мм рт .ст

10 в виде подвижной бесцветной жидкости, хорошо растворимой s обычных органических растворителях в водеу

П 11 1,4701. ИК-спектр. Усо 1702 см ; MIt„ 3320 cM . Выход 60,4% .15

Найдено, %: С 68,25у Н 10,41у

И 10,05.

CзH N0

Вычислено, %: С 68,04у Н 10,70у

N 9,92.

29 б) К 700 мл жидкого аммиака добав-, ляют 5 мг катализатора (хлорного желбsa) и затем в течение 15 мин 3,8 г (0,165 г-атома) натрия. Через 1,5 ч прикапывают 38,1 r (0,155 моля) эти- гу5 лового эфира р -(й -карбметоксиэтил) аминокапроновой кислоты Ц и дают аммиаку испариться. Затем приливают

150 мп безводного эфира, кипятят 30 мии с обратным холодильником, охлаждают, З9 прибавляют 150 мл 18%-ной соляной кислоты. Эфир отгоняют, солянокислый раствор обрабатывают, как описано в примере 2 а. Выход соединения Dl

13,82 г (63,2%).

Пример 3. 2-Пропил-4-циан»

-4-оксипиперидин)9.

К 28,5 г (0,2 моля) свежеперегнанного 2-.пронилпиперидона-4 Пг при охлаждении и:перемешивании прибавляют 29,3 wr (27,3 г; 3,21 моля) ацетонциангидрина. Через несколько часов начинает выпадать осадок соединения IV Реакционную массу оставляют при комнатной температуре на ® несколько дней, осадок отфильтровывают, прогадают безводным эфиром.

Получают 29,23 r соединения IV Áåñöâåòные кристаллы, т.пл. 117-119 С. ВещЕство хорошо растворимо в обычных ® органических растворителях, плохо растворимо в воде.и гептане. ИК-спектру

+ca 2240 см ", Выход 85%.

Найдено, %г С 64,59у Н 9,46;

У(16,72. Щ

Вычислено, %: С 64,24; Н 9,59;

N 16,66.

Пример 4. 2-Пропил-4-цнана (а4) дегидропиперндин V. ®

K взвеси 12 r (0,07 моля) 2-пропил-4-циан-4-оксипиперйдина в 1.20 мл пиридина прибавляют 27,5 r (46 1 rI

0,3 моля) хлорокиси фосфора и смесь кипятят 1 ч. Затем реакционную массу 6 упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 280 мл 2%-ио-о раствора соленой кислоты, кипятят 15.мин, подщепачивают 40%-ным раствором едкого натра, осадок отфильтровывают, фильтрат экстрагируют хлороформом. После перегонки получают 8,17 .г (76i4%) соединения V s виде подвижной жидкости с т.киц. 96-98 С/ 0,7 мм ут.ст. растворимой в спирте, хлороформе, умеренно растворимой в воде, % 0,34 (в виде желтого пятна на пластйнке, покрытой слоем (0,25 мм) силикагеля

КСК, закрепленного слоем гипса и активированного В предварительм нагревав нием при 105 Су система — хлороформ) метанол-.17г1, проявление — хлортолидиновый реактив).

Найдено, %г С 71,99;, Н 9,38у

Й 18,37.

С й,байи

Вычиолено, %г С 71,96у Н 9,39у

Й 18,65.

Н р If м е р 5. 2-Пропил-4-цианпиридина Vi

10,2 г (0,0676 моля) 2-пропил-4-циан- гг (ь ) дегидропиперидин V кипятят в 800 мл безводного ксилола, периодически добавляя катализатор (4%-ный Рд на ИуО и активированном угле; всего 32 г) до исчезновения ис. ходного Ч по ГЛЩ (в условиях примера 1. Время удерживания V 0,39 ь ын., Vl 0,26 мнн). Катализатор отфильтровывают, промывают его бензолом и, после отгонки растворителей, Vi перегоняют. Получают 8,22 г (&3%) 2-про пил-4-цианпиридина с т.кип. 93"98 С/

/5 мм рт.ст.

Пример 6. Тиоамид 2-пропилИЗОНИКОТИНОВОй КИСЛОТЫ. Э

Смесь 550 мл 10%-ного водного раствора гидросульфида аммония и

64,86 г (0,37 моля) 2-пропил-4-циан . пиридина выдерживЪют 28 ч при температуре 20-25 С, охлаждают до -5 Сг выпавший осадок отфильтровывают и промывают 600 мп холодной воды.

Осадок сушат при 20. С, затем 2.ч при 80 С и промывают 155 мп охлажденного до 0 С хлористого метилена. Поо лучают 65 75 r (95 35%) тиоамида

2-ItpoIIMnIIsoHIIgoTIIHosoIt кислоты с т.пл. 140-141 С (по лит. данным т.rut.

142 С) °

Формула изобретения

1. Способ получения тиоамида 2-пропилизоникотиновой кислоты с примене» нием сульфида аммония, о т л ч ч а ишийся тем, что, с целью увеличения выхода и упрощения процесса, алкиловый эфир Р --аминокапроновой кислоты подвергают взаимодействию с эфиром акриловой кислоты, обраэо510.472

Составитель Т. Трусова

Редактор Л Емельянова Техреду Е,Давидович Корректор Н.Ковалева

Заказ 752/548 Тираж 57 б Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4(5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород., ул. Проектная, 4 вавшееся соединение циклизуют в присутствии щелочного агента, например алкоголята или амида щелочного метал ла, в 2-пропилпиперидон-4, на который действуют ацетонциангидриному полученный при этом 2-пропил-4-циан-4-оксипиперидин дегидратируют хлорокисью фосфора и продукт дегидратации каталитически дегидрируют в органическом растворителе при кипении до.

2-пропил-4-цианпиридина с последующей обработкой последнего водным раствором сульфида аммония и выделением целевого продукта известными приемамн.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс дегидрирования ведут в присутствии 4%-ного палладиевого катализатора на окиси магния или активированном угле.