Способ получения (метоксиметилфурилметил)6,7-бензоморфанов или морфинанов

 

ОП ИС

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 253.074 (21) 2069691/23-4

z (51) М. Кл.

С 07 D 295/00 (23) Приоритет — (32) 27.10.73 (31) P 2354002. 5 (33) ФРГ

Государственный нвмнтвт

Свввтв Инннвтрав ВССр пв делам иэабрвтвний н втнрмтий (53) У@К 547.891. .2.07 (088.8) (43) Опубликовано 1504.76 Бюллетень №14 (45) Дата опубликования описания 201177

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер и Клаус Штоккхаус (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ н -(МЕТОКСИМЕТИЛФУРИЛМЕТИЛ)—

-6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ -МОРФИНАНОВ

Ъъ- атом водорода или метильная группа (бензоморфаны) или. % и вместе -1,4-бутиленовая цепь и

R — атом водорода (морфинаны) j метоксиметилфуриловый радикал формулы — атом водорода, метильная или ацетильная группа, или их солей, заключающийся в том, что карбонамид

18 или тиоамид формулы П

Z !! я-с — к

Н,0

25 где имеют вышеуказанные значения; — атом водорода, метильная е группа или ацильный ради кал;

R50

Изобретение относится к способу получения новых производных ряда бензоморфанов или морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на . реакции восстановления амидов или тиоамидов с помощью комплексного гидрида металла.

Применяя известную реакцию к амн- 1() дам или тиоамидам ряда бензоморфанов или морфинанов, получают новые производные этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью, В соответствии с изобретением описывае-.-a способ получения N †(метоксиметилфурилметил)-6,7-бензоморфанов или морфинанов общей формулы 1 где, пт одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-3 атомами углерода; 30

çÑ0ÑÍ

1 н,сосн, 11005 атом кислорода или серы.

Восстановление карбонамида н соединениях Формулы П: где Z — атом кислорода, может быть проведено различными способами, предпочтительныМ является восстановление комплексными гндридами металлов с высокой восстанавливающей способностью, например алюмогидридом лития. Гидрид применяют в стехиометрическом количестве или з избытке,предпочтительно вдвое боль.

@ем, чем стехиометрическое количество. Реакцию прон»едят ббычно в инертнбм растворителе, лучше в эфире, диизопропиловом эфире и н тетрагидрофуране. Температуру реакции можно варьи" ровать в широких пределах,-она находится в пределах между О С и точкой кипения растнорителя.

При ноастанонлении 0-ацилпроиэнодных ФоРмулы П где 7. — атом кислоро, да, а комплексными гидридами металла, например, при восстановлении с алюмогидридом лития, наряду с восстановлением карбонильиой грУппы отщепляют восстановлением одновременйо О-ацнль- Е ный радикал и в этом случае получают соединения формулы I, гдеР=означает атом водорода. Воастановле.|е тисаМИ да в соединениях Формулы 1 - где 1 атом серы, происходит значительно " @ легче, чем восстановление. карбонамида. Восстановление -можно проводить комплексньпчи гидрйдами или водородой и момент выделения, образующимся, например, при взаимодействии цинка . Ф с соляной или уксусной кислотой или амальгамы алюминия с водой, можно также удалить серу никелеМ Ренея илн восстановление проводи ь электрохимическим путем. При использовании .4@ воастананливающеж» средства с более высокой способностью к восстановлению

О-ацильные группы при восстановлении могут отщеплятьая. В этом случае получают соединения формулы Х, где R — 46 атом водорода.

При применении предлагаемого способа предпочтительно получают соединения Формулы 1, где R означает атом водорода и радикалы.R,- R имеют 1Э вышеуказанные значения, В бензоморфанах радикалы )1,, Rz,,åñJLè они озна чают алкильную группу, находятся в циа-положении, т.е."при этом речь идет o6 < бензоморфанах. Соедине- я@ иия формулы 1 являются атереоиэомерными. Изобретение относится как к рацематам, так и к оптически активным антиподам, предпочтительно (-)-Формам формулы f.

Исходные соединения формулы П получают взаимодействием соответстнуЮ щего иорбензоморфана или норморфинана с хлорангидридом метоксиметилфураякарбоновой1кислоты и полученные карбонамиды или непосредственно ПОдвергают восстановлению или предварительно обрабатывают фоафорпентасуль,фидом и полученный тиокарбонамид затем восстанавливают.

Пример 1. 5,9 а -Диметил-2-(3-метоксиметилфурфурил)-2 -окси-6,7-бенэоморфан.

А. 5,9 (- -.Диметил-2-(3-метоксиметил-2-фуроил)-2 -окси-6,7-бензоморфан.

2,17 r (0,01 моля) 5 9е(.-диметил-2 -окси-6,7-беизоморфана растворяют при нагревании в 70 мп метанола. Пос. ле охлаждения раствора к нему при интенсивном,. перемешивании добавляют

2,5 г карбоната калин в 4 мл воды.

К полученной суспенэии иэ исходного соединения н карбоната при интенсивном перемешннании при 20-25 С в тече-. ние примерно .30 мин питью порциями добавляют 1,92 г (0,011 моля) 3-метоксиметил-2-Фуроилхлорида. Затем перев(ешивают еще в течение 1 ч и удаля"м метанол путем упаринания н вакууме.

Остаток от упаринания экстрагируют

50 мл хлороформа и 50 мл воды путем встряхивания. Водную фазу отделяют и экатрагируют два раэа а воде, используя каждый раэ по 25 мл хлороформа. Соединяют хлороформные ра:творы и последовательно промывают 20 мл

2 н» НС и дважды 20 мл воды» Посл( сутки хлорофомного: раствора сульфатом натрия ei о. упаринают поц ваку умом, Полученный при этом остаток состоит иэ 5,9 d. -диметил-2-(3-метокl симетил-2-фуроил)-2-окан-б,7-бензоморфана, который беэ ныделейия выде ления в кристаллическом ниде можно применять для поаледующЫ"о восстановления.

Б 5 9.а(., -Диметил"2-(3-метоксиметилфурфурил)-2-окси-б,7-бенэоморфан

О статок от упаривания, полученный к ан» в предыдущей стадии реакции раство- ряют в 40 мл абсолютного тетрагид.Рофурана и раствор в теченщ . 1 ч по капляМ добавляют к охлажденной в ледяной ванне и интенсивно перемешинаемой суспензия- 0,76 г (0,02 моля) алюмогидрида лития в 20 мп абсолютно=о тЕтрагидрофурана. Реакционную смесь при дальнейшем раэмешиванки нагревают до комаатиой температуры и затем в- течейие 2::ч кипятят с обратным холодильником. Затем охлажают в ледяной ванее и при перемешинании по каплям добавляют 1,5 мл но ы и затею(75

7э мл насыщенного раствора тертрата аммония. Тщательно взбалтыва, Я в -делительной воронке и 4азы разделяют.

Верхний слой из тетрагидрофурана отделяют и упаривают в вакууме. Водный слой зкатрагируют три раза, .каждый раэ с 25 мп хлороформа. Соединеннйа 4 хлороформными экстрактами растворяютостаток от упаривания тетрагидрофура511005 новой фазы и раствор промывают дважды25 мл воды. Затем сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остающийся остаток кристаллизуют из 20 мп этанола. Кристаллизат после отстаивания в течение 10-15 ч в холодильном шкафу отсасывают, промывают небольшим количествам холодного этарола и сушат на воздухе и затем при 80 С. Выход составляет 2,4 r (70,5% от теории)> т.пл. 160 С, а после перекристаллизации из 70%-ного метанола 161 С.

Пример 2. Гидрохлорид (-)

-5,9 aL -диметил»2 -(3-метоксиметилфурфурил)-2 -окси-6,7-бензомарфана.

A. (-)-5,9 с(-Диметил-2-(3-метокси" метил-2-фуроил) -2-(3-метоксиметил-2I

-фуроилокси)-6,7-бензоморфан. К суспензии из 2,17 r (0,01 маля) (-)-5,9d.

-диметил-2 -окси-б,7-бензаморфана в 22 мп абсолютного хлористог9 мети- 20 лена и 4 мл триэтиламина при перемешивании по каплям добавляют .раствор

3,84 г (0,022 моля) З-.метоксиметил-2фуроилхлорида в течение 1 ч, Затем

4 ч кипятят с обратным холодильником, 25 охлаждают и в присутствии льда последовательно промывают дважды 20. мл

2 н. HCK и три раза по 20 мл воды, После высушивания сульфатом натрия раствор метиленхлорида упаривают в вакуумеДО

Остаток состоит иэ (.-)-5,9À -диме-„ тил-2-(3-метоксиметил)-2-фуроил)-2-(З-метоксиметил)-2-фуроилокси)-6,7-бенэоморфана, который без выделения в кристаллическом виде можно 35 применять для последующего восстановления .

Б. Гидрохлорид (-)-5,9 а{;диметил-2-(3-метоксиметилфурфурил)-2-окси- 4О

-6,7-бензоморфана.

Остаток из предыдущей стадии реакции растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и аналогично примеру 1 Б восстанавливают 1,2 r алюмогидрида ли- 4я тия. Полученное в качестве остатка ,от упарива.ия хлороформного экстракта основание очищают хроматографией на окиси алюминия. Для этого раствор сырого основания в 25 мл хлороформа подают в колонну для хроматографии с 40 г окиси алюминия {активность1М, нейтральна) и затем элюируют раство рителем .хлороформ - метанол, 95:5 (мЦ клюат разделяют на фракции по 20 мл.

После исследования с помощью тонкослойной хроматографии фракций соединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. СостОЯЩий-.нэ аЧищеинога основания.остаток .от упарйвания переводят в. гидрохяОр Щ -.н кфйг таллиэчют, ®

Выход 2, 5: r .(66%. ог"."теорйи); т.пл, 158 С.;:.цосле:йафМрйсталлизации из этанола,: :эфкрй: тЬчка:подавления не изменяется.

)d.j> - -95 (с в1, метанол). 65

Пример 3. Гидрохлорид (+)

-5,9 с(-диметил-2-(3-метоксиметилфурФурил-2-окси-б,7 -бензоморфана.

Из 2,17 r (0,01 моля) (+) - 5,9d

-диметил-2-оксибензоморфана анало" гично примеру 2 посредством взаимодействия с 3,84 г 3-метоксиметил-2фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 1,,6 г алюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение с выходом 2,1 r (55,5% от теории) т.пл. 158 С после перекристаллизации из этанола — эфира точка плавления не изменяется, Продукт имеет )с ).З . +95 {c "- 1, метанол).

1%

Пример 4. 5,9 с{, -Диметил-2-(2-метоксиметилфурил)-(3) -метил) -2-

-окси-б,7"бензоморфан метансульфанат., Иэ 6,5,г (0,03 моля) 5,9 -диметил-2-окси»6,7-бенэоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 5,75 r 2-метоксиметил-3-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 2,3 r алюмогидрида лития получают соответствующее вышеуказанному соединению основание..

Бго очищают хроматографией на силикаг геле, При этам основание растворяют в

75 мл хлороформа и раствор подают в колонну, заполненную 450 г силикагеля, и элюируют растворителем хлороформ— метанол — концентрированный аммиак

90:10:0,5 мл. Элюируют указанным растворителем . Элюат разделяют на фракции по 50 мп. После исследования тенкослойной хроматографией фракции соединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток состоит из очищенного основания, которое переводят в метансульфат и кристаллизуют. Выход составляет 10,.0 r (83,ф % от теории); т.пл. 224-2259С. После перекристаллизации иэ этаяола — эфира точка плавления ие изменяется.

П р и и е р 5; Гидрохлорид (-)4

-5,9 d. -диметил-2-окси-2-(2-метокси метИлфурил)-(3)-метил)-6,7-бензоморфана .

Исходя из 6,5 г (0,03 моля) (-)5,9 сС -дкиетил-2-окси-б,7-бонзофорфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 5,75 г 2-меток симетил-3-фуроилхлорида и последующего восстановления продукта реакции 2,3 r алюмогидрида лития получают соответствующее вышеуказанному соединению основание.

Основание по методике примера 1 очищают хроматографией на колонне с силикагелем и крнсталлизуют в виде гидрохлорида. Выход составляет 7 1 и (63,2% от теории); т.пл. 218-220 С, после перекристаллизации из этанолаэфира т.пл. составляет 220-221 С.

Вещество имеет laL1 -72,2 (с 1, ;метанол}.

511005

П р н м е р б, Гидрохлорпд (+)l

5,9 d. -диметил-2-окси-2-(2-метоксиметилфурил)-(3)-метил) -6,7-бензоморфана °

Из 2 17 r (0,01 моля) (+) — 5,9с("

-диметил-2-окси-б,7-бейзоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия! с 1,92 r 2-метоксиме» тил-3-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,76 г алюмогидрида лития получают основание вышеуказанного соединения, Его переводят в гидрохлорид и кристаллизуют. Выход составляет 2,4 г (63 8% от теории)у т.пл. 220-221 Ñ и после перекристаллизации иэ зтано ла — эфира не изменяется, Вещество имеет)А) > = +72 (с а 1, метанол) .

П р и,м .е р 7. Гидрохлорид 9А

-sTsur- -oxca-2-(3-метоксиметилфурФурил)-5-метил-6,7-бензоморфана.

Из 2,31 r (0,01 моля) 9а(, -этил-2-окси-5-метил-6,7-бенэоморфана анало гично примеру 1 посредством взаимодей ствия с 1,92 г 3-метоксиметил-2-фуроилхлорида и последующего восстанов» ления продукта разложения с 0,76 г алюмогидрида лития получают соответствующее вьэпеуказаиному соединению основание, которое перекристаллизовы" вают из 50 мп метанола и 25 мя воды (3,0 r т.пл. 171 С). Бго переводят . в гидрохлорид. Выход составляет 3,2 г (81,5В от теории), т.пл. 224 С, после перекристаллиэации as 5 мп. этанола, 5 мп воды и 300 мя простого эфира точка плавления не изменяется.

Пример 8. 5-Этил-2 -окси-2"(3-метоксиметилфурфурил)-(-94. -метил-6,7-бензоморфаи.

Иэ 2 31 г (О 0l ноля) 5 этил-2-окси-9 d -метил-6,7-бензаморфана ана-, логично примеру l посредством взаимодействия с 1,92 г 3-метоксиметил-2-фуроилхлорида; и последующего вос становления. продукта раэлоаения с

0,76 г алюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение. Его кристаллизуют Иэ водного метанола. Выход составляет- 3,2 г (903 от террии) 1 т.пл. 128-129 С и после перекристал лизации из 30 мп метанола и 15 мп воды не изменяется.

П р и M е р 9. Ги,црохлорид 2-окси-2-(3-метоксиметнлфурфурил)-5-ме- тил-6,7-бензоморфана

Из 2,03 (0,01 моля) 2-оксн-5-метил-б,7-бензоморфана аналогично примеру l посредством взаимодействия с 1,92 г 3-метокснметил-2-фуроил хлорида и восстановления продукта реакции алюмогидридом лития получают соответствующее вышеуказанному соединению основание, которое переводят в гидрохлорид . Выход 2,0 г (55% от

1теорни) ; т.пл. 185-186 С, а пдсле перекрнсталлизации из 20 мл этанола и 30 мл простого эфира 186-187 С.

Пример 10. Гидрохлорид 51

-этил-2-окси-2-(3-метоксиметилфурфурил)-6,7-бензоморфана.

Из 2,17 г (0,01 моля) 5-этил-2-оксибензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с

1,92 г 3-метоксиметил-2 »фуроилхлорида и восстановления продукта разложения 0,76 г алюмогидрида лития получают соответствующее вышеуказанному соединению основание, которое кристаллизуют из 50 мл метанола и 25 мл воды (2,1 r; т.пл. 170-171 С) . Его переводят в гидрохлорид. Выход 2,3 г (60,8% от теории); т.пл. 197-198 С, после перекристаллнзации из этанолаэфира точка плавления не изменяется

Пример 11. 2".окси-2-(3-метоксиметилфурфурил)-5-н-пропил-б,7-бензоморфан- в виде соли щавелевой кислоты, Из 2,31 .г (О,01 моля) 2-окси-5-н-пропил-б,У"бенэоморфана аналогичЯ5 но примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 r 3-метоксиметил-2-фуроилхлорида н последующего восстанов« ления продукта разложения с 0,76 г алюмогидрида лития получают соответЗО ствующее вьааеукаэанному соединению основание. Его аналогично примеру 28 очищают хроматографией на окиси алюминия и затем переводят в соль .щавелевой кислоты. При этом очищенное

35 основание растворяют в небольшом количестве этаиола и подкисляют эта.иольным раствором щавелевой кислоты.

При смещиваиии раствора с эфиром до начинающегося помутнения кристалли,ф зуется соль щавелевой .кислоты. Выхсу

1,75 г .(39,5% от теории); т.пл. 212 С, после перекристаллизации из 30 мл этанола и 40 мп эфира она не изменяется. ,ц lI р и, м е р 12. 3-Окси- Й -(3-метоксиметилфурфурнл)-морфинан.

Из 2,43 г (0,01 моля) 3-окднморфинана аналогично примеру l посредством взаимодействия с l 92 г 3-метоксиметил-2-фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разло" меняя с алюмогидридом лития -lI0%+QBI0T вмиеукаэанное соединение,. которое кристаллизуют:из.Метанола — воды.

5® Выход 3,1 г (84, ЗФ от .теории) 1 т.пл. 163 С и.йе. Изменяется после перекристаллизации.из. 40 мл метанола и 15.мл.воды.

Пример 13. (-)-3-окси-. М-(З-метоксиметилфурфурил)-морфинан.

Из 2,43 r (0,01 моля) (-) -3-оксиморфинана аналогично примеру 1 посред- ством взаимодействия с 1,92 г 3-метоксиметил-2-фуроипхлорида и после« дующего восстановления продукта

66 разложения с алюмогидридом лития по

511005

10 лучают вышеуказанное соединение, которое кристаллизуют из метанола— воды. Выход 3 2 г (87,0% от теории); т ° пл. 1.35-136 С. После перекристаллизацин из 20 мл метанола и 10 мл воды т.пл. повышается до 138-139 С.

Пример 14. (+)-3-окси- Н†(3-метоксиметилфурфурил)-морфинан.

Из 2,43 г (0,01 мсля) (+)-3-оксиморфинана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 r 3-метоксиметил-2-фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с алюмогидридом лития получают вышеуказанное соединение, которое кристаллизуют из метанола — воды.

Выход 2,6 r (97,7% от теории); т.пл.

13-, -138 C. После перекристаллизации из 25 мл метанола и 10 мл воды вещество плавится при 138-139 С. о

Пример 15. Гидрохлорид 9*- . вО

-этил-2-окси-2-(2-метоксиметилфурилI

-(3) -метил) -5-метил-6, 7-бензоморфана

Из 2,31 r (0,01 моля) 9d -этил-2-окси-5-метил-6,7-бензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимо- 26 действия с 1,92 r 2 -метоксиметил-3фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,76 r алюмогидрида лития. получают соответствующее виаеуказайному -соединению 3) основание,.которое аналогично примеру 4 очищают хроматографией на силикагеле. Очищенное основание кристаллизуют из эфира (петролейного эфира). Получают 1,4 г основания; т.пл. 35

151-152 С. Его переводят в гидрохлорид. Выход 1,5 r (39,3% от теории); a т.пл. 236-238 С, она изменяется после перекристаллизации из этаиола — простого эфира. 40

„ Пример 16, Гидрохлорид 5-этил-2-окси-2-/2-метоксиметилфурил-(3)-метил/-9d-метил-6,7-бензоморфана.

Из 2,31 r (0,01 моля) 5-этил-2-окси-9 -метил-6,7-бензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 r 2-метоксиметил-3-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,76 r. алюмогидрида лития получают соответствующее вышеуказанному соединению основание. Его аналогично примеру 4 очищают хроматографией с силикагелем.

Очищенное основание переводят в гидрохлорид. Выход 1,9 г (48,5% от теории); т.пл.,104-106 С и не изменяется после пер кристаллизации из этанола — эфира.

Пример 17. З«окси- ))-(2-метоксиметилфурил-(3)-метил)-морфинан °

Ю

Из 2,43.-r (0,01 моля) 3-оксиморфинана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г 2-метоксиметил-3-фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложе 65 ния с 0,76 г алюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение, которое кристаллизуют из бензола-петролейного эфира, Выход 2 4 г (65,2% от теории); т.пл, 128-130 С и не изменяется после перекристаллизации из бензола — петролейного эфира, Пример 18. (-)-3-Окси-Й— †(2-метоксиметилфурил) †(3)-метил)— морфинан.

Из 2,43 r (0,01 моля) (-)-3-оксиморфинана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 1,92 г

2-метоксиметил-3-фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,76 r алюмогидрида лития получают вышеуказанное соединение. Выход после кристаллизации из эфира — петролейного эФира составляет 1,6 г(43,5% от теории); т.пл.

115-116 С. После перекристаллизации из той же смеси растворителя вещество плавится при 116-118 С.

Пример 19. 2-Окси-2-(2-метоксиметилфурил) †(3)-метил)5,9,9,-трнметил-6,7-бензоморфанметансульфонат .

Из 1,1 6 г (5 юдолей) 2-окси-5,9,9-триметил-6,7"-бензоморфана аналогично примеру 1 посредством взаимодействия с 0,96 r 2-метоксиметил-3-Фуроилхлорида и последующего восстановления продукта разложения с 0,38 r алюмогидрида лития получают соответ" ствующее вышеуказанному соединению основание. Его перев ят. в метансульфонат. Выход 1,5 г (66,5% от теории); т.пл. 202-204 С и не изменяется после перекристаллизации из этанола— эфира.

Пример 20. 5,9 d -ÄéìåTèë-2-окси-2-(2-метоксиметилфурил-(3)-метил)-6,7-бензоморфанметансульфонат.

A. 5,8 <-Диметил-2-(2-метоксиметил-3-фуроил)-2 -(2-метоксиметил-3фуроилокси)-6,7-бензоморфан.

В суспензию из 3,26 г (0,015 моля)

5,9 А-диметил-2-окси-.6,7-бензоморфаЪ Т на в 33 мл абсолютного хлористого мети" лена и 6 мл триэтиламина, размешивая, каплями добавляют раствор иэ 5,75 r

2-метоксиметил-З-.Фуроилхлорида в течение 1 ч. Затем 4 ч кипятят с обратным холодильником. Далее охлаждают и в присутствии льда последовательно промывают дважды 2 н. HCt и трилцщ водой по 30 мл.

После сушки сульфатом натрия раствор из хлористого метилена упаривают в вакууме. Остаток (7,7 r), состоит из

5,9 А-диметил-2-(2-метоксиметил-3-! фуроил) -2- (2-метоксиметил-3-Фуроилокси)-6,7-бензоморфана, который в последующей ступени реакции подвергают взаимодействию.

Б. 5,9 д.-Диметил-2-(2-метокснме» тил-3-тиофуроил)«2-(2-метоксиметил-31

-фуроилокси)-6,7-бензоморфан. Оста5»ОО5

Т»пл °, С

Выход, 3 теории

Х си ф

142-144 (гидрохлорид) 21

173-175 (метансульфонат) С и и НАСОС Н

160-163 (метансульфонат) СН4

70,0

Jl и Н,СКН, Н

189-191 (метансульфонат) Л -СЗНт И

84,4 и МОС

163 (гидрохлорид) СН

СН (+) СЯ СН

86-88 (соль щавелевой кислотй правовращающая) СССН ток oz упаривания предыдущей стадии реакции (7,7 г) .растворяют и 75 мл абсолютного пиридина и после добавления 1,95 г фосфорпентасульфида раствор в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. Подле охлаждения отделяют смолу декантированием н раствор упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют 120 мл хлористого метилена и ?5 мл воды путем встряхивания. После отделения фаз в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 75 мп хлористого метиле" на.,Соединенные растворы из хлористого метнлена последовательно промыЙают 60 мп воды, 75 мл 1 н. Нс8 и трижды 60 мл воды в"присутствии льда, высушивают сульфатом натрия и упарявают в вакууме. Вес остатка 7,5 г., В. 5,9 Ы -диметил-2-(2-метоксиметилФурил) -(3) -метил) "6, 7-бензоморфанметансульфонат. формула изобретения

ctlQQo6 получения M (мютоксиметнл» фурнлметил)-6,7-бензоморфанов илиморфинансв общей формулы 1

2,5 r остатка предыдущей стадии реакции растворяют в 40 мн абсолютно» то тетрагидрофурана и раствор с целью аосстановления тиоамида, размешивая, каплями добавляют к охлажденной льдом суспензии .0,6 г iAEH4 в 10 мл абсолют ного тетрагидрофурана. После разделения аналогично примеру 1 Б и очистки сырого продукта хроматографией на

10 силикагеле (150 г) аналогиЧно приме» ру 4 получают очищенное основание, которое кристаллиэуют в виде метансуль фоната. Выход 0,7 г (33% от теории), относительно применяемого норсоедине» ния на трех стадиях реакцииу т,пл.

212 С. После перекристаллизации иэ метанола — эфира вещество плавится при 224-225 С.

Аналогично предыдущим примерам rioлучают соедииения, приведенные в таблице.

511005

13 я, i н сосн или

Н СОСИ

Составитель B. Пастухова ,Редактор Т. Девятко Техред*М левицкая Корректор И.Ковалева

Заказ 752/548 Тираж 576 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб д 4)5

Филиал ППП Патент r. Ужгород., ул. Проектная, 4 где М.„ R> одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильйый радикал с 1-3 атомами углерода Л вЂ” атом. водорода или метильная группа или R„ и R вместе -1,4-бутиленовая цепь и Ъ -атом водорода; метоксиметилфуриловый радикал формулы

Rq — атом вЬдорода, метилъная или ацетильная группа, или их солей отличающийся тем, что карбонамид или тиоамид формулы//, н,о где к М4 имеют вышеуказанные

ФО значениями — атом водорода, метильная группа или ацильный радикал — атом кислорода или серЫ, 15 подвергают восстановлению с последую

Р щим выделением целевого продукта в освобожденном виде, в рацетамической или оптически активной форме или в виде соли известными прлемами.