Способ получения производных пирроло/3,4-в/пиразина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (1!1 501240

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) 3 аявл ено 06.02.74 (21) 1873290/23-5/

1993903/23-4 (51) М. Кл. С 07D 295/16

С 07D 487/04

А 61К 31/395 (23) Приоритет 05.01.73 (32) 09.11.72 (31) 7239731 (33) Франция

Опубликовано 15.03.76. Бюллетень ¹ 10

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.861.3 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 30.07.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Котрель, Клод Жанмар и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛО(3,4-b) ПИРАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

С (Î вЂ” N

1г

10 („ — M H3

Изобретение относится к способу получения новых производных пирроло(3,4-Ь)пиразина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В органической химии известно получение

N-окисей путем окисления третичных аминов органическими перкислотами.

Предлагаемый способ основан на известной в органической химии реакции, но позволяет получить новые производные пирроло(3,4-Ь)пиразина, которые проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

Описывается способ получения производных пирроло (3,4-b) пиразина общей формулы I где А — пиридил, замещенный одним атомом галогена, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где А имеет указанные значения, окисляют органической перкислотой с последующим выделением целевого продукта в

15 свободном виде или,в виде его соли.

Процесс предпочтительно проводить в среде органического растворителя, например хлороформа. В качестве органической перкислоты желательно использовать ц-нитро20 пер бензойную кислоту.

Пример В суспензию 13,2 г и-нитропербензойной кислоты в 660 мл хлороформа приливают раствор 23,3 r 6- (5-хлорпиридил-2) -5-кароонилокси — (метилпиперазинил25 1)-7-оксо - 5,6 - дигидропирроло(3,4-Ь)пиразина в 180 мл хлороформа, поддерживая температуру около 20 С. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при температуре около

507240

11 у1 1- Сиз

\/

0 — СО

Составитель T. Архипова

Техред T. Писакина

Корректор О. Тюрина

Редактор E. Хорина

Заказ 1776/17 Изд. ¹ 1437 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

20 С, затем приливают 300 мл 5i%-ного водного раствора бикарбоната натрия, Отфильтровывают осадок, трижды промывают 90 мл хлороформа (в общей сложности) и трижды 90 мл воды (в общей сложности) . Веще. ство суспендируют в 500 мл хлороформа, затем полученную суспензию нагревают 1 ч при температуре кипения. Отфильтровывают горячим и получают 16,1 г нерастворенного вещества, которое промывают 50 мл кипя- 1 щего хлороформа. Охлажденный фильтрат фильтруют через 120 г глинозема в колонке диаметром 3 см. Элюируют последовательно

700 мл чистого хлороформа, 240 мл чистого хлористого метилена, 240 мл смеси хлористо- 1 го метилена — метанола (99: 1 по объему) .

Все эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 84 мл смеси хлористого метилена и метанола (98:2 по объему) и полученный элюат упаривают досуха под вакуу.мом. Полу- 20 ченный остаток растворяют в 90 мл кипящего хлороформа, затем полученный раствор охлаждают. 11риливают 90 мл эфира и отфильтровыва1от нерастворившееся вещество. К, фильтрату приливают еще 90 мл эфира. От- 25 фильтровывают выпавшие кристаллы и промывают 20 мл эфира. После сушки получают

1,9 г 1-окиси 4 - оксикарбонил-(6-(5-хлорпиридил-2) — 7 - оксо - 5,6 - дигидропирроло(3,4 - Ь) пиразинил-5)-1-метилпиперазина с 30 т. пл. 185 — 190 С (при разложении), Вычислено, %: С 50,44; Н 4,23; N 20,76.

Найдено, %. .С 49,7; Н 3,5; N 20,3.

Исходный 6 - (5-хлорпиридил-2) - 5 - карбонилокси - (4 - метилпиперазинил-1) -7-оксо- З5

5,6 - дигидропирроло(3,4 - Ь)пиразин может быть получен следующим образом.

К суспензии 2,4 г гидрида натрия (покрытого 50% минерального масла) в 60 мл безводного диметилформамида приливают ра- 40 створ 12 г 6 - (5-хлорпиридил - 2)-5-окси-7оксо - 5,6 - дигидропирроло(3,4-Ь)пиразина в

360 мл безводного диметилформамида, поддерживая температуру около — 10 С, По окончании газовыделения приливают раст- 45 вор 8,1 г 1 - хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 20 мл безводного диметилформамида, поддерживая температуру около — 10 С. Перемешивают еще 3 ч, давая реакционной смеси постепенно нагреваться до 20 С, затем 50 выливают в 1540 мл ледяной воды, Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают 150 мл воды, затем 100 мл окиси изопропила. После сушки получают 13,5 г вещества с т. п,ъ 140 С, которое растворяют и

600 мл этилацетата. Полученный раствор фильтру1от и рез 250 г силикагеля в колонке диаметром 4,2 см. Элюиру1от 3200 мл этилацетата, затем 400 мл смеси этилацетата — метанола (19: 1 по объему). Все эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют

800 мл смеси этилацетата — метанола (9: 1 по объему), затем 800 мл смеси этилацетата— метанола (4: 1 по объему). Эти элюаты объединяют и упаривают досуха под вакуумом.

Получают 11,8 г вещества с т. пл. 170 С.

При перекристаллизации из 190 мл смеси ацетона — окиси изопропила (1:1 по объему) получают 8,3 r 6- (5-хлорпиридил-2) -5-карбонилокси - (4 - метилпиперазинил - 1) -7-оксо5,6 - дигидропирроло(3,4 - Ь)пиразина, т. пл.

178 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пирроло(3,4 - Ь)ппразина общей формулы l где А — пиридил, замешенный одним агомом галогена, или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы 11 где А имеет указанные значения, окисляют органической перкислотой с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

2, Способ по п. 1, отл ич а ю щийс я тем, что в качестве органической перкислоты используют и-нитропербензойную кислоту.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл ич а ющий с я тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, например хлороформа,