Способ получения производных бензопирана

 

(») 5l2709

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.08.71 (21) 1691302/23-4 (23) Приоритет — (32) 25.08.70;

11.12.70;

03.06.71 (31) 40777/70; (33) Великобритания (51) М. Кл. - С 07D 311/00

58860/70;

18807/71

Опубликовано 30.04.76. Бюллетень ¹ 16

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.814.1 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 17.01.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Х. Кайрнз, А. Чеймберс и T. Б. Ли (Великобритания) Иностранная фирма

«Фисонс Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЪ|Х БЕНЗОПИРАНА

5 е

1 р., ----. йОН о

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бензопирана формулы 1 где Кв — атом водорода, оксигруппа или группа — OR 5, где R 5 — прямая или разветвленная, на- 15 сыщенная или ненасыщенная с этиленовой связью углеводородная группа, которая может быть замещена оксигруппой, или пятиили шестичленным кпслородсодержащпм гетероциклическим кольцом, причем R 5 вместе 20 с другими заместителями содержит 3 — 8 атомов углерода;

Яв — атом водорода, алкил с 1 †атомами углерода, алкенил с 2 — 6 атомами углерода или фенил; 25

R7 — атом водорода или (низшая алкокси) низшая алкоксигруппа;

Кз — атом водорода, алкил с 1 — 6 атомами углерода плп алкенпл с 2 — 6 атомами углерода; причем

R8 — не означает пропил, когда Кв — окси= пропоксигруппа, R8 не означает этпл, когда Кв — бут-3-еноксигруппа; два или три пз радикалов Кв, Яв, Ят и Rs не означают атом водорода, за исключением случаев, когда

К в — алкил или алкенпл с разветвленной цепью с 6 — 8 атомами углерода; или

Кв — фенил; радикалы Кв, R7 и Ra, плп один пли два из них не означают атом водорода;

R< и Ка оба — этил илп оба — вторичный бутпл, когда R5 не означает атом водорода;

Яв — алкил с 4 — 6 атомами углерода, когда

Rg — (нпзшая алкоксп) низшая алкоксигруппа; хотя бы один пз радикалов R6 и Кв содержит 2 илп более атомов углерода, когда Ев— атом водорода плп окспгруппа; пли функциональных производных этих cOE.динений.

Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами.

512709

А<

Il

А

Способ основан на известных в органическом синтезе реакциях получения производных хромона, например конденсацией соответствующих производных ацетофенона.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II

К

1 8 где Rs, R8, R> н К8 имеют вышеуказанные значения и

А и А представляют пары групп — COCHgCOCOR" и — ОМ или Н и — Π— С (СООМ) =СН вЂ” COOM, в которых R" означает группу — ОМ или группу, образующую — ОМ в результате гидролиза, и М вЂ” атом водорода или щелочного металла, подвергают циклизации и выделяют продукт или переводят его в соединение формулы I или соединение формулы 1 переводят в его функциональное производное обычными приемами.

Циклизацию обычно проводят в присутствии кислоты в среде растворителя, инертного в условиях реакции, хотя ее можно проводить и в основной или нейтральной среде.

Например, циклизацию проводят в присутствии соляной кислоты в этаноле.

Реакцию можно проводить при температуре

20 †1 С. Предпочтительно группа — COR" означает сложноэфирную группу, например

R" означает низшую алкоксигруппу.

Циклизацию можно осуществить путем обработки соответствующего соединения формулы II циклизующим агентом, например дегидратирующим, таким как хлорсульфоновая, полифосфорная или серная кислота. Реакцию проводят предпочтительно в безводной среде при температуре от 0 до 100 С. Циклизацию можно осуществить путем преобразования свободных карбоксильных групп соединения формулы II в галоидацильные группы, которые затем подвергают внутримолекулярной реакции по Фриделю-Крафтсу.

Функциональными производными соединения формулы 1 являются соли, сложные эфиры и амиды. Солями являются соли аммония, щелочных металлов, например натрия, калия, лития, щелочноземельных металлов, например кальция или магния, а также соли органических оснований, например низших алкиламинов, таких как метиламин или этиламин, замешенных низших алкиламинов, например оксизамещенных алкиламинов, или соли простых моноциклических азотсодержащих или гетероциклических соединений, например пиперидина или морфолина. Эфирами являются эфиры низших алкилов, эфиры, полученные из спиртов, содержащих основные группы, например ди- низший алкиламиноза5

65 мещенных алканолов, и ацилоксиалкнловые эфиры, например низший ацилнизший алкиловый эфир, или диэфир, полученный из днокснсоединения, например, ди(оксинизший алкил)эфllp.

В примерах, приведенных ниже, описаны способы получения как целевых продуктов и их функциональных производных, так и исходных продуктов.

Пример 1. 8 - Аллил - 5- (2-оксипропокси)4-оксо - 4Н - 1 - бензопиран - 2 - карбоновая кислота.

А. 3 - Аллил - 2 - окси-6 - (2 - оксипропокси)ацетофенон.

Смесь 58 вес. ч. З-аллил-2,6-диоксиацетофенона, 22,5 вес. ч. окиси пропилена и 0,25 вес. ч.

40 /о-ного водного раствора гидроокиси бензилтриметиламмония в 70 вес. ч. диоксана нагревают в закрытом сосуде при 100 С в течение

20 час. Смесь охлаждают, сосуд открывают и выпаривают диоксан. В результате перегонки остаточного масла получают 33 вес. ч. 3-аллил-2 - оксп - 6 - (2 - оксипропокси)-ацетофенона с температурой кипения 158 — 168 С при давлении 0,5 — 1,0 мм рт. ст. и температурой плавления 45 — 51 С.

Найдено, /о .. С 67,1; Н 7,20.

С 4НisO4.

Вычислено, /о. С 67,2; Н 7,20.

Б. Раствор 50 частей 3-аллил-2-окси-6- (2оксипропокси) - ацетофенона в 75 частях диэтилоксалата добавляют к перемешиваемому раствору этилата натрия, полученному при растворении 18,5 частей натрия в 320 частях этанола. Полученную смесь перемешивают и нагревают в паровой бане в течение 3,5 час, затем большую часть этанола выпаривают, остаток разбавляют 1000 частями воды и промывают эфиром. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем экстрагируют 3 порциями по 250 частей хлороформа. После выпаривания хлороформного экстракта остаток кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут с 320 частями этанола и 5 частями концентрированной соляной кислоты. Смесь выпаривают и остаток перемешивают с 60 частями эфира до образования твердого осадка, который отфильтровывают, растворяют в растворе бикарбоната и снова осаждают после подкисления. Сырой продукт сушат, затем растворяют в смеси 9: 1 эфира с бензином (т. кип. 40 — 60 С), из которой путем тщательного выпаривания получают

7,4 части полугидрата 8-аллил-5-(2-оксппропокси)-4-оксо-4Н-1-бензопиран - 2 — карбоновой кислоты с температурой плавления 75 — 80 С.

Найдено, /о. С 60,9; Н 5,46 (мол. вес 340).

С еН ВОб 1/2НрО.

Вычислено, /о. С 61,3; Н 5,43. Мол. вес 304.

В. Натриевая соль 8-аллил-5-(2 - оксипропокси)-4 - оксо - 4Н - 1-бензопиран-2-карбоновой кислоты. Готовят раствор 1,7 части полугидрата 8-аллил-5-(2 - оксипропокси) - 4 - оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты и

0,42 части бикарбоната натрия в 25 частях

512709

10

BopbI. Полученный раствор фильтруют и сушат вымораживанием. Получают 1,8 части натриевой соли 8 - аллил - 5 - (2-оксипропокси) - 4 — оксо - 4Н-1-бензопиран-2 - карбоновой кислоты.

Прим е р 2. 6,8 - Ди-трет.-бутил - 4 - оксо4Н-1-бензопиран — 2 - карбоновая кислота.

А. 6,8-Ди-трет. - бутил-4-оксо — 4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота. Смесь 5 частей

2,4-ди-трет. — бутилфенола, 3,55 части диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и четырех капель гидроокиси бензилтриметиламмония нагревают в паровой бане в течение

20 мин. Образовавшийся диметиловый эфир

2,4 - ди - трет. - бутилфеноксифумаровой кислоты подвергают гидролизу нагреванием с

2,8 частями едкого патра в 15 об. ч. воды и

8 об. ч. метанола. Гидролиз завершается, когда получают один слой. Метанол выпаривают, раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Сырую

2,4 - ди - трет. - бутилфеноксифумаровую кислоту выдсляют в виде масла и экстрагируют эфиром. Эту кислоту очищают экстракцией раствором оикарбоната натрия, предварительно промытого эфиром. В результате подкисления раствора бикарбоната натрия получают очищенную фумаровую кислоту, которую снова экстрагируют эфиром. Высушенные эфирные экстракты выпаривают до получения фумаровой кислоты в виде масла.

Ди - трет.-бутилфеноксифумаровую кислоту циклизуют осторожным добавлением 11 об. ч. хлорсульфоновой кислоты при 5 С. Смесь выдерживают в течение 20 мин при комнатной температуре и затем выливают на воду. Отвержденный продукт хорошо промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С), затем кристаллизуют из водного этанола и получают 2,8 части 6,8-ди-трет.-бутил-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты с температурой плавления 230 †2 С.

Найдено, /о. .С 71,4; Н 7,42.

С18Н2204.

Вычислено, o : С 71,5; Н 7,33.

Б. Натриевая соль 6,8-ди-трет. - бутил-4-оксо-4Н-1 - бензопиран - 2 - карбоновой кислоты. К 5,5 части 6,8-ди-трет. - бутил - 4-оксо4Н-1-бензопиран - 2 — карбоновой кислоты добавляют 1,4 части бикарбоната натрия в

150 об. ч. воды. Смесь слабо нагревают на паровой бане до тех пор, пока почти вся кислота не растворится. Нейтральный раствор фильтруют и сушат вымораживанием. Получают натриевую соль 6,8-ди-трет. - бутил — 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.

Пример. 3.

А, Пиперидиновая соль 6,8 - ди - трет. — бутил-4-оксо-4Н-1 - бензопиран - 2 — карбоновой кислоты. Раствор 5,0 частей 6,8-ди-трет.-бутил-4-оксо - 4Н - 1 - бензопиран - 2 - карбоновой кислоты в 1,7 части пиперидина и 50 частях воды фильтруют и сушат вымораживанием. Полученный бледно-желтый порошок промывают горячим петролейным эфиром (т. кип. 60 — 80 С) и получают 5,6 части пиперидиновой соли 6,8-ди — трет. - бутил - 4-оксо4Н-1-бензоиираи — 2 - карбоповой кислоты в виде бесцветного порошка с температурой плавления (с разложением) 191 †1 С.

Найдено, /о. С 71,5; Н 8,65; N 3,57.

СззНзз -4.

Вычислено, о/о. С 71,29; Н 8,58; N 3,61.

Результат спектрального анализа. ЯМР показывает 3 — протон бензопираиового кольца в виде синглета при 3,23 т, а цшрокие сигналы при 705 т и 869 т были отнесены за счет протонов пиперидинового кольца (растворитель — окись дейтерия) .

Б. Этиламиновая соль 6,8 - ди - трет. - бутил - 4 - оксо — 4Н - 1 - бензопиран - 2 - карбоновой кислоты. 5,0 частей 6,8-ди-трет.бутил — 4 — оксо - 4Н - 1 — бензопиран - 2-карбоновой кислоты добавляют к смеси 1,5 части

70 /о-ного водного этиламина и 50 частей воды. Образовавшийся бледно-желтый раствор фильтруют и сушат вымораживанием. Полученное в результате твердое вещество промывают эфиром и получают 5,3 части этиламиновой соли 6,8 — ди - трет. - бутил - 4 - оксо4Н-1-беизопиран - 2 - карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка с температурой плавления (с разложением) 205 †2 С.

Найдено, о/о. С 69,2; Н 8,72; N 3,74.

СзоН89ХО,.

Вычислено, /о. С 69,13; Н 8,41; N 4,03.

Результат спектрального анализа. 3 - протон бензопиранового кольца для ЯМР синглет при 3,20 т, а группа М-этил дает квартет при 7,00 т и триплет при — 8,80 т (растворитель — окись дейтерия).

Пример 4. 6 — Аллил - 5 - окси - 4 - оксо4Н-1-бензоппран — 2 - карбоновая кислота.

А. 2 - Аллилокси - 6-оксиацетофенон. Смесь

15,2 части 2,6 — диоксиацетофеиона, 12,1 части аллилбромида и 13,8 части карбоната калия в 100 частях ацетона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

7 час. Ацетон выпаривают и добавляют воду, разбавленную соляную кислоту и эфир. Эфирный слой отделяют, сушат и выпаривают до получения желтого масла. Это масло перегоняют и собирают фракцию, кипящую при температуре 128 — 132 С при давлении 0,15 мм рт. ст.

Хроматография тонкого слоя показывает, что образуется смесь продукта и исходного материала. Смесь подвергают хроматографии на окиси алюминия с применением эфира в качестве вымывающей среды. После выпаривания эфира получают желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 10,0 частей 2 — аллилокси-6оксиацетофеиона в виде желтых игольчатых кристаллов с температурой плавления 45,5—

46,5 С.

Найдено, /о. С 68,4; Н 5,95.

С Н 80з.

Вычислено, /о. С 68,73; Н 6,29.

512709

512709

512709

19 плавления 230—

3 — этил - 6 - тетрагидрофурфурилокси — 2-оксиацетофенона в виде оранжевого масла.

Б. 3,5 - Диаллил -2-окспацетофенон. Смесь

57,5 частей 2 - аллплокси - 3 - аллилацетофенона и 45 частей дпэтпланплпна нагревают в песчаной бане в течение 4 часов при температуре 220 С. После охлаждения реакционную смесь переносят в избыток разбавленной соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт выпаривают и получают красное масло, перегонка которого под вакуумом дает 54 части 3,5 - диаллил - 2 - окси.ацетофепона с температурой кипения 100—

120 С при давлении 1,2 мм рт. ст.

Пример 21. Гидрохлорид 2 - диметиламипопроп - 2 - илового эфира 8 - аллил-5-(3метил - и — бутоксп)-4-оксо-4Н-1 - бензопирап2 - карбоновой кислоты.

К суспензин 6,76 частей натриевой соли

8 - аллил - 5 - (3-метил-и-бутокси) -4-оксо4Н-1 - бензопиран - 2 — карбоновой кислоты в

200 частях сухого бензола добавляют 5,42 части 2 — хлор - 2 - диметиламинометилпропапа.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 час, охлаждают и фильтруют.

Фильтрат выпаривают до получения масла, которое растворяют в дпэтиловом эфире.

Эфирный раствор фильтруют и выпаривают до получения масла, которое затем выдерживают при температуре 100 С под вакуумом в течение 6 часов. После растворения масла в эфире к нему добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода. Полученный твердый продукт представляет собой 4 части гидрата гидрохлорида 2-диметиламинометилпроп — 2 — илового эфира 8 - аллил — 5-(3-метил-н-бутокси)-4-оксо - 4Н - 1 - бензопиран-2карбоновой кислоты. После промывки эфиром и кристаллизации из бензола продукт представляет собой белое твердое вещество с точкой плавления 183 †1 С.

Найдено, /о. С 61,75; Н 8,04; N 2,82.

С24НЗ4С1КО5 Н О.

Вычислено, /о. С 61,4; Н 7,67; N 2,98.

Пример 22. 6,8 - Ди — трет - бутил-4-оксо-4Н-1 — бензопиран — 2 - карбоновая кислота.

Раствор 2,72 частей 6,8 — ди — трет - бутил2-метил-4-оксо - 4Н вЂ” 1 - бензопирана и 4,44 части двуокиси селена в смеси 60 частей воды и 250 частей диоксана нагревают при незначительной дефлегмации в течение 12 час.

После охлаждения раствор фильтруют и выпаривают растворитель. Полученный остаток растворяют в 250 объемных частях хлороформа и этот раствор экстрагируют тремя порциями (по 100 частей каждая) раствора, содержащего 5 частей бикарбоната натрия в

100 частях воды. Промывную жидкость от всех промывок соединяют и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образующийся твердый продукт кристаллизуют из водного этанола и получают 6,8 - ди — третбутил — 4 - оксо - 4Н-1 — бензопиран - 2 - кар5

65 боновую кислоту с точкой

232 C.

Пример 23. 6,8 - Диэтпл - 5 - оксп-4-оксо4Н-1 - бепзоппран - 2 — карбоновая кислота.

Смесь 43,2 частей 3,5-дпэтил - 2,6 - диоксиацетофепона, 30 частей метплйодида, 15,2 частей безводного карбоната калия и 300 частей ацетона нагревают с обратным холодильником в течение двух дней. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и летучие компоненты фильтрата удаляют выпариванием. Хромотография остатка на силикагеле, при извлечении смесями 4: 1 и 2: 1 легкого бензина с эфиром дает 32 части 3,5-диэтил - 2 — окси - б — метоксиацетофенона в виде масла.

Результаты спектрального анализа. Молекулярный вес 222 (определен масс- епектроскоппей) . Для СдН О молекулярный вес

222.

Б. 6,8 - Диэтпл - 5 - метоксп -4- оксо-4Н-1бензопиран — 2 - карбоновая кислота. Раствор

13,8 частей натрия в 300 частях этанола добавляют при перемешивании к раствору

32 частей 3,5 — диэтил — 2 - окси - б - метоксиацетофенона и 99 частей диэтилоксалата в

300 частях эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 и 1/2 час и затем выливают в перемешиваемую смесь 100 частей хлороформа, 300 частей воды н 60 частей концентрированной соляной кислоты. Хлороформный слой отделяют и растворитель удаляют выпариванием. Полученное масло кипятят с обратным холодильником с 95 /о раствором этанола, содержащим концентрированную серную кислоту, в течение четырех часов. После выпаривания этапола получают остаток, который в течение одного часа кипятят с обратным холодильником с избытком раствора бикарбоната натрия. После охлаждения смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформ выпаривают, полученный остаток растирают с легким бензином. Получают 17,6 части 6,8 - диэтил - 5 - метокси - 4 - оксо-4Н-1бензопиран — 2 - карбоновой кислоты с точкой плавления 199 †2 С (после кристаллизации из смеси хлороформа с легким бензином).

Найдено, /о. С 64,4; Н 5,9.

С Н„О,.

Вычислено, %. С 65,2; Н 5,8.

Результат спектрального анализа.

Молекулярный вес 276 (определен массспектроскопией). Для С бН 60 молекулярный вес 276.

Б. 6,8 - Диэтил — 5 - окси - 4-оксо-4Н-1-бензопиран - 2 — карбоновая кислота. Смесь 5 частей 6,8 - диэтил - 5 — метокси - 4-оксо-4Н-1бензопиран - 2 — карбоновой кислоты и 130 частей 48 /о-ной водной бромистоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение семи часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют избыток раствора

512709

115 О

И

1 - б

CC0H

0 бикарбоната натрия. Раствор подкисляют концентрированной соля11ОЙ Il!Ic.foToÉ 11 3vcтрагируют хлороформом. Остаток после выпаривания хлороформа растирают с легким бензином и получают 2,3 части 6,8 - диэтил-5окси - 4 — оксо - 4Н вЂ” 1-бензопиран-2-карбовой кислоты с точкой плавления 218 †2 С (после кристаллизации из этанола).

Найдено, О11О: С 63,8; Н 5,6.

С14Н1405.

Вычислено О7О: С 64,1; Н 5,3.

Результат спе1<тральffol o анализа. Mo lef

262.

Пример 24. 5- (и-гексилокси) — 4 - оксо4Н-1 - бензопиран - 2 - карбоновая кислота.

Смесь 23,4 частей 5 - окси - 4 - оксо-4Н-1бензопиран - 2 - карбоксилата, 200 частей п-гсксилйодида, 11,65 частей безводного карбоната калия и 500 частей ацетона нагревают с орошением в течение 13 дней. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и ацетон удаляют из фильтрата вакуумной отгонкой, остаток растворяют в хлороформе, хлороформпый экстракт промывают холодным 1 и. водным раствором гидроокиси натрия, затем водой и подвергают выпариванию.

Маслянистый остаток нагревают с орошением вместе с водным раствором бикарбоната натрия в течение 2 час. После охлаждения раствор экстрагируют хлороформом и отделяют водный слой. Водную фазу подкисляют

2-и соляной кислотой и смесь экстрагируют хлороформом. После выпаривания хлороформа получают 5- (и-гексилокси) - 4 - оксо-4Н1-бензопиран-2 - карбоновую кислоту с т. пл.

156,5 — 157,5 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензопирана формулы 1 где R5 — атом водорода, оксигруппа или группа — OR 5, R 5 — прямая или разветвленная насыщенная или ненасыщенная с этиленовой связью углеводородная группа, которая может быть замещена оксигруппой или пяти- или шестичлеш1ым кислородсодержащим гетероциклическим кольцом, причем R 5 вместе с другими заместителями содержит 3 — 8 атомов углерода;

Rs — атом водорода, алкил с 1 — 6 атомами углерода, алкенил с 2 — 6 атомами углерода, яли фенил;

R7 — атом водорода или (низшая алкокси)низшая алкоксигруппа;

R; — атом водорода, алкил с 1 — 6 11томям11 углс1рода или ялкенил с 2 — 6 ЯToмамl(углoрода; причем:

Rs »e означает пропил, когда R5 — оксипропоксигруппа;

Rs 1Ie означает этил, когда R5-бут-3-сноксигруппа; два илп три из радикалов Rs, Rs, К7 и Rs не Означяlот ятом Водорода за исl лючен1!ем тех случаев, когда а) R 5 — алкил или алкенил с прямой цепью с 5 — 7 атомами углерода илп алкил или алкенил с разветвленной цепью с 6 — 8 атомами углерода, пли б) Rs — фепил, радикалы Rs, R7 и Rs, пли один или два из ннх, не означают атом водорода;

Rs I1 Rs оба — этил или QGa — вторичный бутпл, когда R5 не означает атом водорода;

Rs — алкил с 4 — 6 атомами углерода, когда

R7 — (HH31lla4I ял1 Окси) -пизн1яя алко1 сигруппа; хотя бы один из радикалов Rs u Rs содержит два или более атомов углерода, когда

Я5 — атом водорода или оксигруппа; или нх фуьи4циональных производных, отл и ч а ю шийся тем, что соединение формулы II

3is где R5, Rs, R7 и Rs имеют вышеуказанные значения и А1 и А представляют пары групп — COCHgCOCOR" и — ОМ или — Н и — Π— С (COOM) =СН вЂ” COOM, в которых

Г означает группу — OM или группу, образующую — ОМ в результате гидролиза и

М вЂ” атом водорода или щелочного металла, подвергают циклизации и выделяют продукт пли переводят его в соединение формулы 1, или соединение формулы 1 переводят в его функциональное производное обычными приемами.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии кислоты в растворителе, инертном в условиях реакции.

3. Способ по п. 1 отличающийся тем, что циклизацпю проводят в присутствии обезвоживающего агента в безводной среде.

Приоритет по признакам:

23.08.70:

R5 — атом водорода или окси-, оксипро11окси- или 3-метил-и-бутокси-группа;

Rs — атом водорода или алкил или алкенил с 2 — 6 атомами углерода;

R7 — атом водорода или (низшая алкокси)низшая алкоксигруппа;

Rs — атом водорода или алкил или алкенил с 2 — 6 атомами углерода, кроме и-пропила; причем Rs — алкенил, когда R5 — оксипропоксигруппа, и два или трп нз радикалов R5, R7 R7 и Rs не означают атом водорода,за ис512709

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Герасимова Техред 3. Тараненко Корректоры Л. Котова и О. Тюрина

Заказ 2540/4 Изд. № 1808 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ключением случая, когда Кз — 3-метил-к-бутоксигруппа.

11. 12.70:

Кз — алкоксигруппа с разветвленной цепью с 5 — 8 атомами углерода или тетрагидрофурфурилоксигруппа;

Кз — атом водорода или алкил или алкенил с 2 — 6 атомами углерода;

Кт — атом водорода или (низшая алкокси)низшая алкоксигруппа;

R8 — атом водорода или алкил или алкенил с 2 — 6 атомами углерода, кроме и-пропила; причем два или три из радикалов Кз, Кв, Кт и Кз не означают атом водорода, за исключением случая, когда Кз — алкоксигруппа с разветвленной цепью с 5 — 8 атомами углерода, то один, два или три из Кь Кз, R7 tt Кв могут не означать атом водорода;

Кв и Кз — этил, когда R5 — оксигруппа;

03.06.71:

Кз — атом водорода, оксигруппа или группа — OR 5, где R 5 — прямая или разветвленная насыщенная или ненасыщенная с этиленовой связью углеводородная группа с 3 — 8 атомами углерода, незамещенная или замещенная оксигруппой или пяти- илн шести-членным кислородсодержащим гетероциклпческим кольцом;

Кз — атом водорода, алкил с 1 — 6 атомами углерода или алкеннл с 2 — 6 атомами углерода;

Ry — атом водорода илн (ннзшая алкокси)5 низшая алкоксигруппа;

Кз — атом водорода, алкпл с 1 — 6 атомами углерода или алкенил с 2 — 6 атомами углерода; причем Кз — не может означать этил, когда

10 Кз — бут-3-еноксигруппа;

Кз — алкенил, когда Кз — оксипропоксигруппа; два или три из радикалов Кз, Кв, R7 и Кз не означают атом водорода, за исключением случая, когда R 5 — алкил или алкенил

15 с прямой цепью с 5 — 8 атомами углерода или алкенил с разветвленной цепью с 6 — 8 атомами углерода, то радикалы Кз, Кт и Кз, или один или два из них, не означают атом водорода;

20 Кв и R8 оба — этил илн оба — вторичный бутил, когда радикал Кз не означает атом водорода;

Кв — алкил с 4 — 6 атомами углерода, когда Кт — (низшая алкоксн) -низшая алкокси25 группа; хотя бы один из радикалов R6 и R8 содержит два или более атомов углерода, когда Кз— атом водорода илн оксигруппа.

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ((() 5I 27I0

Союз Советских

Сониалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.10.74 (21) 1959356/

/2067161/23-4 (23) Приоритет 19.09.73 (32)

Опубликовано 30,04.76. Бюллетень № 16 (51) М. Кл. С 07D 333/10 (53) УДК 547.732.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.12.7G (72) Автор изобретения

Иностранец жан-Мишель Бастьян (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4Н-БЕНЗО(4,5)ЦИКЛОГЕПТА(1,2-Ь)ТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Настоящее изобретение относится к способу получения не описанных в литературе гетероцисклических соединений формулы 1

С вЂ” Н,, Н

10 (а где R< — атом водорода или хлора в положении 6 или 7 кольца; 15

Кг — низший алкил;

Яз†атом водорода или низший алкил;

А — этилеиовая или виниленовая группа, а та.кяе их солей.

Полученные соединения общей формулы 1 20 и их соли с кислотами являются фармакологически активными соединениями. где R> и R2 — Н, алкил, Государственный комитет

Совета Иинистров СССР по делам изобретений и открытий

Известен способ получения гетероциклических соединений общей формулы

512710

1l. z

С1

gÖ

0H — 3.

II

0 дсгидратацисй сосдине11И11 фо1»!улы где R! и R2 1?iеют указанные вышс значения, в присут-твии кпсль1х катализаторов в среде углеродного растворителя >при Бевысских темilepaTypa с последующим .выделением целсзого продукта известным способом.

Использова плз в указанной реакции соединений общей форх1,;!ы 11 гд с R t, R >, R,3 и ? H ivt e Io T з н а ч с н и я форму 1>i I, позволяет получить соединения формулы 1.

Согласно изобретени1о описывается способ получения гстероциклических соединений формулы I или их аддитивных солей, заключающийся в том, ITo соединение формулы II

;юдвсргают дегидратации известным способом с последующим выделением целевого и;7одукта н свободном виде или в >виде соли обы .Иым1л приемами.

Б качесгзс водоотнимающего средства 4а используют минеральные или сильные органи> eC,HC iCHC.>lOTt>I> kI3tlPktUteP CA teCk> IKOkIkteFITPHPoHPItItotI соляной H ICQH HoÉ УксУсной HHc IoT, трифтору1ксусную кислоту, бензолсульфокислоту, илп анп1дриды, или галогеп ангидриды

5 .)

ы1слот> нап!7!!мер а?lгид1?ид уксуснои кислоты или хлористый тпонил.

ДЛЯ ПОЛУЧСПИЯ РСТС!70ЦИ!КЛИЧССКИХ СОЕДИНЕпий общей формулы 1 процесс целесообразно проводить при температурах от 0 до 100 С, в среде органического растворителя, и!нсртного в условиях проведения процесса.

В гредложснном способе получаемые свободныс ocнования могут быть переведены в их аддптивные соли с кислотами или из 60 аддитивных солей с кислотами могут быть выделены свободные основания.

Гстсроциклические соединсния указанной общсй формулы II можно получить путем .взаимодействия кетона формулы 111 65 где Rl, 1с! и Л имеют указанные и1.!шс для этих символов значения, с сосди11епис:..

Грипьяра формулы IV где R имест указанно выше значение, и затем полученный комплекс подвергнуть гидролизу с послсдующим выделение >I целевого продукта известным способом.

Процесс целесообр",çíî проводить и среде

opr aItHHeoI растворителя, пригодного для осу1цествлсния реакции Гриньяра, например простые эфиры, диэтиловый илп тстрагпд17офуран. Гпдролиз образующегося 1 à пром=жуточной стадии металлоорганпчсского комплексного соединения мо?кст быть осущсствлен пзвестнымп способами, например посредством обработки водным раствором хлористого аммония.

Соединения формулы 111 можно получ;!ть например путем восстановления соединения формулы V где Rl, R: и А имеют вышеука анные для эти; симзолов значения.

В,качестве восстанавливающих реагентов целесообразно использовать SITCI или CLICI в кислой среде, например в присутствии соляной кислоты. Процесс целесообразно проводить в среде органического растворителя, инертного в условиях проведения реакции, предпочтительно, способного смешиваться с водой, например диоксан или этиловый спирт, причем предпочтительной температурой процесса является температура от комнатной до 80 С.

Соотвстствиощие фо 7муле V соединения мo?кlно пол,>чать хлоралкили1?ованиcм соединений формулы VI где R! и Л имеют указанные выше дл I этих символов значения, путем взаимодействия со512710 единения формулы Ч1 с альдеги»ом форм1лы VII

Яз — СНО, Ч11 где Кз имеет вышеуказанные для этого символа значения, или его полимерного соединения в кислом растворе, например,в водном растворе соляной кислоты или в уксусной кислоте, при пропускаиин в реакционную смесь газообразного хлористого водорода или в концентрированном растворе сол1шой кислоты при температурах примерно от — 20 до

+80 С, предпочтительно от — 10 до -+15 Ñ, Б течение примерно 2 — 70 час, предпочтительно 8 — 12 час.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретенис.

П р и м ер 1. 9,10-Дегидро-2-метил-4-(1-метил -4-пиперидил-иден) -4Н-бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен.

Смесь 5,0 г 9,10-дсгидро-2-метил-1-(1-метил4 - пиперидил) -5Н -бснзо(4,5)циклогепта(1,2-Ь) тиофсн-4-ола с 20 мл концентрированной соляной,кислоты в 60 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 2 час, после чего реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток разбавлгпот 200 мл воды, подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия и затем экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывиых вод, сушат и затем упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают 9,10-дегидро-2-метил-4- (метил-4-пиперидилидсн) -4Н-бе11зс(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тцофен с температурой плавления 119 — 121 С.

Исходные сседиисиия могут быть получены следующим образом.

A. Смесь 100 г 9,10-дегидро-4Н-беизо(4,5) циклогепта(1,2-Ь)тиофси-4-она с 57 мл 40%-но10 раствора формальдегида в 700 мл концентрированной соляной кислоты при температуре 10 — 15 С насыщают с перемешиванием в теченис 8 час хлористым водородом, после чего выдерживают в течение 14 — 18 час пр» комнатной тем.(cpaTyре, затем выливают в 2,5 л ледяной ьоды и экстрагируют хлороформом. Э cipal(ò сушат> у11арива(ст, Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают

2-хлорметил -9,10-дегидро-4Н- бспзо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофеи-4-он с температурой плавления 82 — 83 С.

В. К смеси 75 г хлористого олова (SnCI ) в 400 мл диоксаца с 200 мл концентрированной соляной i(n слоты, прибавляют по каплям ири комнатной температуре раствор 25 г вышсполучениого продукта в 250 мл диоксана.

Реакционную смесь перемешивают в течение

48 час при комнатной температуре, затем еще

10 миц при 50 С, после чего охлаждают, разбавляют водой и экстрагнруют диэтиловым э ф и, 0. 1. Э к с 1 р а i(T I l р О M ь1 В Я 10 т В 0 ДО Й, су ш а т, упаривают и 11олу:ai01 в остатке маслообразиый про,iyi, T 9,10-дсгидро-2-метил-4Н-бснзо (4,5)циклогситя(1,--Ь)тиофеи-4-011 с темпсрату5

Зо

Ю

55 рс" и".ения 200 — 215 С при 1 — 2 мм рт. ст.

С. К 1,9 г "." . .гивироиаииого иодом магния в 15 мл абсолютного тстрагидрофурана прибавля1от нсбольшое количество этцленброMHда, после чего при кипснии тетрап(дрофурана по каплям добазляют раствор 10,0 г 4-хлор-1метилпиперидина в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь кипят т в тсч:иис 1 0 час, охлaæäaloò до 20 — 25 С ирибавл;1101 Ilo кяи,(ям H течение 30

9,5 г 9,10-дсгидро-2-метил-4Н-бензо(4,5)циклогс;11a(1.2-Ь 1 ис();сн-- --olIa n 50 31.» aoco»1стнсгс тетрап(дрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и 30 мин кипятят. После охлаждения выливают з 250 мл 20(1<-ного раствора хлористого аммония, экстрагируют хлористым мстиленсм, экстракт промываlот Водой, сушат и упаривают. Получают в виде остатка иеочгплсниый 9,10-дсгидро-2-метил-4- (1-метил4- пиперидил)- 4Н -бензо(4,5)циклогспта(1,2-b) тцофсп-4-ол.

П р и:» e p 2. "-Этц.»-4- (1-и-OyTII »-4-пипсрцдилиден) -9,10- дигидро- 4Н-бснзо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофсн.

Лна.»ог11 п(о пр:Iìåðy 1 из 5,5 г 2-этил-4(1-и-бутил-4-иииеридил) - 9,10-дигидро-4Н-бенa0(4,5)ццк„.1Огспта(1,2-Ь)тцОфotl-4-o»a l3 60

»oäHíoé уксусной кислоты и 20 мл коицентрироваи -;Îil 00.»циси кислоть1 получают 2-этил-4(1 -б тил-4--.шпсридилцдси) - 9,10- дпгидро-4Нбеизо(4,5)ци клогеп та(1,2-Ь)тиофсн.

Найдено, %. С 790; Н 84; Е 39; S 87, Вычислено, %. С 79.0; Н 8,5; N 3,8; S 8,7.

Исходные соединения могут быть получены следующим образом.

A. 2-(1-Хлорэтил)-9,10- дигидро- 4Н- бензо (4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофеи-4-он получают аналогично описанному в примере 1 A из

20 г 9,10-дигидро-4Н-бсцзо(4,5)циклогепта (1.2-Ь)тиофен-4-она, 4,0 г парацетальдеп(да, i20 мл o:Iöåíòpnpoâàííoé соляной кислоты и хлористого водорода. Продукт неустойчив и его используют в последую.ццх стадиях без дополнительной о: ц .тки.

В. 2-Этил-9,10-д:1п:дро-4Н - бензо(4,5)цнклогспта(1.2-Ь)т;1офеи-4-ои получают аналогично

; римеру 1 В. Тем-,сраТура кипения 195 — 210 С (1 — 2 мм рт. ст.).

С. 2-Этил - 4-(1-и-бутил-4-пиперидил)-9,10дигидро- 4Н-бспзс(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен4-о» получают àna-,îãè÷íî примеру 1 С из

1,5 г активирсва:lnî, о магния, 10,8 r 1-н-бутил-4-хлорпипсрид1ша и 5,6 г 2-этил-9,10-дигидро- 4Н- бензо(4,5) циклогспта(1,2-Ь) тиофен4-Она.

П р и м с р 3. 2-чети.»-4- (1-мстил-4-пиперидилидси) -4 г1-ucitao(4,0)t 11: 101 ettTa(1 i2-Ь)тисфен.

Аналогично примеру 1, цз 5,0 г 2-метил-4(1-мстил 4-пипсриди,») -4Н- бснзо(4,5)циклогепта(1.2-Ь)тпофсн-4-алла 13 60 мл ледяной уксусиси liitc. Io ii; Il 20 31, t I((IIIцситрирсванноЙ

Л яи011 ни; IÎTI I п013 Я!ОТ ) 1(Яз 0 IIOC В 3al 0логкс сосд1шснис, которое в виде солянокцс512710

1О

Формула изобретения

С вЂ” R, Н

35

Составитель В. Полетаев

Текред 3. Тараненко

Корректор Л. Денискина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2353/1 Изд. № !622 Тирагк 575 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раугискан наб., д. 4/5

Ти игг1гафии, lip Сапунова, 2 лой соли перекристаллизовьпвают из смеси метилового спирта и этилового спирта.

Вычислено, %: С 69,9; Н 6,4; С! 10,3; $9,3.

Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; С1 10,1; $9,3.

Исходные соединения могут быть получены следующим образом.

А. 2-Хлорметил - 4Н - бензо(4,5)циклогепта (1,2-Ь)тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 А, из 4Н-бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен-4-оп а. Температура плавления 162—

164 С (из смеси метилового и этилового спирта).

В. 2-Метил - 4Н вЂ” бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь) тиофен-4-он получают аналогично примеру

1 В. Температура плавления 112 — 115 С (из гексана).

С. 2-Метил — 4-(1-метил - 4-пиперидил)-4Нбензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен-4-ол получают аналогично примеру 1 С.

Пример 4. 6-Хлор-2-метил-4- (1-метил-4пиперидилиден) - 4Н - бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь)тиофен.

Аналогично вышеописанному примеру 1, из

5,0 r 6-хлор-2-метил-4- (1-метил-4-пиперидил)4Н-бензо(4,5)циклогеггта(1,2-Ь)тиофен-4-ола в

60 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл концентрированной соляной кислоты получают указанное,в заголовке соединение. Его гидрофумарат имеет температуру плавления 221—

225 С (из смеси метилового и изопропилового спирта) .

Исходные соединения могут быть получены следующим образом.

Л. Смесь 50 г б-хлор-4Н-бензо(4,5)циклогвпта-(1,2-Ь)тиофен-4-она и 6,1 r параформальдегида ia 85 мл концентрированной соляной кислоты, 56 мл ледяной уксусной кислоты и

39 мл 85%-ной фосфорной кислоты, перемешивают в течение 6 час при температуре 80 С.

Затем выливают в 1 л воды, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, после чего отгоняют растворитель. Получают в виде остатка 6-хлор-2-хлорметил-4Нбензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен-4-он с теппературой плавления 175 — 177 С (из бензола).

В. 6-Хлор - 2-метил-4Н-бензо(4,5)циклогепта (1,2-Ь)тиофен-4-он получают аналогично примеру 1 В с температурой плавления 155—

157 С.

С. 6-Хлор-2-метил-4-(1-метил-4-пиперидил)4Н-бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен-4-ол получают аналогично, примеру 1 С.

1. Способ получения производных 4Н-бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофена общей формулы I

К где Кг — атом водорода или хлора в поло25 же нии 6 или 7 кольца;

К вЂ” низший алкил;

R3 — атом водорода или низший алкил;

А — этиленовая или виниленовая группы, или их солей, отличающийся тем, что

30 соединения формулы I I где К1 К2 Кз и А имеют указанные выше значения, подвергают дегидратации известным способом с .последующим выделением целевого

45 продукта в свободном виде или в виде соли обычными приемами.