Способ получения физиологически активных полимеров

 

Союз Советсиин

Социалнстицескин

Республик (111 514854 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 08.07,71 (21) % 1685740/23-5 с присоединением заявки № 1887902/23 (23) Приоритет (43) Опубликовано25.05.76. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования опи-ания 28,07.77 (51) M. Кл

С 08 F 226/10

Государственный комитет

Совете Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) У Д К 6 78. 6 75, 088,8) Ш. Нажмиддинов, Х. У. Усманов, T. Халнков, 3. Нурмирзаев и А, С. Тураев (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ AKTHBIII>IX

ПОЛИМЕРОВ

Изобретение относится к получению пслимеров, обладающих физиологической активнос тью.

Известен способ получения физиологически активных полимеров путем взаимодействия физиологически активных ачиновпарааминосвлициловой кислоты и гидразида изоникотиновой кислоты с сополимерйми

N — винилпирролидонв, содержащими реакционноспособные ангидридные группы, в среде органических растворителей.

С целью расширения ассортимента ле-. карственных веществ предлагается в качестве физиологически активных аминов исполь- 15 зовать сальсолидин и сальсолин, а в качестве сополимеров — сополимеры К -винилпирролидона с метакрилилхлоридом, и осушествлять процесс в присутствии акцептора хлористого, водорода. 20

Процесс осуществляется в среде органических растворителей, нвпричер этиловоо

ro спирта, диметилфорчамида при 5-30 C.

Содержание сальсолидина или сальсолина в получаемых полимерах составпяет 25

5-50% и зависит от состава исходного сополпмера и условий реакции.

В результате взаимодействия исходных мономеров происходит ацилирование сальсолина и сальсолидина. Сальсолин, имея две группы с подвижным атомом водорода (N H и 0Н ),может ацилироввться как по аминогруппе, твк и по фенольному гидроксилу.

Можно вести избирательное вцилироввние только по аминогруппе. Протекание реакции по вмино- или гидроксильной группе можно регулировать изменением соотношения хлорангидрид: амин и температурой реакции.Все полученные полимеры хорошо растворичы в воде и спирте и оказывают пролонгированное сосудорасширяюшее действие по сравнению с сальсолидином и сальсолином.

Предлагаемый способ может быть осуществлен как непрерывный .: процесс, добавляя физиологически активные амины непосредственно в реакционный раствор, получаемый при синтезе исходного сополимера

Н -винилпирролидона с метакрилилхлоридом. При этом исходный сополимер И -ви4

= реми, час (Раствор М мп

0, з — 3 5,9

3==6 6,80

I ( (6, 6 31 |

5,22

1 о

1

i!

1 (21

4,00

3,65

О4 ниппирро п-дона с метакрипипхпоридом может быть попучен при непрерывной подаче более ре:=-кционноспособного мономера со скорос .ью:, необходимой дпя поддержании нос:;:.:;..:.=.нства соотношений обоих сомономеров .в реакционной среде, что позвопяет получать сопопимер определенного состава.

Прибавляя сапьсопидин ипи сапьсопин непосредственно в попимеризационный раст . вор„ можно получить конечный физиологически а.-.::.-,.явный полимер, минуя выделения исход ого сопопимера Й -виниппирропидона с метакрипипхпоридом.

Пример 1. В трехгорпую колбу емко".:-.-.ю :700 мп, снабженную механической мешалкой с ртутным затвором, мерной канальной воронкой и устройством дпя продувания азота, помешают 184 г свежеперегнанный виниппирропидон (ВП). В те иенце 1 часа над виниппирропидоном про-".з-от очишенный азот. Затем вводят

1,684 г иип трипа азоизомаспяной кислоты (И1-ГИЗ а) и 1,005 г метакрипипхлорида (МАХ) в 130 мп диоксана. Колбу поот ру:;:a;or в термостат, с температурой 60 С.

Лосточнно перемешивают, После этого из капепьной воронки через каждые

0.5 часа вводят раствор МАХ (5 молей/и) в диоксане и через каждые 3 час -ДИНИР ка ",. это указано в таблице.

B течение указанного времени с повышением вязкости раствор приобретает корич невый цвет, Осажденная проба из попимеризационной смеси в раствор серный эфир/топуоп (1:1) имеет после высушивания спедуюшие характеристики. Выход в перерасчете на попимеризационную смесь 132,6 г (65%

or теоретического).

Найдено,%: С 57,8; H 7,40; N 9,86;

CP 4,8.

Потенциометрическое титрование 15 мп раствора в диметипформамиде, содержашего 0,00313 r продукта с 0,1 н раствором КОН в изопропиповом спирте, имеет точку эквивалентности при V „„= 0,3 мп.

Мопярное содержание MAX и ВП равно

0,2 и 0,8 соответственно.

В попимеризационную смесь при комнат20 ной температуре при с постоянном перемешивании добавляют раствор 99 г сапьсопидина в 260 мп диметипформамида. Постепенно образуется осадок — гидрохлорид сапьсопидина. Через 3 часа осадок отделяют и добавпяют 5 мп 4 н. ЙаОИ (дпя гого, чтобы превратить непрореагировавший

-СОСР в -СООИ а), фильтрат высаживают в серный эфир. Дважды переосаждают. Высушивают в вакууме. Выход 174 r.

ЭО Найдено, %: С 63,2; Н 13,5; К 10,26 () 25о

Мопярное содержание МАС (метакри пипсапьсолидин) и ВП равно 0,19 и 0,81 соответственно.

З Пример 2. Аципирование сальсопидина с сопопимером метакрипипхпорид + винилпирропидон в среде абсопютного спирта

В двухгорпую колбу, снабженную меха@ нической мешалкой и капепьной воронкой, растворяют 2,07 г (,0,01 моля) сапьсопи дина в 5О см абсолютного спирта и при

3 перемешивании из депитепьной воронки по каплям добавляют раствор 1,075 г (0,005 моля) сопопимера в 20 см абсо-, Ф

8 пютного спирта (соотношение сапьсопидин хпорангидрид= 2:1). Акцептором выдепяюшегося НСХ является триэтипамин (0,005 моля). Перемешивание продолжают

1 час, продукт осаждают безводным ацетоном и сушат до постоянного веса.

Выход 0,60 г. Полученный сопопимер со светпо-желтым оттенком хорошо растворяется в спирте, воде, диметипформамиде, диметипоупьфоксиде, не растворяется в эфире, диоксане, бензопе, гексане, частично в хлороформе и метипенхлориде.

Найдено,%: С 61,52; Н 8,35; N 6,58, Вычислено,%: С 66,70; Н 9,0; и 7,40, 5 14854

Составитель О. Рокачевская

Техред 3, Фанта

Корректор Л. Веселовская

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 1446/77 Тираж 629 Подписное

ЦНИИГ И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Ряушская няб., д. 4/5

Филиал ППП Патент > г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 3. Апилировяние сальсолидина с сополимером метякрилилхлорид + винил пи р роли дон.

В качестве растворителя берут димегилформамид.

Остальные условия такие же, как в примере 1. 2,07 г (0,01 моля) сяльсолидина растворяют в 20 см диметилформамида, а 0,54 r (0,0025 моля) сополимеоа метакрилилхлорид + винилпирролидон в 10см диметилформамидя (акцептор НИтриэтиламин) соотношение сальсолидин/хлорангидрид =

= 4:1. Выход 0,86 r.

Найдено,%: С 61,94; Н 8,46; N 6,50.

Вычислено,%: С 66,70; Н 9,00; N 7,40.

Пример 4. g -ацилирование сальсолина с сополимером метакрилилхлорид +

+винилпирролидон в среде абсолютного спирта.

Опыт проводят по указанной методике при 10 С. 1,93 г (0,01 моля) сальсолио на растворяют в 100 см абсолютного спирта, а 1,075 r (0,005 моля) сополимера в 20 см абсолютного спирта (соотношение сальсолин/хлорангидрид = 2:1 )> акцептором НС является триэтилямин.

Выход 1,4 r.

Найдено,%: С 65,07; Н 8,43; N 6,85.

Вычислено,%: С 65,61; Н 8,75;й 7,60, Ацилирование сальсолина в этих условиях идет только по и Н-группе.

Пример 5. Смешанное 0-и М-ацилирование сальсолина с соподимером метакрилилхлорид + винилпирролидон в среде и абсолютного спирта при 25 С.

Методика та же„но растворы приливают в обратном порядке, r. е. в раствор сополимера приливают раствор сяльсолина.

2,15 г (0,01 моля) сополимера растворяют в 200 см абсолютного спирта, а

0,965 r (0,005 моля) сальсолина — в

100 см абсолютного спирта (соотношение сальсолин/хлорангидрид = 1. 2). Выход

2,2 г.

Найдено,%: С 61,51; Н 8,54, N 6, 15

Вычислено,%: С 65,61; Н 8,75; М 7,60

ИК-спектр; . = 1765 см (эфирная полоса) и 1680 с.л (ямидняя полосе), r. е. яцилирование идет по 0Н и NH-группам.

Пример 6, N -ацилирование сальсолина с сополимером метакрилилхлорид + винилпирролидон в среде диметилфармямида при 25 С. Остальные условия как в о примере 1. 0,54 r (0,0025 моля) сололимера растворяют в 10 см диметилформймида затем добавляют раствор 1,93 г

> э (0,01 моля) сяльсолина в 200 см диметилформямида (соотношение сальсолин/ хло ранги дрид = 4: 1 ), Выход 1, 3 r.

Найдено,%: С 64,67; Н 8,38; И 6,81.

Вычислено,%: С 65,61; Н 8,75; N 7,60.

ИК-спектр: c=o (ямида) 1680 см

0 =

-1

20 Нет полосы C- „при 1760 см, т. е. онн яцилирова п е идет только по N Н-группе, B примерах 2-6 использованы сополимеры с 50 / -ным содержанием метакрилилхлорида. Все расчеты мольных соотношений

25 и расчетные количества элементов в конечных соединениях проведены на основе этого сополимеря. Однако установленные закономерности реакции проверены и на сополимерах с содержанием метакрилилхлоЗО рида 5, 10, 20, 30 и 40%.

oрмуляизобретения

Способ получения физиологически активных полимеров путем взаимодействия физиологически активных аминов с сополиме35 реми Й -винилпирролидона, содержащими реакпионноспособные группы, в >среде органических растворителей, î r л и ч а юш и и с я тем, что, с целью расширения ассортимента лекарственных веществ, в

4О качестве физиологически активных аминов используют сальсолидин и сальсолин, а в качестве сополимеров — сополимеры . М -винилпирролидона с метакрилилхлоридом, и процесс осушествляют в присутствии. акцеп45 гора хлористого водорода.