Способ получения амидов лизергиновой кислоты или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (1 1) 6О449З

К fIATЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.04.76 (21) 2349104/23 — 04 (23) Приоритет (32) 24.04.75 (31) GO — 1309 . (33} BHP (43) Опубликовано 25.04.78. Бюллетень Ме 15 (45) Дата опубликования описания 29.03.78 (51) М. Ел.е

С 07 О 457/06

Государственный иомитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53} УДК

; 547.94.07 (088.8) Иностранцы

Эржебет Маго, Йожеф Борщи, Ласло Тардош, Илдико Кираль, шандор Элек и Иштван Элекеш (ВНР) Иностранная фирма

Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ " (BHP) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ЛИЗЕРГИНОВОЙ кислОты или их сОлей

10 х z— - сн

Изобретение относится к способу получения новых амидов лизергиновой кислоты или их солей, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Известен способ получения амидов 1-метил-d-лизергиновой кислоты и 1-метил-9,10-днгидро-d-лизергиновой кислоты общей формулы где R — алкил Сз — Са, включая дигидроксизамещенные алкил-группы Хи У вЂ” СН=С вЂ” или СН, — СН >0 группа, заключающийся в том, что реакционноспособные производные 1-метил-d-лизергиновой или

1-метил-9,10-дигидро4-лизергиновой кислот, такие как азиды, смешанные ангидриды вышеуказанных кислот и серной кислоты, хлоргидраты хлорангидридов подвергают взаимодействию с амином формулы: HqR, где R имеет вышеуказанные значения в среде инертных органических растворителей, таких как абс.хлороформ, метиленхлорнд, сероутлерод при температуре от 0 С до +5 С в присутствии третнчных органических оснований — пиридина или триэтиламина (11.

Цель изобретения — расширение класса соединений, обладающих биологической активностью.

Способ получения соединений формулы

1 где Х и У вЂ” СН=С или — СН вЂ” СН вЂ” группа, 1

R — водород илн метил, 604493

Rl — выбирают из группы радикалов формулы: IV, Ч, Ч1, VII, Vill, и IX:

Bg

- ЯЦ вЂ” (Щ Д„- 3 (Ж)(-11M ® 5

1 — 5H где п - целое число от 1 до 3, R> — Н или метил, R — галоид, метилмеркапто- или оксигруппа, Яэ — аллильная группа

Х„У, — СНз — CH> — или — СН=СН вЂ” группа, или их солей, заключающийся в том, что карбоновую кислоту общей формулы где Х вЂ” У вЂ” имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособное производное такое, как > смешанный ангидрид, образуемьй с трифторуксусной кислотой или с серной кислотой; азид или пентахлорфениловьй сложньй эфир, подвергают

/ взаимодействию с амином общей формулы

Rl-н (I(1)

45 где Rl — радикал из группы формул: 1Ч, Ч, Ч1, VI I, Vill или IX, приведенных выше.

В случае, когда в качестве исходного соединения используют смешанный ангидрид карбоновой

КИСЛОТЫ формулы 0 И сернОИ ИЛИ Трифторуксус 5р ной кислоты процесс обычно проводят в среде беэ. о водного ацетонитрила при температуре от 0 С до — 10 С. В случае, когда в качестве исходного соединения используют азид карбоновой кислоты формулы ll, процесс проводят в среде разбавленной о о соляной кислоты при температуре от 0 до 5 С в присутствии нитрита натрия. В случае, когда в качестве исходного соединения исполь уют сложный пентахлорфениловый эфир карбоновой кислоты, про. цесс предпочтительно проводят в среде органичео 6р кого растворителя икого, KRK хлороформ при комнатной температуре. В случае, когда в качестве ис. ходного соединения используют хлоргидрат хлорангидрида карбоновой кислоты формулы И, процесс проводят в среде органического растворителя такого, как хлороформ при охлаждении ледяной водой. Процесс получения целевых соединений про водят в присутствии третичного органического основания такого, как пиридин.

Полученный целевой нродукт при необходимости метилнруют с помощью йодистого метила в присутствии сильного основания, предпочтительно амида натрия.

Для получения амидов 9,10-дигидро-лизергиновой кислоты проводят гидрирование промежуточного целевого продукта с использованием в качестве катализатора PdClq водородом под давлением

50-60 атм в среде диоксана лри встряхивании.

Полученные целевые соединения выделяют в свободном виде, или в виде солей. Для получения солей используют такие кислоты, как малеиновую или соляную.

Пример 1. Бималеат (3-(нирролидил-2- он-1) -пропил) - амида 9,10-днгидролизергиновой кислоты.

5,39 г. пентахлорфениленового сложного эфира

9,10-дигидролизергнновой кислоты, полученного по известному методу, растворяют при непрерывном перемешивании в 100 мл безводного хлороформа, и по каплям лри охлаждении ледяной водой прибавляют раствор 1,42 r Й- (3-аминопропил) -пирролид-2-она в 10 мл хлороформа. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 час, а затем встряхивают с 25 мл 1 о ного раствора винной кислоты в воде. Экстракты обьединяют и рН доводят до 8 добавлением 10 o-ного раствора гидроокиси аммония. Водный раствор встряхивают с 50 мл хлороформа. Хлороформные фракции Объединяют, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этаноле и получают добавлением малеиновой кислоты, Получают 4,12 r (80%) бималеата (3 - (пирролид-2"-он-1 -ил)-пропил)-амида 9,10-дигидролнзергино вой кислоты, т.пл. 174-176 С. (а) Я = — 42,0 (c.0,5, в 50%-ном водном этаноле).

Пример 2. Бималеат (3 -(пирролид-2 -он- 1 -ил) -пропил) -амида лизергиновой кислоты.

5,37 г ентахлорфенилового эфира лизергиновой кислоты и 1,42 г й- (3 -аминопропнл)-пирролид-2-она, обрабатывают как описано в примере 1.

Получают 375 г (70%) бималеата (3 -(пирролидя

-2 -он-1 -ил)-пропил) -амида лизергиновой кислоты, т.пл. 171-173 С. (а) = + 56,1 (c=0,5, в 50%-ном водном этаноле) .

Пример 3. Бималеат (3 -(пирролид-2 (1

-Он-1-ил)-пропил)-амида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, 5,53 г пентахлОРфенилового эфиРа 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты и 1,42 г N-(3-аминопропил)-нирролид-2-она, обрабатывают как описано в примере 1. Получают 3,9 г (75%) би604493

5 малеата (3 - (пирролид-2"-он-1"-ил)-пропил1-амида

l-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, с т.пл.

115-117 С. (а) = — 47 (с=0,5, в 50%-ном водном этаноле) .

Пример 4. Бималеат (2 -тиазолин-2 -ил)-амида l-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты. а) Получение 1- метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты.

20 r металлического натрия растворяют в

1,5 л жидкого аммиака, затем добавляют 25 мл этанола и 26,8 r высушенной порошкообразной лизергиновой KHcJloTM, Реакционную смесь перемешивают нри — 40 С 30 мин. 3а ходом гидрировання прослеживают с помощью тонкослойной хроматографии (на силикагеле) с использованием в качестве элюента — смесь хлороформа, воды и метанола в соотношении 10:1:5. Гидрированный продукт дает флюоресценции при УФ-облучении. По окончании реакции, к смеси добавляют безводный 20 метанол до исчезновения голубой окраски, а затем по каплям прибавляют раствор 48 r йодистого метила и 50 мл безводного эфира. Смесь перемешивают еще 10 — 15 мин, а затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток увлажняют 50 мл эта- 29 нона и разбавляют 150 мл воды, рН раствора доводят до 7-8, при охлаждении, с помощью уксусной кислоты. 1-метил-9,10.днгидролизе1тгиновую кислоту оставляют кристаллизовываться в холодильнике в течение нескольких дней, затем фильтруют, 30 промывают водой и высушивают под вакуумом. б) Получение хлоргидрата хлорангидрида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты..

2,81 r высушенной 1-метил 9,10-дигидролизергиновой кислоты прибавляют медленно и при охлаждении к 3,5 г пятихлористого фосфора, растворенного в смеси из 60 мл ацетонитрнла и

60 мл треххлористого фосфора. Из раствора при длительном перемешнвании выпадает в осадок хлоргидрат хлорангидрида 1-метил-9,10-дипц ролизерги- 4О новой кислоты. Суспензию перемешивают при о

0 — 5 С 30 мин, затем реакционную смесь выпаривают досуха под вакуумом, остаток суспсндируют в 30 мл тетрагидрофурана, фильтруют, осадок повторно промывают на фильтре петролейным эфиром 45 и высушивают при 40 С под вакуумом, в) Получение бималеата (2-тназолин-2 -ил)/ Ф

-амида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты.

1,78 r хлоргидрата 2-амнно-2-тиазолнна растворяют в 200 мл хлороформа,.а затем добавляют

8,4 мл безводного хлороформа. Раствор охлаждают ледяной водой и добавляют 3,5 r хлоргидрата хлорангидрида l -метил-9,10-дигндролиэергиновой кислоты. Реакция ацилирования завершается за один час. Реакционную смесь выпаривают досуха при низкой температуре под вакуумом, остаток суспендируют в 100 мл 1%-ной водной серной кислоты и 300 мл хлороформа, и рН смеси доводят до 8 добавлением водного раствора гидроокиси ам- 60 мония. После встряхивания органическую фазу разделяют, экстракцию повторяют 4 раза по 50 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты сушат с сульфатом натрия, фильтруют н выпаривают досуха под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем. Для элюирования используют смесь хлороформа, воды и этанола в соответствии 90:0,3:10. Соль получают из очищенного продукта добавлением спиртового раствора маленковой кислоты. Получают 305 г (66%) бималеата (2 -тиазолин-2 -ил) амида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 159 С. (а) > = — 85,4 (с=0,5 в 50%-ном водном растворе

zo этанола.

Пример 5. Бималеат (2 -тиазолин-2 -ил)-амида 9,10-дигидролнзергиновой кислоты.

2,7 г днгидролнзергиновой кислоты и 1,7 r

2-амино-2-тиазолина обрабатывают как описано в стадии в) примера 4. Получают 3,6 г (73%) бималеата (2 -тиазолин-2 -нл)-амида-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 174 — 176 С. (а! = — 53,4 (с = 0,5, в 50% ном водном этаноле).

Пример 6. Бималеат (3 -аллилокси-2-оксипропил) амида лизергиновой кислоты.

100 мл раствора, содержащего 2,81 г гидразида лизергиновой кислоты в 0,1 н. соляной кислоте, прибавляют к 10 мл 1 и. водного раствора нитрита натрия, и но каплям при 2 — 5 при непрерывном перемешивании прибавляют 15 мл 1 н. соляной кислоты, перемешивают еще 15 мин при температуре от 0 до 5 С. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют 3 порциями эфира, общий объем которого составляет

2 литра, Эфирные фракции объединяют, высушивают безводным карбонатом калия, фильтруют и при непрерывном перемешнвании прибавляют раствор

1,32 r 3-аллилокси-2-оксипропиламина в 100 мл изопропанола. Перемешивают прн комнатной температуре 4 часа. Реакционную смесь промывают водой, затем водную фазу дважды экстрагируют хлороформом по 50 мл и объединенные органические фазы высушивают безводным карбонатом калия и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этаноле, получают соль малеиновой кислоты. Получают 3,6 r (72%) бималеата (3 -аллилокси-2 -оксипройил) -амида лизергиновой кислоты, т.пл.

184 — 186 С. (а) = + 47,9 (с 0,5, в 50 Я ном водном этаноле)

Пример 7. Бималеат (тиазол-2 -ил) -амида лизергиновой кислоты . . 3,72 моногидрата лизергиновой кислоты суспеидируют в 20 мл безводного ацетонитрила, суспензию охлаждают до — 20 C при постоянном перемешивании. Раствор 5,46 r ангидрида трифторуксусной кислоты в 20 мл безводного ацетонитрила добавляют по каплям так, чтобы не допустить повышения температуры выше — 20 С. После псремео шивании при — 20 С в течение 10 мин к прозрачному раствору прибавляют 1,3 г аминотназола и к полученной суспензии сразу по каплям добавляют 20 мл безводного пиридина. Реакционную смесь перемешивают при — 10 и 0 C в течение часа, при604493 ливают 500 мл хлороформа и рН доводят цо 8 добавлением 10 ного раствора гидроокиси аммония. После встряхивания водную фазу разделяют и экстрагируют хлороформом 4 раза по 100 мл.

Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом. Следы пиридина удаляют двукратным добавлением толуола по 200 мл, затем перегоняют.

Сухой остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем. Смесь хлороформа, воды и этанола в соотношении 90:1, 5:25 используют в качестве элюента. Из очищенного продукта получают соль малеиновой кислоты в этаноле. Получают

4,0 г (83%) бималеата (тиазол-2 -ил)-амида лизергиновой кислоты, т.пл, 148 — 150 С. (а)> =- — 71,6 15 (с 0,51 в 50%-ном водном этаноле).

Пример 8. Бималеат (тиазол-2 -ил)-амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты.

1,8 мл раствора PdCI„ PHroro HHoro растворением 10 г PdClg в смеси 30 мл 2 н. соляной 20 кислоты и 200 мл воды, смешивают с раствором

3,7 г (тиазол-2 - ил) -амида лизергиновой кислоты, приготовленного аналогично примеру 7, в 250 мл

40%-ного диоксана. Гидрирование ведут при комнатной температуре при давлении 60 атм при встря- 25 хивании до тех пор, пока смесь не перестанет поглощать водород. Катализатор удаляют из смеси фильтрованием, смесь выпаривают под вакуумом (тиазол-2 ил)-амид 9,10-дигидролизергиновой кислоты,экстрагируют из концентрированного рас- 30 твора хлороформом 6 раз по 100 мл, после добавления 50 мл водного раствора бикарбоната натрия.

Хлороформную фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в спирте и добавляют малеиновую кислоту. Получа- 35 ют 4,1 г (85%) бималеата (тиазол-2 -ил)-амида

9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 169-171 С, (а) = — 54,4 (с=0,5 в 50 ном водном этаноле).

Пример 9. Бималеат (тиазол-2 -ил)-ами-.

ga 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты.

Целевое соединение получают из (тиазол-2 -ил)-амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты, полученного по методу, в примере 8, реакцией с амидом натрия в безводном аммиаке, затем натриевую соль вводят в реакцию с йодистым метилом. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле.

Соль малеиновой кислоты получают добавлением малеиновой кислоты в спирте. Получают 3,8 r (80%) бималеата (тиазол-2 -ил) -амида 1-метил-9,10-дигид3 50 ролизергиновой кислоты, т.пл. 118 — 120 С, (а)

=+ 68,2 (с 0,5, в 50 -ном водном этаноле), Пример 10. Бималеат (хинолин-5 ил)-амида лизергиновой кислоты.

Целевое соединение получают из 2,81 г гицразида лизергиновой кислоты и 1,45 r 5-аминохинолина по методу, описанному в примере 6. Получают 3,7 г (70%) бималеата (хинолин-5-ил)-амида лизергиновой кислоты, т.пл. 118-120 С. (а)

=+ 99,2 (с = 0,5, нг 50Ъ нам водном эт1ноле).

Пример 11. Бималеат (1 -фенилпиразол-5 -ил)-амида лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 2,71 r лизергиновой кислоты и 1,6 г 1-фенил-5-аминопиразола по метоцу, описанному в примере 7. Получают 3,45 г (63%) бималеата (1 -фенилпиразол-5 -ил)-амида лизергиновой кислоты, т,пл. 170 — 172 С. (а) "-+ 79,7 (с-0,5 в

50 -ном водном этаноле), Ф 1

Пример 12. Бималеат (2 "фтор-4 -метилфенил)-амида лизергиновой кислоты.

Целевое соединение получают из 5,37 r пентахлорфенилового эфира лизергиновой кислоты и 1,3г

2-фтор-4.аминотолуола по методу, описанному в примере 1. Получают 4,0 г (80%) бималеата (2 -фтор-4-метилфенил)-амида лизергиновой кислоты, т.пл. 203 — 205 С. (а) = + 54,4 (с=0,5 в 50 o.ном водном этаноле).

Пример 13. Бималеат (3 -метилмеркапФ то)-анилида лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 2,7 г лизергиновой кислоты и

1,1 г 3-метилмеркапто-анилина по методу, описанному в примере 7. Получают 3,7 r (75%) бималевта (3 -метилмеркапто) -анилида лизергиновой кислоты, т.пл. 162-164 С. (а) = + 51 (с Я 0,5, в 50%-ном водном этаноле) .

Пример 14. Бималеат (4 -мета-крезил)1

- амида 1-метил-9,10-дигидрблизергиновой кислоты.

Целевое соединение получают из 2,7 r лизергиновой кислоты и 1,24 г 4-амино-мета-крезола по методу, описанному в стадиях а), б) и в) примера 4. Получают 3,4 r (68%) бималеата (4 -мегакрезил)-амида 1-метил-9,10-дигидролиэергиновой кислоты, z.ïë. 144 — 146 С. (а) > = — 57,0 (с 0,5) в 50 o-ном водном этаноле).

Пример 15. Бималеат (4-мета-крезил)Ф

- амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты.

Целевое соединение получают из 2,7 r 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 1,24 r 4-амино-мета-крезола, согласно методу, описанному в стадии в) примера 4. Получают 3,5 г (70%) бималеата (4 -мета- крезил) -амщ а 9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 124 — 126 С. (a) = — 47,6 (cз

0,5, в 50 o-ном водном этаноле), Пример 16. Бималеат (3 -метилмеркапто) - анилида 9,10-дигидролизергиновой кислоты.

К 2,75 r 9,10-дигидролизергиновой кислоты в стеклянной трубке с футляром прибавляют

40 мл 3-метилмеркаптоанилина и трубку запаивают в атмосфере азота. Стеклянную трубку с футляром помещают в баню и выдерживают при 150 С

Ю час, предохраняя от попадания света. В реакционную смесь приливают 300 мл ледяной воды и рН раствора доводят до 8 добавлением уксусной кислоты. (3 -метилмеркапто)-анилид 9,10-дигидролизергиновой кислоты экстрагируют из водной фазы,высушивают сульфатом натрия, фильтруют и,выпаривают. Остаток с удаленным растворителем очищают хроматографически на колонке с силикагелем. В качестве элюента используют смесь хлороформа, бензола и этанола в соотношении 40:30:10.

604493

Иэ очищенного продукта получают соль добавлением малеиновой кислоты в спирте. Получают 1,8 r (38%) бималеата (3 -метилмеркапто)-анилида

9,10 дигидролизергиновой кислоты, т,пл. 174 †1 С (а) g = — 60 (с* 0,5, в 50 -ном водном этаноле). или что (П) Способ получения амидов лизергиновой кисло- III ты общей формулы о=с — н

М-LH

1

R где Х и У вЂ” — СН=С вЂ” или -CH -CH — группа, R — водород или метил, l

R — выбирают из группы форь1ул IV, Ч, Ч(, Vll, Vtll или IX

О

;Ян -(И2)„— Я

1 2 (у) -38 (у2

В1

NH ÑÍ-СН-(СН )-Щ

1 2 21l а н с 9 (а ОН

Vl1

40 (Д1) М

-ИН г

К 45 где n — целое число от 1 до 3, Вт — водород или метил, Rz — галоид, метилмеркапто- или оксигруппа, группа, Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Заказ 1927/4

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Яз — аллильная группа, Х, — У1 — — СНт — СНт — или — СНе=СНи хсолей, отличающийся тем, карбоновую кислоту общей формулы

СФО!

II где Х вЂ” У и R — имеют указанные значения, или ее реакционноспособное производное вводят во взаиМодействие с амином общей формулы

R l — í (I l l ) где Ri имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии третичного органического основания при температуре от — 20 С до 150 С - и полученный продукт выделяют или в случае необходимости метилируют и/или гидрируют и выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют смешанные ангидриды, образуемые с трифторуксусной кислотой или серной кислотой, азиды или пентахлорфениловые сложные эфиры.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю.шийся тем, что в случае, когда в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют смешанные ангидриды, процесс проводят в среде безводного ацетонитрила.

4, Способ по п.l, отличающийся, тем, что в случае, когда в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют аэиды, процесс проводят в среде водной соляной кислоты.

5. Способ по п l, отличающийся тем, что в случае, когда в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют пентахлорфениловые сложные эфиры, процесс проводят в среде хлороформа.

6. Способ по п 1, отличающийся тем, что гидрирование проводят в среде диоксана в присутствии катализатора-хлорида палладия при температуре 15-25 С при давлении водорода 5060 атм..

Источники информации, принятые во внимание лри экспертизе:

1. Патент СНА N 3583992, кл. 260 — 285.5, 08.06.71.