Способ получения -аминобензилпенициллина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 516692 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 24.04.72 (21) 1772937/23-4 с присоединением заявки Ме(23) Приоритет— (43) Опубликовано 05.06.76Бюллетень М 21 (45) Дата опубликования описанияй4.0Я 77 (51) М. Кл.е

С 07 П 499/68

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Il0 делам изобретений и открытий (53) УДК 547.78. .07 (088.8) Л.С. Поваров и М,С. Рабинович (72) Авторы изобретения

Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков (71) 3аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ сК -АМИНОБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА где Я вЂ” группа нс -сн -сн оя

,-сн- cooc,н„so ннх

l

Мну на

2 C"" (1) саон

Изобретение относится к способу получения ампициллина (a;,àìèíoáåíçèëïåíèïèëлина), который находит широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения ампициллина, заключающийся в том, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее силильное производное подвергают ацилированию N -замешенным. о- (2-фенилглицил)-фенолом общей Фовмулы l0 -cHcQocьк4502инх мн7. где К -фурфурилоксикарбонили, о-нитрофенилсульфенил, 1-метил-.2-бензоилвинил, X-водород, 2 -пиримидил, в присутствии 1а уксусной кислоты в среде органического растворителя. Продукты выделяют извесь ным способом.

С целью упрощения процесса предлагается способ получения ампициллина, заклк» рО чающийся в том, что производное 6- аминопенициллановой кислоты общей формулы а Я - алкил с С 4, галоидалкйл, арин, аоалкил поцвергают ацилированию .И.-ае-. мещенным о- (2-фенилглицил)-фенолом об щей формулы. где Х - водород, 2 — пиримидил,к « легко удапяемая при кислотном гидропизе группа, такая как 2-фурфурилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфенил, 1-метил- 2-4енэоилвинил, в безводной среде или галоидангидрйдом или смешанным ангидридом N -замещенной

D (-) - оС вЂ” аминофенилуксусной киспоты. По-. лученный при этом продукт подвергают r ролиэу с последующим выделением продуктов известными приемами. С огласно предпагаемому способу реакцию ацилирования проводят в мягких условиях, ппад очтительно- о при температуре около 20 Исцольэо5166О 4 ванне в ка .ес1.ве исходного продукта проИзводи оl о Π— а;l i I i l 011L и ИЦ1ц1ла нов ой KHCJI OTbl (j ) вх1есто сил1ц1ь11ого производного, используемого в известном способе, позволяет упростить процесс, поскольку эти производные яи1яются легко гидролизуемыми продуктами и их получают непосредственно из 6-а..шнопеницил:1ановой кислоты

16-АПК), а не из соли,котору10 предварительно необходимо также полу 1ить. 10

Пример 1, a) 15,1 гg(-)-<-аминофенплуксусной кислоты растворяют в

1UO мл .1. и. раствора едкого патра, добавляют 100 мл диоксапа, охлаждают полуо ченный раствор до 0 С и при постепенном 15 перемешивании в токе азота добавляют свежеприготовленный раствор 16,1 г фурфурилово о эфира хлоругольной кислоты в

5 00 мл эфира, Одновременно для поддержания рН 8,5-9,0 в реакционную смесь 29 вводят 25 i m 4 и, раствора едкого патра, после чего продолжают перемешпвание при охлаждении еще в течение одного часа. По оконча1пш реакции отделенный водно-1целоч- ный раствор промывают эфиром, подкисляют при 0 С 2 и. серной кислотой до рН

3,0-3,5, Выделившийся осадок 1 (-карбофурфурилоксп З(-) — (X -ами11офенилуксусной кислоты промывают водой до отсутствия кислой реакции и сушат при комнатной темЗР пературе„

3 г полученного продукта -- Я -карбофурфурилоксп 2 (-) — с -ам11нофе нилуксусцой кислоты растворяют в 20 мл безводного 35 пиридина и добавляют 2,5 r К вЂ” (2-пирими, л)-1-фенол-4-сульфонамида. Д.алее о р; ..явор охлаждают до 0 С и в течение

30 мин добавляют 1,58 r хлорокиси фосфора в 5 мл хлористого метилена, Реакци- 40 онную смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего выливают в 300 мл холодной воды со льдом. Выделившийся

N -(2-пирпмидил) -4-сульфонамидо-1-фени,ловый эфио ix -карбофурфурилокси -Dj-) - » 45

-аминофенилуксусной кислоты многократно промывают до исчезновения запаха пиридина, после чего растворяют в 20 мл хлористого метилена. К раствору прибавляют сульфат магния и взбалтывают. После сушки раствор фильтруют. б) Одновременно получают ацилальное производное 6-АПК, для чего 3 r 6-АПК суспендируют в 4,5 мл муравьиной кислоты при температуре 0-5 С. К полученной суспензии добавляют 7,5 г Ь -дигидзопиА рана, и смесь перемешивают 10-15 мин до образования гомогенного раствора. Образовавшийся ацилаль муравьиной кислоты и избыток дигидропирана отгоняют в ваку- 0 уме. В оста=ке получают 4,3 г ацилаля 2-тетрагидропиранилового эфира 6-АПК. в) Фильтрат, полученный ранее, смешива:oT с раствором 3,5 r ацилаля 2-тетрагидро1тираниллвого эфиоа 6-АПК в хлористом метилене, добавляют V Ь мл уксусной кислоты и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре По окончании реакции ацилирования о11 оня1от хлористый метилен, остаток обрабатывают раств ор ом 1, 6 r бр омв одоо рода в 20 мл уксусной кислоты при 0 С в течение 3 мпн. После завершения реакции гидролиза раствор разбавляют двоиным объемом воды и промывают бутилапетатом, В водный раствор вводят 10%раствор щелочи до рН 5,0-5,5 и выд. ют целевой пполчкт — сх. -яминобен иленишллиц тригидрат в количестве 3 2 г

1 О (76,1 1 от теории), имеющий чистоту 96%.

Пример 2. 3 r (с-нитрофенилсульфенил)-33 I-) - cc -аминофенилуксусной кислоты превращают в Я вЂ” (2-пиримидил) одвер-1-фенол-4-сульфоамидный эфир и подве гают взаимодействию с 3,5 г ацилаля 6-АПК с дигидропираном в условиях, описанных в приме е 1 р р 1. Посл отгонки xJIonHcTorn метилена полученный И -замещенный ампициллин растворяют в ацетоне, разбавляют равным объемом воды, подкисляют соляной кислотой до рН 2,0, перемешивают

2 часпи0-1С р -1 С,после чего отгоняют ацетон. Оставшийся водный раствор промывают бутилацетатом, затем, добавляя щелочь, доводят рН водного слоя до 5,0-5,5 и упаривают в вакууме. Получают 5,0 г ампициллина тригидрата 35 /-ной степени чистоты.

Пример 3, 3,0 r л1 -(1-метил-,2-бензоилвинил)- D (-) — < -аминофенилуксусной кислоты превращают в И-(2-пиримидил) -1-фе пол-4-сульфонамидный эфир и конденсируют с 3,5 г ацилаля 6-АПК с дигидропираном в условиях, описанных в примере 1. g -замещенный ампициллин подвергают гидролизу в условиях, описанных в примере 2. Получают 4,0 г ампициллина тригидрата 30%-ной степени чис=

TOTblЧ1 оомула из об Пете ния

Способ получения сС -аминобензилпенициллина с использованием активированного производного И -замещеннойЭ(-) - -аминофенилуксуснои кислоты, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, с целью 1поощения процесса, производное I=-аминопеницилланов ой кислоты Г бл он формулы

516692

Составитель С. Полякова

Техред 3. Фанта Корректор Л. Веселовская

Редактор Меньшова

Заказ 1627/141 Тираж 554 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где P — группа

-СН -СНЗ в которой Д -алкил с С 4, галоидалкил, арил, аралкил, подвергают ацилированию

М -замешенным с-(2-фенилглицил)- ренолом общей формулыИ сн-соос н so них цн " п где Х вЂ” водород, 2 - пиримидил, Я - легко удаляемая при кислотном гидролизе группа, такая как 2-фурфурилоксикарбонил, онитрофенилсульфенил, l-метил-i-бензоилвинил, в безводной среде илп галоидангидридом или смешанным ангидридом JV -замещенной

Q() -аминофенилуксусной кислоты, с последующим гидролизом полученного при этом соединения выделением продуктов известными приемами.