Способ получения ампициллина

 

ОГ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА%ИНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (и) 568369 (Я) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.03,75 (2) ) 2000645/2112821/04 (23) Приоритет 15.02.74 (32) 16.02.73 (31) 7305667 (33) Франция (43) Опубликовано 05,08.77. Бюллетень №29 (45) Дата опубликования описания 07.07.77.

Государственный камнтет

Совета Мнннстров СССР во делам нэаоротвннй. н открытой (53) УДК 547,789.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Бушодон, Пьер Ле Руа и Майер Наум Мессер (Франция) ) 1!

Иностранная фирма

"Рои-Йуленк С А." (Франция), (7)) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА

Вследствие этого получают смеси, которые сложно разделить.

Цель изобретения — упрощенйе процесса достигается тем, что соединение общей формулы

5 ОН

1 н, 6 5 в2 е 1(Г сы м

5 (, es Сн oCS — к С=о оо сн

СбН где Я вЂ” бензил, л-нитробензил, трихлорэтил, фенацил или бромфенацил, обрабатывают основанием, выбранным из группы первичных, вторичных аминов или диалкиламиноалкиламинов, предпочтительно в воде, водноспиртовой среде или в инертном органическом растворителе при 0 — 25OC, с последующим удалением радикалов R u со сн ocs.

Наилучшие результаты получены при использовании первичного, вторичного амина или диалкиламиноалкиламина, выбранного таким образом, чтобы в ходе реакции не размыкалась лактамная

Изобретение относится к способу получения ампициллина, который находит широкое применение в медицинской практике при лечении различных заболеваний;

Известны способы получения ампициллина иэ

6-аминопенициллановой кислоты (6 — АПК) путем ее химического или энзиматического ацйлирования.

При химическом ацилировании используют првизводное фенилглицина, аминная группа которого может быть защищена, или производное фенилуксусной кислоты, содержащее остаток, способный превращаться в аминогруппу. По окончании ацилирования защиту удаляют из боковой цепи промежуточного пенициллина в достаточно мягких условиях, чтобы не затронуть остатка молекулы.

Известно также получение ампициллина из бензилпенициллина — довольно недорогого и легкодоступного вещества — путем синтеза диацилированного производного бензилпенициллина, у которого карбркси- и аминогруппа защищены, и последующегр дефенилацетилирования, деэтерификации и снятия зашиты с карбокси- и амнногрупп.

Однако при химическом отщеплении трудно селективно удалить фенилацетильную группу. (51) М. Кл. С07 0499/10

С 07 D 499/68

А 61 К 31/43

568369

Ь

1О

8 связь пеницилланового цикла, например пентилили гексиламина, циклопентил- или циклогексиламина, фенетилзмнна, диметнламино -2- этил-, диметилзмино -3- пропил- или диэтилзмино «3» про» пилзмннз, В. Качестве инертного органического растворителя можно использовать ароматические углеводороды (бензол, толуол или ксилолы), простые эфиры (днэтнловый эфир нли тетрагилрофуран), слож ные эфиры (этилацетат) илн галогенированные углеводороды (хлороформ) .

Удаление радикалов R и CClBCH3OCS Осуществляют в мягких условиях, при которых не затрагивается остаток молекулы, в любой последовательности или Одновременно (когда R — Ccls CH3)

Для удаления радикала СС!ЗСНТОС8 обычно используют цинк или сплав цинка в кнслотер такой, KRK уксусная кислота.

Удаханне радикала и проводят обычным способом.

ИСХО Чие соединения укаэанной формулы МО гут быть получены прн взаимодействии 0 -фенилглицинз Общей формулы

СС!э СН ТОСЯ-ИН вЂ” СН(С6НЯ) — СООМ, в которой М вЂ” щелочный металл, алнфзтический

am цнклнческгй третнчный аммониевый радикал, алкил которого содержит 1 — 4 атома углерода, например триэтнламмоний, 1ч-алкнлпипериднний или

И-злкнлморфолиний„с производным пенициллина

Общей формуУпл где В имеет приведенные выше значения, в органи ческом растворителе, таком, как ацетоннтрил, бензол нли толуол, или s их смеси, например смеси

Яцетонитрнл-бензол, при Π— 30 С.

Во Ьсех примерах для хроматографии используют снликагель марки "Merc k" с размером чзспщ

0,05-0,20 мм и рН нейтральное, а для тонкослай-.

«ной хроматографии берут силикагель. ИК-спектр, кроме специально оговоренных случаев, снимают для раствора в бромоформе.

Полученный змтпщнллнн выделяют нз реак .ционной смеси известными методами.

П р н м е р 1. К раствору 58 г трихлорэтилового эфира бенэнлпеницнллнна в 2250 мл безводного бензола прн 5 С приливают 40 мл пнридина, затем в течение 2 час при — 5 С добавляют по каплям раствор 27,6 г пятнхлорнстого фосфора в 600 мл безводного толуола, перемешивают 1 час при — 5 С, быстро фильтруют, выливают фнльтрат в- 600 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, промывают ее последовательно 2Ф250 мл охлажденного

4 насьш енного раствора хлорнда натрия, 250 мл охлажденного 5%-ного водного раствора бикарбоката натрия н 250 мл охлажденного насьпценного раствора хлорида натрия, сушат над сулъфатом магния прн 0 С, фильтруют, добавляют за несколько минут раствор 44 г трнхлорэтилокситиокзрбонил -0- а фенилглицнната калия в 450 мл ацетонитрнла, перемешивают 16час при 20 С н концентрируют досуха при 30 С/12 мм. Остаток обрабатывают 100 мл бензола, фильтруют и хроматографируют фильтрат на колонне (диаметр 6 см, высота

47см) с 500г силикагеля, элюируя бенэолом и собирая фракции о 125 мл. Фракции 8 — 75 объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12мм и

15 получают 38 г трихлорэтил- (2-бензил -2- окси -Sоксо -4- фенил -3- трихлорэтнлокситнокарбонил -1-имидазолидинил) -6. пеннцнлланата, Rf 0,76 в сис теме хлороформэтилацетат (85: 15 по объему) .

Вычислено, %: С 44,07; Н 3,44; Cl 26,91; р и 5,31; $8,1!.

Найдено, %: С 44,2; Н 3,5; CI 26,85; N 5,3;

8 7,95.

ИК-спектр, см:.1795, 1760, 1745, 1460 и 81 5.

Фракции 111-160 объединяют и концентрируют досуха при 30 С/12 мм н получают 25,5 г исходного трихлорэтилового эфира бенэнлпеннцнллина.

П р н м е р 2. К раствору 2,37 г трнхлорэтил-(2-бенэнл -2- оксн -5- оксо -4- фенил -3-трнхлорэтилокситиокарбонил -1- нмндазолндннил) -6- пеницилланзта в 15 мл бензола при 5 С добавляют раствор 0,297 r циклогексиламнна в 3 мл бензола, перемешивают 1 час при 5 С н 2час нрн 20 С, хроматографируют на колонне (диаметр 2 см, вы сота 53 см) с силнкзгелем, элюнруя сначала 600 мл бенэола (элюат удаляют), а затем смесью бенэолэтилацетзт (98:2 по объему) и собирая фракции по

20 мл. Фракции 33-90 объединяют и концентри; руют досуха при 30 С/12мм н получают 1,94г трихлорэтнл -N- (трихлорэтилокснтиокарбоннл -0- й-фенилглнцил) -6- амннопеннцилланата, Rg 0,85 в системе хлороформ-этнлацетат (95;5 по объему); (й) 1 = +102,3 (с = 1, днметилформамнд).

ИК-спектр, см . 1785, 1765, 1695, 1500, 830 и 805.

К раствору 1,35 г трнхлорэтил -N- (трихлор,гтнлокситиокарбоннл- D-а ;фенилглицнл) -6-амино- . пеннцнлланата в смеси 50 мл диоксана, 10 мл уксусной кислоты н 5 мл воды, охлажденному до — 5 С, прибавляют 3 г актнвированного цинка (5 г активнрованного цинка получают прн добавлении

5 г порошкообразного цинка в смесь 25 мл чистой уксусной кислоты н 5 мл, воды, перемешиваннн в течение нескольких минут, отделении цинка фильтрованием и промывании 5Я25 мл воды, избегая доведения до сухого состояния), перемешивают

О,S час прн — 5 С, добавляют еще 2 г актнвнрованного цинка и размешивают 1 час прн — 5 С, Реакционную смесь фильтруют, подкнсляют фнльтрат

1 н. ледяной соляной кислотой до рН 1,5, промывают 3Х100 мл эфира, насыщают хлорндом натрия и

568369

6 экстрагнруют 10я50 мл метилзобутилкетона.

Экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха при 20 С/12 мм и получают 470 мг хлоргидрата ампициллина, Rg 0,15 в системе ацетонуксусная кислота (95:5 по объему).

ИК-спектр (таблетки KBr), см : 1775, 1692, 1620, 1605, 1540 и 1495.

Пример 3. К раствору 1,34 г трихлорэтил-N — (трихлорэтилокситиокарбонил -О- а-фенилглицил) -6- аминопеницнлланата в смеси 40мл тетрагидрофурана, 10 мл уксусной кислоты и 1 мл . воды, охлажденному до О С, добавляют 5 r активированного цинка (приготовлен, как в примере 2),. перемешивают 15 мин при 0 С, фильтруют, добавляют к фильтрату 50мл воды и экстрагируют

Зя50 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 2 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия,: сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха при 20 С/12мм и получают N-(трихлорэтилокситиокарбонил -D- а-фенилглицил) -6- аминопенициллановую кислоту, Rt 0,74 в системе ацетонуксусная кислота (95: 4 по объему), ИК-спектр, см : 1775, 1720, 1685, 1490 и 830.

К раствору l,lбг й-(трихлорзтилокситиокарбонил -0- а-фенилглицил) -6- аминопеницийановой кислоты в смеси 50 мл диоксана, 20 мл уксуса ной кислоты и 10 мл воды, охлажденному до -5 С, добавляют 3,3 г активированного цинка (см, пример 2), поддерживая температуру — 5 С, перемешивают 0,5 час, прибавляют 1,7 г актнвнрованного цинка и перемепмвают l час при — 5 С. Реакционную смесь фильтруют, подкисляют фильтрат l í. ледяной соляной кислотой до рН 1,5, промывают его 4М150 мл эфира, насьпцают хлоридом натрия и экстрагируют 10х50 мл метилизобутилкетона.

Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, концетрируют досуха при 20 С/12 мм и получают 260 мг хлоргидрата ампнциллина, Rg 0,15 в системе ацетон-уксусная кислота (95;5 по объему)-.

Пример 4. К раствору 56 5 г фенацилового эфира бензилпенициллина в 1 л безводного бензола, охлажденному до 5 С, приливают 40 мл пириднна и о затем в течение 1,5час при — 5 С добавляют по каплям раствор 27,5 г пятихлористого фосфора в

30 мл безводного толуола, перемешивают 1 час при — 5 С, быстро фильтруют, выливают фильфат в

600 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, промывают ее последовательно 2 250 мл ледяного насьпценного раствора хлорида натрия, 250 мл

5 o-ного водного ледяного раствора бикарбоната натрия, и 250 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния при

0 С, фильтруют, добавляют за несколько минут раствор 38,05 г трихлорэтилокситиокарбонил -0а-фенилглицината калия в 350 мл ацетонитрила, перемешивают 16 час при 20 С и концентрируют досуха при 30 С/12 мм. Остаток обрабатывают

100 мл бензола, фильтруют и хроматографируют фильтрат на колонне (диаметр 6 см, высота 37 см)

q 500 г силикагеля, элюируя сначала 500 мл бензола (элюат удаляют), а затем смесью бензол — этнлацетат (96:4 по объему) и собирая фракции по 125 мл.

Фракции 10 — 60 объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и получают 35 г фенацил- (2-бенЬ зил -2- гидрокси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорэтилокситиокарбонил -1- имидазолидиннл) -6- пенициллината, Rg 0,61 в системе хлороформ- этилацетат (80:20 по объему}.

ИК-спектр, см : 1790, 1745, 1700, 1460 и 815, 10 Фракции, начиная с 61 и дальше, объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и вьщеляют

16г исходного фенацилового эфира бензилпеницнллина.

Пример 5. К раствору 7,76 г фенацил6 .(2-бензил -2- окси -5- оксо -4- фенил -3-трихлорэтилокситиокарбонил -1- имидазолидинил) -6- пенициллината в 150 мл бенэола, за 30 мин добавляют ло каплям pacraop 0,99 г циклогексиламина в о

10мл бензола, перемешивают 2,5 час при 20 С, 20 промывают последовательно 50мл 10 о-ной ледяной фосфорной кислоты и 5х50 мл ледяной воды.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха при 30 С/12 мм, обрабатывают остаток 100мл эфира, фильтруют и кон35 центрируют фильтрат досуха при 30 С/12 мм. Остаток обрабатывают 50мл бензола, хроматографнруют полученный раствор на колонне (днаметр

2,5 см, высота 30см) с 60г силикагеля, элюируя сначала 2 л бензола (элюат удаляют) и затем после30 довательно 2 л бензола, содержащего 1% этилацетата, 2 л бензола, содержащего 1,5% этилацетата, и 2 л бензола, содержащего 2% этилапетата, собирая фракции по 50 мл. Фракции 32 — 87 объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм н получают

55 4,4 r фенапил - И- (трихлорэтилокситиокарбонил- 0- и- фенилппщил} -6- аминопеницилланата, Rg

0,61 в системе хлороформ- этилацетат (80:20 по объему).

ИК-спектр, см : 1785, 1755, 1700, 1495 и 830.

40 К раствору 0,66г фенацил -N (трнхлорэтилокситиокарбонил -0- й-фенилглицил) -6- аминопенициллината в 5 мл диметилформамида, охлажденному до 10 С,добавляют 0,14гтиофенолята натрия, перемешивают 4 час при 15-20 С, выливают в смесь

45 500 мл воды»2 мл 80 ной фосфорной кислоты и

100 мл этилацетата, охлажденную до 0 С, отделяют

: органическую фазу, промывают 25 мл насьпценного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, Ьыливают в 600 мл петролейного эфира (т. кип.

50 45 — 60 С), отфильтровывают осадок, сушат при

20 С/0,3мм и получают 124мг N- (трихлорэтилокситиокарбонил - D- а-фенилглицил) -6- аминопенициллановой кислоты, Rg 0,75 в системе ацетонуксусная кислота (95: 5 по объему), 55 Из полученного продукта,:обработанного в тех же условиях, что в примере 3, синтезируют хлоргидрат ампициллина.

Пример 6. К раствору 51,2 г бензилового эфира бензилпенициллина в смеси 400 мл беэводноо го беизола и 200 мл безводного толуола при — 10 С

568369 вают водную фазу 4Х100 мл этилацетата, объединенные органические фазы промьвают 2360 мл

5 »ного водного раствора бикарбоната натрия и затем 2850 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при 30 С/12 мм, обрабатывают остаток

100 мл 1 ного раствора уксусной кислоты, перемешивают 1,5 час, фильтруют, добавляют к фильтрату 25 мл 5 o-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 4х100 мл эфира. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и получают

875 мг бензил -N- (D- а фенилглицил) -6- аминопеницнлланата, (а) = +122,6 (с = 1, диметилфорMSMHg) .

Вычислено,%: С 62,85; Н 5,73; N 9,56; $7,30.

Найдено,%; С 62,95; Я 6,05; N 9,55; $7,00.

ИК-спектр, см : 1780, 1740, 1680 и 1495.

Пример 8, В раствор 3,4 мл диметилформамида в 230 мл бензола при 30 С в течение 50 мин вводят 4,4 г фосгена, хорошо перемешивают

15 мин, пропускают азот для удаления непрореагировавшего фосгена, к полученной суспензии белого цвета при 30 С прибавляют 1,6 мл пиридина, затем

4,65 r трихлорэтилового эфира бензилпенициллина в виде раствора в 10мл хлористого метилена, перемешивают 5час, быстро фильтруют (Clarcel), осветляют фильтрат, промьвая его 2Х4 мл охлажденного насьпценного водного раствора хлорида натрия, 25 мл ледяного 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 2х50мл раствора хлорида. натрия, сушат над сульфатом натрия, выливают в раствор 3,42 г трихлорэтилокситиокарбонил — 0фенилглицина в 20мл ацетонитрила и обрабатывают 1,4 мл безводного триэтиламина. Выдерживают 15 час, отфильтровьвают хлористый триэтиламмоний, хроматографируют фильтрат на 75 г силикагеля и получают 5,4 r трихлорэтил- (2-бензил -2=окси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорэтилокситиокарбонил -1- имидазолидинил) -6- пеницилланата добавляют 38,9г пирид ша, затем по каплям в течение 40 мин при (— 10) — (— 2) С приливают раствор 26,2 г пятнхлористого фосфора в 350 мл безо водного толуола, перемешивают 1 час при -5 С, выливают в 1500 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, промьв ают ее последовательно

250мл ледяного насьпценного раствора хлорида натрия, 500 мл водного ледяного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 250 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния при 0 С, фильтруют за несколько минут, добавляют раствор 41 г трихлорэтилокситиокарбонил -D- -й- фенилглицината калия в 550 мл ацетонитрила и перемешивают 16 час при 20 С. Образовавшийся осадок отделяют, концентрируют фнльтрат досуха при 30 С/12 мм, растворяют остаток в

500 мл бенэола и хроматографируют на колонне (диаметр 6 см, высота 35см) с 500 г силикагеля, элюируя сначала 500 мл бензола (элюат удаляют) и затем смесью бензол-этилацетат (96:4 по объему), собирая фракции по 100 мл, Фракции 10 — 43 объединяют, концентрируют досуха при 30 С/12 мм и получают 53,2 г бензил- (2-бензил -2- окси -5- оксо-4- фенил -3- трнхлорэтилокситнокарбонил -1- имидазолидинил) -6- пеницилланата, Rg 0,80 в системе хлороформ- этнлацетат (85: 15 по объему), Вычислено,%: С 54,2; Н4,28; С(14,20; N 5,61;

S 8,57, Найдено,%: С S4,(; Н4,55; С 14,10; М 5,65;

$8,75, ИК - спектр, см ; 1790, 1740, 1455 и 815.

П р я м ер 7. К раствору 7,48 г бензнл - (2 - бензил - 2 - окси - 5 - оксо - 4 - фенил - 3 - трихлорэтилокситиокарбонил -1-имидазолидинил)-6-пеницилланата в 150 мл бензола при 20 С добавляют раствор

0,99 г циклогексиламина в 10 мл бензола, перемешивают 2, 5 час при 20ОС, хроматографируют полученный раствор на колонне (днаметр 5 см, высота 25 см) с снликагеле м, элюнруя смесью бензол - этилацетат (92:8 по объему) и собирая фракции по 120 мл. Фракции 13 — 64 объединяют, концентрируют досуха при

30 С/12 мм и получают 5, 7 г бензил - (трихлорэтилокснтиокарбонил - 0 -а- фенилглицил) - 6- аминопеницилланата, Rg 0,77 в системе хлороформ-зтилацетат (85-15 по объему); {а1 = +131,3 (с = 1,4; диметилформамид.) .

Вычислено,%: С 49,49; Н 4,15; Сг. 16,85; и

6,66; $10,16, Найдено,%: С 49,85; Н 4,15; СЕ15,9; и 6,25; S ©

9,5.

ИК- спектр, см ; 1775, 1740, 1690 1490 и 825.

К раствору 2,53г бензил -М- (трихлорэтилокситиокарбонил-0- а фенилглицил) -6- аминопеницнлланата в 40мл диоксана добавляют смесь

15 мл дистиллированной воды, 4 г ацетата натрия и

10 мл чистой уксусной кислоты, охлаждают до 0 C за 2 мин прибавляют 12 г активированного цинка (см. пример 2) и перемешивают 0,5 час при 0 С, К фильтрату приливают 250 мл ледяной воды, промы- . 6О

Пример 9. Раствор 1,87 г трихлорэтилового эфира бензнлпенициллина в 0,7 мл безводного пиридина, 72 мл толуола и 4мл бенэола за 50 мин выливают при перемешивании и 24 С в суспенэию

2,05 г комплекса диметилформамид-хлористый тионил в 15 мл бенэола, перемешивают 24 час, полученную суспензию коричневого цвета охлаждают до 3 С, декантируют, промывают последовательно

2 20 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, 10 мл ледяного S o-ного раствора бикарбоната натрия и 2х20 мл ледяного насьпценного раствора хлорида натрия, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют при -20 С, быстро добавляют раствор 1,52 г трихлорэтилокситиокарбонил -D- феннлглицината калия в 12 мл ацетонитрила, перемешивают 15 час при 20 С, концентрируют досуха в вакууме при 30 С, растворяют остаток в 5 мл бензола и хроматографируют расТ вор на колонне (диаметр 2 см, высота 31 см) с 48 г

568369

Составитель Е. Зинченко

Техред А. Демьянова

Корректор И. Гоксич

Редактор Т. Шарганова

Заказ 1799/52

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 силикагеля, элюируя смесью бензол- этилацетат (99: 1 по объему) . После концентрирования элюатов получают 2,35 r трихлорэтил- (2-бензил -2-окси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорэтилокситиокарбонил - 1- имидазолидинил) - 6 - пеницилланата.

Для получения комплекса диметилформамидхлористый тионил в отсутствии влаги при -20 С в течение 15 мин раствор 1,9 мл хлористого тионила (свежеперегнанного) в 5 мл безводного бензола прибавляют к смеси 1,8 мл диметилформамида с

20 мл бензола, перемешивают 30 мин при -20 С, концентрируют досуха в вакууме (3 мм), растворяют остаток в 20 мл бензола, концентрируют досуха в вакууме и повторяют эту операцию еще два раза. К полученному остатку добавляют бензол, декантируют (повторяют 5 раз, используя всего

100 мл бензола) и сушат остаток в вакууме.

Формула изобретения

1. Способ получения ампициллина с использованием снятия защитных групп с N-защищенного пенициллина, о тлич а ю щи и ся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы

01i сн

CCi СН 063 X 6 О о СООТГ

1О СЙ

1 6 5 где R — бензил, п-нитробензил, трихлорэтил, феl5 нацил или бромфенацил, обрабатывают основанием, выбранным из группы первичных, вторичных или диалкиламиноалкиламинов, с п оследующим удалением радикалов R u CGER СНзОС$.

2, Способ по п. 1, отличающий ся тем, что процесс ведут в воде или водноспиртовой среде или в инертном органическом растворителе при

0 — 25 С.