Способ получения 6-/ -(имидоиламиноалкиллоиламино) арацициламино -пенициллановых кислот или их солей

 

Союз Советских

Социалистических республик

576945

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 03.11.75 (21) 1949310/2185959/04 (23) Приоритет 01.08.73 (32) 02,08.72 (51) M. Кл.

Г07 D 499/68

С 07 D 499/04

//А 61 К 31/43

Государственныи комитет

C0I3878 MHHMI:lpga cccP по делам изобретении и открытий (31) 277064 (ЗЗ) США (43) Опубликовано 15.10.77, Бюллетень N. 38 (45) fl,àòà ону описания )5.11.77 (53) УДК

547.789.6 07 (088.8) (?2) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнест Сейичн Хаманака (Канада) и Джон Джеррит Стам (США) Иностранная фирма

"Пфайзер ИНК" (США) (?1) Заивитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б — f oL- (ИМИДОИЛАМИНОАЛКИЛОИЛАМИНО)—

АРАЦИЛАМИНО) — ПЕНИЦИЛЛАНОВЪ|Х

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

At — СнСÎNH

I с", 3ЯН, „N тт — К -N-А.СОХ

Изобретение относится к области получения пенициллиновых антибиотиков, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения а - аминозамещенных пенициллиновых антибиотиков, основанный на широко известной реакции между кислотами или их галоидангидридами и а - аминогруппами пенициллинов (1)

Цель изобретения — создать новые антибиотики с улучшенным антимикробным спектром действия.

Поставленная цель достигается способом получения 6 - 1а - (имидоиламиноалкилоиламино)-арациламино) - пенициллановых кислот общей формулы н;с-N-лсоин-снсомн и N CHg

ХЯля, .Аг СООН в где Ar — фенип;

А — 1,4 - фенилен или алкилен, содержащий

1-3 атома углерода;

R> и Rz, рассмотренные отдельно — атом водорода или алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода;

Ra — атом водорода, алкил, содержащий

1-3 атома углерода, тиенил, фурил, пиридил. фенил, бензил, замещенный фенил или бензил, в которых заместителем является атом хлора, брома, фтора, метил, метоксил, трифторметил, 3,4 - дихлор - или 3,5 - дихлоргруппы, заключающийся в том, что соединение формулы! О . где Ar имеет укаэанное значение, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы

15 Я В, где R,, R, Ra имеют укаэанные значения, Х вЂ” ион гидроксила или ион хлора, в инертном апротонном органическом растворителе, таком как диметилформамид, при темпе20 ратуре от — 30 до +30 С, в присутствии дициклоо гексилкарбодиимида, когда Х является гидроксилом, или в присутствии третичного алифатического амина, такого как триэтиламин или пиридин, когда

Х является ионом хлора, с и следующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

576945

Реакционно-инертный растворитель, в котором указанная реакционная смесь находится в жидкой фазе, выбирают таким, чтобы не происходило взаимодействия этого растворителя как с исходными компонентами этой реакции, так и с конечным продуктом реакпии. Наиболее целесообразно использовать безводные апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид или гексаметилфосфорамид.

В начальный период взаимодействия исходных веществ реакцию проводят при температуре ледяной бани, что позволяет уменьшить образование побочных продуктов, но часто желательно через несколько минут после начала перемешивания нагреть реакционную смесь до комнатной температуры для полного или почти полного завершения реакции. Время реакции изменяется в широких пределах, зависит от таких факторов, как температура, концентрация, характерная реакционная способность исходных веществ и составляет

0,5 — 12 час.

После окончания реакции любые нерастворимые остатки подвергаются фильтрации, а продукт осаждается в результате добавления к фильтрату большого количества диэтилового эфира или какого-либо другого растворителя., в котором указанный продукт нерастворим. Сырой продукт выделя ют лз ем си в результате фильтрации и сушки.

Суспензию сырого продукта в метиленхлориде подвергают взаимодействию с небольшим количеством добавляемого триэтиламнна, что необходимо для определения следов исходного а - аминоарилметилпенициллина. Реакция определения следов имеет место в результате превращения этого исходного пенициллина в метиленхлоридную растворимую триэтиламиновую соль. Далее полученный таким образом чистый продукт подвергают фильтрации и сушке.

Эквимолярные количества исходных компонентов: гидрохлорида алкановой кислоты, и нитрофенола и дициклогексилкарбодиимида подвергают взаимодействию в реакционно-инертном растворителе при температуре окружающеи среды. . После проведения этой реакции в течение 1 — 3 час образуется промежуточный продукт — n — нитрофениловый эфир, с которым далее взаимодействует эквимолярное или несколько меньшее количество соответствующего а - аминоарилметилпенициллина, желательно в форме основной третичной соли амина. Время реакции 1 — 6 час, зависит от температуры, концентрации и реакционной способности исходных реагентов.

Продукт выделяют после фильтрации реакционной смеси, добавляя реакционный фильтрат к большему количеству диэтилового эфира. При необходимости продукт может быть очищен при помощи

-триэтиламина, как указывалось выше.

Половины амндино- и амидоиламиномолекул в компаундах-пенициллинах в соответствии с изобретением могут существовать в нескольких различных таутомерных формах, и все эти формы рас- сматриваются как часть изобретения, I

Характерным свойством кислотных компаундов в соответствии с изобретением является их

cIIoco6HocTb к образованию основных солей. Кислые компоненты в соответствии с изобретением превращаются в основные соли в результате взаимодействия этих кислот с соответствующими основаниями в водных или безводных средах. Эти

1р основные реагенты, обычно пригодные для получения указанных солей, могут иметь совершенно различную природу. Это могут быть такие основания, как органические амины, аммоний, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты, бикарбона15 ты, гидриды, алкоголяты и также пщроокиси щелочноземельных металлов, их пщриды, алкоголяты и карбонаты. Представителями таких оснований являются аммоний, такие первичные амины, как н - пропиламин, и - бутиламин, анилин, цикло2О гексиламин, бензиламин, n - толуидин, этиламин, октиламин; вторичные амины, такие как дициклогексиламин, и третичные амины, такие как диэтиланилин, М - метилпирролидин, и - метилморфолин, и 1,5 - диазабицикло - (4,3,0) - 5 - нонен;

25 гидроокись натрия, гидроокись аммония, гидроокись углекислого калия, этилат натрия, метилат углекислого калия, гидроокись магния, гидрид кальция и гидроокись бария.

Компаунды в соответствии с изобретением

30 являются подходящими основаниями для получения солей с добавками кислот; причем указанные соли особенно пригодны для фармакологии.

Фар маце втически пригодные соли должны, включать в себя натрий, аммоний, калий, кальций, 55 магний, алюминий и замешенные соли аммония, такие как например прокаин, дибензиламин, N,N-бис (депщроабиэтил) - этилендиамин; 1 - эфенамин, N - этилпиперидин, И - бензил - P - фенациламин, N,N - дибензилэтилендиамин, триэтиламин; а

40 также соли с другими аминогруппами, которые уже использовались для образования солей с бензилпенициллином.

Пример 1. 6 - (О - 2 - Фенил - 2 - (445 - пиридоимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо)

-пенициллановая кислота.

А. Дихлорид 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида.

Смесь 21,4 г глицина и 97 r метил - 4 - пиридил50 имидата в 100мг амилового спирта нагревают с обратным холодильником 3 час.

Твердую фазу отфильтровывают, пока смесь горячая, и последовательно промывают амиловым спиртом (2х100 мл) и диэтиловым эфиром

55 (4х100 мл). После высушивания в течение ночи в атмосфере азота получают 51,4 г 4 - пиридоимидоиламнноуксуской кислоты с т.пл. 223 — 226 С.

10 r 4 - пиридоимидоиламиноуксусной кислоты в 50 мл диэтилового эфира обрабатывают избыт-!

60 ком газообразного хлористого водорода до полу576945

26 чения 13,8 г дигидрохлоридной соли с т.пл.

145 50 С.

К 350 м» метиненхлорида добавляют 10,1 г 4-пиридоими ь и»аминоуксусной кислоты, 9,2 г пятихлорисгого фосфора и 3,5 мл диметинформамида и по»учеинуго реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. Полученную твердув фазу отфильтровывают, промывают поснедовате»ьно хлороформом (1х300 мл) и гексаном () х 300 мл) . Ожидаемый дигидрохлорид 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида высушивают в атмосфере азота, r»ø. 150 С.

В. 6 - (D - 2 - Фенил - 2 - (4 - пиридоимидои»аминоацетамидо) - ацетамидо) - пенициллановая кислота.

4,03 г чригидрата D - а - аминобензилпенициллина в 60 мл димети»формамида и 2,72 мл триэтиламина вносят в колбу емкостью 150 мл, оснащенную магнитной мешалкой, влагопоглотительной трубкой и ниэкотемпературным термометром, и, охладив до — 30 С, добавляют 1,35 г дигидрохлорида 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида. После

30 мин перемешивания лри температуре от — 30 до

-40 C в колбу добавляют 1,36 мл триэтиламина и через каждые 5 мин добавляют по 1,35 г соляной кислоты. Перемешивание продолжают 30 мин при температуре от -30 до — 40 С и каждый раз через

5 мин добавляют чо 2,7 г соляной кислоты. После

45 мин перемешивания на холоду добавляют

4,08 мл триэтиламина и затем каждые 10 мин добавляют по 16,3 г соляной кислоты. Перемешивание продолжают на холоду в течение 30 мин и затем дают реакционной смеси в течение 45 мин нагреться до комнатной температуры. Нерастворимые вещества отфильтровывают и промывают

20 мл диметилформамида. Твердую фазу отделяют, а промывочные воды смешивают с фильтратом и добавляют к нему 1 л хлороформа. Твердую фазу, выпавшую в осадок (900 мл), отделяют фильтрованием и сбрасывают, а фильтрат разбавляют 2л гексана. Полученный осадок, который состоит из смеси D n - аминобензилпенициллина и ожидаемого продукта, отфильтровывают и высушивают, получают 2,87 г. К сырому продукту добавляют

80 мл метиленхлорида и к полученной суспензии добавляют при перемешивании 1 мл тризтиламина.

Суспензию перемешивают 30 мин и затем разделяют фильтрованием, получают 1,31 r продукта. 325 г чистого продукта получают кристаллизацией при комнатной температуре из метанола и воды.

Пики спектра;ядерно- магнитного резонанса (РРМ; DMSO — D -D O): 1>5 (д,бН); 4,2(гп,ЗН);

4,8 — 6,0(п,14Н); 7,5 (s,SH); 7,9 (d,2H) и 8,6 — 9,3 (m,4Í).

Пример 2. 6 - (D - 2 - Фенил - 2

- (ацетимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо - пенициллановая кислота.

Суспензию, состоящую из 1,58 г (3,5 ммоля) 0

- а - аминобензилпенициллановой триэтиламиновой соли в 35 мл сухого диметилформамида, подвер30

60 гают взаимодейс(L»í; . 0,5 мн (3,э ммол»1 грио этиламина и но»ученную омеги, ох, аждав;. до 0 С в ледяной бане лри интенсггв»ом неремешивании.

595 мг (3,5 ммоня) ацетимидоиламиноацетилхлорида - гидрохнорида добавляют в реакционную смесь и смесь перемешивают в холодном состоянии в течение 30 мин.

Далее добавляют 595 мн (3,5 ммоля) хлористоводородной кислоты и 0,5 мл (3,5 ммоля) триэтиламина и полученную смесь подвергают сначала непрерывному перемешиванию при 0 С в течение

30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем фильтруют и полученный чистый фильтрат вводят в 400 мл диэтилового эфира. Твердый полупродукт после фильтрации из раствора диэтинового эфира суспендируют в 5 мл метиленхлорида, к которому затем добавляют 1 мл триэтиламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 час продукт отфильтровывают и подвергают вакуумной сушке. Выход

755 мг (48%).

Инфракрасный спектр имеет следующие характеристики пиков (мкм KBr): 3,0 (в); 3,3; 5,62;

6,0; 6,2; 6,5; 6,85; 7,2; 7,6; 8,1 и 8,85.

Спектр ядерно-магнитного резонанса имеет следующие характеристики пиков (PPM;

DMSO-Ог):1,47 (dPH); 2,18(ЗН); 4,0(s,1Н);

4,15(2H); 5,25 — 5,84(s,ЗН); 7,38(7Н); и 9,2(b2H).

Пример 3. 6 - (D - 2- фенил - 2 .

-(пропионимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо)

-пенициллановая кислота.

Смесь, состоящую из 4,5 r (10 ммолей) 0 - а-аминобензилпенициллановой триэтиламиновой соли и 1 г (10 ммолей) триэтиламина в 80 мл диметилформамида, охлаждают до — 30 С и подвергают взаимодействию с 1,0 г (5 2 ммоля) пропионимидоиламиноацетилхлорида - гидрохлорида. Полученную смесь перемешивают при температуре от — 20 до — 30 С в течение 20 мин, затем в нее вводят 1 г и более хлористоводородной кислоты. После этого смесь перемешивают еще 20 мин. Дополнительные

1 r триэтиламина и 1 г хлористоводородной кислоты добавляют в смесь и процедуру повторяют снова после 20 мин перемешивания на холоду, причем общее количество этих компонентов составляет

4,0 г хлористоводородной кислоты и 3,0 r амина.

Реакционную смесь затем нагревают до Ф20 С, отфильтровывают и желтый фильтрат вводят в 1 л хлороформа. Полупродукт после его отмывки хлороформом и сушки под вакуумом растворяют в

20 мл диметилформамида, к которому также добавляют триэтиламин в количестве 1 мл. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат вводят в 200 мл хлороформа. Продукт отфильтровывают и процедуру очистки повторяют снова до получения 1,6 r требуемого продукта. Этот продукт затем размельчают в ступке с диэтиловым эфиром с последующей сушкой под вакуумом. Выход 1,5 г (35%) .

576945

Спектр яд рно-магнитного резонанса имеет следующие характеристики пиков (РРМ; D О);

1,3 (t,ЗН); 1,4 (d,áH); 2,65 (g,2Í); 4,2 (s,1Í);

4,25(s,2H); 5,45(а,2И); 2,58(г,1Н) и 7,5(s 5H).

Hp и м е р 4. 6 (D " 2 - Фецил - 2 - (п- хлорфенилацетимидоиламиноацетамидо) — ацетамидо ") пенициллановая кислота.

К смеси, состоящей из 13,5 r (0,03 моля) D а-аминобензилпенициллинтриэтиламиновой соли и 3 г (0,03 моля) триэтиламина в 250 мл сухого димео тилформамида, охлажденной до — 30 С,.добавляют

4,2 r (0,01 5 моля) n - хлорфенилацетимидоила миноацетилхлорида - гидрохлорида. После перемешивания на холоду в течение 45 мин добавляют 4,2 r (0,015 моли) и более хлористоводородной кислоты; затем после перемешивания в течение 45 мин добавляют 3 r (0,03 моля) триэтиламина. Дополнительные количества этих компонентов добавляют через интервалы в 45 мин до тех пор, пока общая концентрация хлористоводородной соли и триэтиламина, добавляемых к пенициллановой соли, не достигает

16,8 г (0,06 моля) и 0,09г (0,09 моля) соответственно. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и далее последовательно фильтруют и фильтрат вводят в 2,5 л хлороформа.

Полученный. отстой отфильтровывают, промывают хлороформом и эфиром и сушат в вакууме, выход

5,8 г. Полупродукт затем растворяют в 50 мл диметилформамида, содержащего 4 r триэтиламина.

Небольшое количество образовавшегося при этом осадка отфильтровывают, а фильтрат добавляют в

700 мл хлороформа, вьшавший осадок отфилыровывают. Этот осадок далее подвергают очистке путем раэмсльчения в ступке в 80 мл метиленхлорида, содержащего 2 г триэтиламина, а затем истиранием только в метиленхлориде. Чистый продукт сушат в вакууме. Выход 4,8 r (28%) .

Пример 5. 6 - (О -2-фенил-2-(пирролиниламиноацетамидо) - ацетамидо) пенициллановая кислота, Суспензию, состоящую из 4,5 г (0,01 моля) D

-а - аминобензилпенициллановой триэтиламиновой соли в 85 мл сухого диметилформамида, охлаждао ют в ледяной соляной бане до — 10 С и затем последовательно подвергают взаимодействию с

985 мл (0,01 моля) 2 - пирролиниламиноацетилхлорида - гидрохлорида и затем с 1,01 г (0,01 моля) триэтиламина. После 30 мин непрерывного перемешивания при постоянном охлаждении добавляют 985 мг (0,01 моля) хлористоводородной кислоты и еще 1,01 r (0,01 моля) триэтиламина, полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 1 час. Затем емкость с реакционной смесью вынимают из ледяной баии, нагревают до комнатной температуры и подвергают перемешиванию в течение 45 мин. Потом твердый осадок отфильтровывают, а чистый фильтрат вводят через капельницу в 1 л диэтилового эфира при интенсивном перемешивании. Полупродукт отфильтровывают и суспендируют в 20 мл метиленхлорида, содержащего 3 мл триэтиламина. После перемешивания при комнагной температуре в течение 5 час очищенный прр 1укт отфильтровывают, промывают диэтиловым Эфиром и подвергают вакуумной сушке.

5 Пример б. б - (О - 2 - Фенин - 2 - (2-тиеноимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо ) пенициллановая кислота в виде натриевой соли.

К раствору, содержащему 1,0 г (19 MMQ)loA) 6(D - 2 - фенил - 2 - (2 - тиеноимидоил1р аминоацетамидо) - ацетамидо) - пенициллановой кислоты в 7 мл диоксана (диэтилоного эфира) и в

40 мл воды (смесь охлаждают до 10" С), добавляют

160 мг (19 ммолей) бикарбоната натрия, растворенного в 10 мл воды. Полученный раствор пере15 мешивают 10 мин, затем подвергают диализу в течение 30 мин и потом фильтрат сушат вымораживанием. Получсшгый твердый остаток суспендируют в виде шлама в 40 мл хлороформа, затем шлам фильтруют и сушат в вакууме. Выход 880 мг.

20 Подобным образом, используя исходную б - (О- 2 - фс - 2 - (2 - тиспопмидоиламиноацетамидо)- ацетамило) - пенипиллановую кислоту и соответствуипцис соли таких металлов, как кальций, калий, магний, получают другие типы пенициллинов.

Формула изобретения

Способ получения 6 - (n - (имидоиламино30 алкилоиламино) - арациламино) - пенициллановых кислот общей формулы 1 н

3 g t Ь

Яа Я о, сааи

35 где Ar — фенил;

А — 1 4 - фенилен или алкилен, содержащий

1 — 3 атома углерода

Rt и R, рассмотренные отдельно — водород или алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода;

Вэ — атом водорода, алкил, содержащий

1 — 3 атома углерода, тиенил, фурил, пиридил, фенил, бензип, замещенный фенил или бензил, в которых заместителем является атом хлора, брома, фтора, 4 метил, метоксил, трифторметил, 3,4 - дихлор - или

3,5 - дихлоргруппы, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы f j

Al — СнЮОын сн, I

Э

Хна О К соон где Ar имеет указанное значение, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы Я

55 я. — н= г -м-лсо.х

83 81 где 81, R, Вэ имеют указанные значения, 60 Х вЂ” ион гидроксила или ион хлора, 576945

Составитель Е. Зинченко

Техред А. Демьянова Корректор А. Лакида

Редактор Е. Корина

Заказ 2955/703

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. д. 4/5

Филиал ППП."Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 в инертном апротонном органическом растворителе, таком как диметилформамид, при температуре or — 30 до +30 С, в присутствии дициклогенсилькарбодиимида, когда Х является гидроксилом, или в присутствии третичного алифатнческого амина, такого как триэтиламин или пиридин, когда Х является ионом хлора, с носледуннцим выделением продуктов в свободном виде или в ниле соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

5 1. Патент Англии N 1061335, кл. С 2 А, 08.08.67,