Способ получения производных пенициллина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

576046 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 О 499/12

С 07 0 499/68, //А 61 К 31/43 (22) Заявлено 19.11.73 (21) 1979680/23-04

09.07.73 (32) 13 07 73 (23) Приоритет—

77262/73 (31) 79606/73

Гасудврственний кемитет

Совета Миннстрав СССР

Ilo делам изобретений

Н OTKPblTNN (З ) Япония (43) Опубликовано 05.10.77. Бюллетень &37 (53) УДК

547.789.6.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 29,08.77 (723 Авторы иэобретения

Иностранцы

Кейичи Сутимото, Кодзи Нисидзнма, Хироси Акимото, Тадаси Ханаока н Нобухару Какейя (Япония) Иностранная фирма

"Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Я Жэ

СООН

СнСоын

Зозсн2Я он †со (и

З О СНА

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина, которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в медицине.

Известно получение производных пенициллина и - ацилированием . б - аминопенициллановой кислоты (6-АПК) или ее соли различными карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными..

Предлагаемый способ получения производных пенициллина общей формулы где R — разветвленный C3 — Cl 4 - алкил, или их солей заключается в том, что 6- АПК, или ее соль, или легко разлагаемый эфир обрабатывают карбоновой кис1тотой общей формулы где R — как указано выпте, или ее реакционноспособным производным, с последующим удалением легко разлагаемой группы, если она имеется, и выделением продуктов в свободном виде или в

5 Виде соли.

Примером разветвленных Сз — С14 - алкилов могут служить иэопропил, 1,1 - диметилэтил, 1- и 2- метилпропил, 1,1-, 1,2- и 2,2 - диметилпропил, 1-,,2- и 3 - метилбутил, 1 - этилпропил, 1,1- и 1,3lp -диметилбутил, 1-, 2- и 4 - метиламил, 1,1,2

-rpHMemnnpomfn, 1 - этил - 2 - и 1 - этил- 1-метилпропил, 1- и 2 - этилбутил, 1,1,3 - триметилбутил, 1 - этил- и 1 - (1 - метилэтил) ° 3-метилбутил, 1- и 2 -;этиламил, 1,1- и 1,4- диметил15 амил, 1 - (1 - метилэтил) - бутил, 1,1 - диэтилпропил, 5 - метилгексил, 1,1- и 1,5 - диметилгексил, 2,4,4- и 1,1,4 - триметиламил, 1 - метилгептил, 1-этиЛ - 4 - метиламил, 1,1 - диэтилбутил, 1,1диэтилметилпропил, 6 - метилгептил, 1,1,5 - три20 метилгексил, 7 - метилоктил, 2 - этил- метилгексил, 1,1 - диэтил - 3 - метилбутил, 1. н 3- метилнонил, 1;1 - диэтил - 4 метиламил, 1 - этил - 5 - метилоктил, 1 - метилундецил, 1 - метил - 9- метилдецил, 2 - этилутщецил, 1 - (1 - метилэтил) - 8- метилнонил, 1- (1- метилэтил) - ундецил.. ) 76046 I0

35

45 ZCH5

СНСОО»С СН3

,, ь

gp 0Н 8 СНЗ

55

Фармацевтически приемлемые соли целевых соединений включают соли со щелочными или щелочноземельными металлами, такими, как натрий, калий, кальций, магний, или с аминами, особенно с органическими аминами, например с аммиаком, триэтиламином, днэтаноламином, дибензиламином

Известный антибиотик — а - сульфобензилпенициллин активен по отношению к грамположи- тельным и грамотрицателы ым бактериям, включая бактерии рода Pseudomonas, и к штаммам бактерий, резистентным к пенициллину.

Однако при пероральном введении нельзя создать достаточно высокую концентрацию укаэанного антибиотика в крови.

При пероральном введении предлагаемые производные пенициллина намного легче всасываются в кровь и ткани из желудочно - кишечного тракта, чем а - сульфобензилпенициллин, и после всасывания сразу же превращаются в а - сульфобензилпенициллин, что позволяет создать высокую концентрацию последнего в крови.

Производные пенициллинов и их соли, получаемые предлагаемым способом, обладают довольно низкой токсичностью и стойкостью, особенно при нагревании и хранении в атмосферных условиях.

Особенно термостойки (при 20-40 С) соли.

Все и>единения формулы I при 100 С расплавляются и из бесцветных становятся коричневыми, Исходные соединения формулы 11 получают, например, при взаимодействии серебряной соли а- сульфофенилуксусной. кислоты с соединением общей формулы J — СН2 — R или при взаимодействии трет - бутилового эфира а - хлорсульфонилфенилуксусной кислоты, образующегося при обработке дихлорангидрида а - сульфофенилуксусной кислоты трет - бутанолом в неводном растворителе, например в дихлэрметане, в присутствии основания, например николина или триэтиламина, с соединением общей формулы R — СН2 — ОН в неводном растворителе, например в четыреххлористом углероде, в присутствии основания, например николина

О или т риз тиламина, с последующим гидролизом полученного соединения общей формулы в кислой среде в присутствии неводного растворителя, например хлороформа, и концентрированной серной кислоты.

В качестве солей 6-АПК применяют ее соли с металлами, например натрием, кальцием или алюминием, или соли с органическими аминами, например с триэтиламином.

Примером легка разлагаемых эфиров 6-АПК мо1ут служить силиловый.моно- или диэфир, например трнметилсилиловый или триметоксисилиловый эфир. 6-АПК, полимерный селеновый эфир

6-АПК, сложный эфир алкилолова, например эфир три - н ° бутилолова 6- АПК, сложный алкилсульфо"нилалкиловый эфир, напримерp - метил- или р-зтилсульфонилэтиловый эфир, сложный ацилоксиалкилов ый эфир, например пив алоилоксиэтилов ый, бутирилоксиметиловый или бензоилоксиметиловый эфир, и замещенный или незамещенный фенилалкиловый эфир, например трифенилметиловый эфир.

Исходные соединения формулы II можно применять в виде солей с металлами, например с натрием, калием или кальцием, или с аминами, например с триэтиламином или пиридином, получаемыми известными способами.

Из реакционноспособных производных соединений формулы 11 можно назвать галоидангидриды, например хлорангидрид, ангидр нды, смешанные ангидриды, например этиловый эфир хлорангидри. да угольной кислоты, активированные сложные эфиры и т.п.

При использовании кислот формулы II в свободном виде или в виде соли N - ацилирование предпочтительно проводят в присутствии конденсирующего агента, такого, как N,N - дизамещенный карбодиимнд, например N, и - дициклогексилкарбодиимид; азолид, например N, N - карбонилимндазол, N N - тионилдиимидазол, н дегидратирующего агента, например N - этоксикарбонил - 2- этокси - 1,2 - дигидрохинолина, хлорокиси фосфора, алкоксиацетилена.

В случае применения конденсипующего агента реакция, по-видимому, протекает с образованием реакционноспособного производного карбоновой кислоты.

Обычно эта реакция более избирательно и гладко протекает в среде инертного растворителя, например воды, ацетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана, дихлорэтана, пирндина, диметиланилина, днметилформамида (ДМФА), диэтилацетамида, днметилсульфоксида (ДМСО), этилацетата, бензола или их смесей, N - Ацилнрование 6-АПК карбоновой кислотой формулы I I в присутствии конденсирующего агента предпочтительно проводят в ДМФА, хгороформе, ацетоне, дихлорметане, метилизобутилкетоне, диоксане или этилацетате.

При использовании галоидантидрида карбоновой кислоты формулы II N - ацилированне чаще всего осуществляют в присутствии органического основания, такого, как третичный амин, например триэтиламин, пиридин, хинолин, изохинолин, или неорганического основания, например карбоната, гидроокиси или бикарбоната щелочного металла.

При применении легко разлагаемого эфира

6- АПК N - ацилирование проводят в среде инертного растворителя, например хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола. геакцию обычно проводят при (- 10) - 50, предпочтительно при (- 10) 10 С, в течение

576046 дисилазана, кипятят 1 час с обратным холодильником, концентрируют в вакууме при 50 С (снаружи) и получают сиропообразный остаток.

Сиропообразнйй остаток растворяют в 120 мл дихлорметана, охлаждают до -40 С и добавляют

1,3 мл хинолина. Pacmop полученного хлорангидрида в 40 мл дихлорметана прикалывают за -10 мин, охлаждают льдом в течение 1 час, прибавляют по. следовательно 120 мл холодного эфира, 80 мл холодной воды и 200 мл холодного эфира и приливают 10% ную соляную кислоту до рН 2,0. Эфирный спой промывают 80 мл холодной воды, приливают

60мл воды и постепенно добавляют 9,2 мл 1 н.

1 гидроокиси натрия. Водный слой собирают и после

1я удаления растворителя лиофилизируют, получая

4,3 г натриевой соли а - 2 - метилпропилсульфобензилпенициллина (натриевая соль соединения формулы I, где R — изопропил}.

ИК-спектр, см . 3350., 2975, 1770, 1690, 1612, д) 1520, 1360, 1166, 935, 692.

Спектр ЯМР, м.д.: 0,80 (ЗН, S), 0,91 (ЗН, S), 1,50 (6Н, t), 1,90 (1Н, мультиплет), 3,90 (1Н, S), 3,95 (2Н, d), 5,40 (2Н, d), 5,90 (1Н, ь ),7,42 (5Н), 9,15 (1Н, широкий).

Вычислено,%: С 50,74; Н 5,29; N 5,92; S 13,63.

Сгоняя Мз8зО йа.

Найдено,%: С49,80; Н5,61; N 5,92; 813,38

Пример 2. Повторяют пример 1, используя

0,01 моль карбоновой кислоты формулы II, причем

З0 1 н. гидроокись натрия добавляют до рН 7,5.

Характеристики йолученных натриевых солей общей формулы

Н Н сн оян

I — 4-н сн, .0Б H2R

600Ка

40 представляющих собой порошки от белого до бледножелтоватого цвета, приведены в табл. I.

Таблица 1

ИК вЂ” спектр, см

Спектр ЯМР, мд.

Выход, г

Номер соедипения

3350, 2970, 1770, 1685, 1610, 1520, 1360, 1165, 950, 690 сн

-1 — cn, 4,0

1 сн

3350, 2970, 1770, 1685, 1610, 1520, 1360, 1168,945, 735, 692 сн бн2 снз

0Н, 3,9

30 — 90 мин в присутствии неводного органического растворителя.

При использовании легко раэлагаемого эфира

6-АПК для удапения легко разлагаемой группы применяют известные способы. Например, при использовании силилового или селенового эфира реакционную массу или продукт реакции обрабатывают спиртом, например метанолом или этанолом, или водой.

Полученные целевые соединения извлекают из реакционной массы известными методами, например экстракцией, концентрированием, лиофилиэацией. Обычно целевые соединения извлекают из реакционной массы в виде свободных кислот или их солей, из которых можно получить свободный пенициллин или друтие фармацевтически приемлемые соли. Свободный пенициллин можно также превращать в фармацевтически приемжмую соль.

Для дополнительной очистки применяют известные методы, например хроматографию или перекристаллизацию.

Поскольку целевые соединения формулы I содержат асимметрический атом углерода, возможно получение свободных оптических изомеров и рацематов, которые разделяют на отдельные иэомеры известными методами, например хроматографией.

Оптические изомеры могут быть получены также при использовании оп Ически активной карбоновой кислоты формулы II или ее реакционноспособного производного.

Во всех примерах ИК-спектр снимают на таблетке KBr, а спектр ЯМР (d ДМСО) при 60 мгц.

Пример 1. В 16 мл сухого эфира растворяют

2,72 г а - 2 - метилпропилсульфофенилуксусной кислоты, добавляют 0,94 мл хлористого тионила и

0,04 мл ДМФА, кипятят 5 час с обратным холодильником, концентрируют в вакууме для удаления непрореагировавшего хлористого тионила и получаwr соответствующий хлорангидрид.

В 6 мл сухого хлороформа суспендируют 2,16 г . (О 01 моль) 6- АПК, добавляют 3 мл гексаметил0,85 (9Н, S); 1,30, 1,40, 1,50, 3,80 (3H, S); 5,20 (2Н, мульти лет); 5 75 (1Н, S);

7,40 (5Н), 9; 15 (1Н, широкий) 0,83 (d); 0,90 (t); 1,41, 1,50, 1,59,7,95 (IH, S);

4,09 (2Н, t); 5,35 (2Н, мультиплет);

5,90 (}Н, $); 7 40 (5Н);

9,10 (1Н, широкий) 576046

Продолжение таблицы 1

3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 0,82, 0,92, 1,43, 1,50, 1515, 1360, 1166, 930, 730, 690 1,62, 3,87 (1Н, S); 4,15 (2Н, t); 5,37 (2Н, мультиплет);

5,90 (1Н, S); 7,48 (SH);

9,15 (1Н, широкий) с 1 н м 018 N a !

0,82 (t); 1,41, 1,50,1,60

3,83 (1H, S); 3,30 (2Н, S);

5,35 (2Н, мультиплет); 5 85 (1Н, S);

7,33 (5Н); 9,10 (1Н, широкий) 3350, 2960, 1770, 1690, 1613, 1520, 1360, 1165, 945, 690

3350, 2970, 1770,!690, 1610, 1510, 1360, 1165,940, 690

0,81 (мультиплет); 1,40, 1,48

1,59,3,86 (1Н, S); 4,03 (2Н, д);

5,33 (2Н, мультиплет); 5,86 (1Н, S);

7,35 (5H); 9,10 (1Н, широкий) 3370, 2970, 1775, 1690, 1610, 1520, 1355, 1165, 935, 690

4,0

3350, 2970, 1770, 1690, 1610, 1510, 1355, 1165,930, 690

22 "29 "ЛOт Ка

3350, 2960, 1770, 1690, 1612, 1515, 1360, 1163, 937, 730, 690 (Н у () у Вычислено,%:С52,70; Н5,79;

N 5,59; $12,77.

Найдено,%: С 51,78; Н 5,98;

N 5,50; $1205. - Сн -6Hz(H5 сн, 4,2! н,с бн2 сиз

$

4,0

Ц-.ЦН -СН -СН, я

3,8 — fR-CHCGH, CHú

OHg

7 — Н-СН -6Н сн =сн, ИАО 2ЙИ

СН5

- СН2- С-СН, а,о

Вычислено,%: С 51,75; Н 5,54;

N5,75; S 13,14.

Найдено,%: С 51,00; Н 5,79; и 5,68; S 1301.

Вычислено,%: С 52,70; Н 5,79;

N 5,59; $12,77.

Найдено,%: С 51,75; Н 5,89;

N 5,52; $1271.

0,87 (t); 0,79,0,90, 1,40, 1 50, 1,61,3,96 (1Н, $);

4,04 (2Н, d); 5,42 (2Н, мультиплет);

5,90 (1Н, $); 7,45 (5H);

9,12 (1Н, широкий) 0,86 (t); 1,43, 1,51, 1,62, 3,91 (1Н, $); 4,09 (2Н, д);

5,37 (2Н, мультиплет); 5,85 (1Н, $);

7 35 (5Н); 9,05 (1Н, мультиплет) 0,89 (9Н, S); 1 45, 1,58, 1,67,3,92 (1H, S); 4,12 (2Н, t); 5,37 (2Н, мультиплет);

5,88 (1Н, 4); 7,40 (5Н);

9,10 (1Н, широкий) .

576046

Н (пектр ЯМР, м.д.

3,9

9 — СН,-СН-СН,-СН

Ъ

Сн, 4,0

10 cH =cH&cH з

АН СН5

CiH5 — С=СН вЂ” CHg — СН5 36

СН

12; CH Й1 — СН вЂ” СН - СН5

Й»,, Сн

-СН-CH2 — СН

CII, СН5

СН

-С-СНгСН5

СН5

СН5 — Сн-Сн Сн

СНд 42 сн2-СН, 16 — CH-CHg- СНд — СН

СН -СН5

4,3

17 .— CHg(CH2)2 — СН

3350,2960, 1770, 1690, 1610, 1515, 1360, 1165, 930, 690

3350, 2960, 1770, 1685, 1610, 1520, 1355, 1165, 935, 690

3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 1520, 1355, 1165, 954, 690

3360, 2970, 1775, 1695, 1615, 1520, 1360, 1170, 940, 692

3350, 2970, 1770, 1690, 1610, 1515, 1360, 1165, 935, 690

3400, 2970, 1770, 1685, 1610, 1520, 1355, 1165,940, 690

3400, 2980, 1770, 1690, 1610

1520, 1360, 1170, 930, 690

3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 1520, 1355, 1165, 935, 690

3350, 2960, 1770, 1690, 1615, 1520, 1360, 1165,930, 690, .

Продолжение та6лицы !

0,87 (t), 0,81, 0,90, 1,42

1,50, 1,61, 3,87 (I Н,S);

4,13 (2Н, t); 5,40 (2Н, мультиплет);

5,91 (1Н, S); 7,46 (5H);

9,13 (1Н) 0,80, 0,85, 1,41. 1,50, 1,62, 3,86 (1Н, S); 4,!2 (2H, t);

5,36 (2Н, мультиплет); 5,85 (I H, S);

7,37 (SH); 9,10 (IН, широкий) 0,80 (S); !,08, 1,36, 1,46, 1,59,3.85 (ЗН, S); 5,30 (2Н, мультиплет); 5,87 (I Н, S);

7,38 (5H); 9,10 (IН, широкий) 0,88 (t); 0,80,0,91, 1,41, 1,52, 1,63,3 95 (IН, 5);

4,05 (2Н, d); 5,45 (2Н, мультиплет);

5,95 (IH, S); 7,45 (SH),9,20, (1Н, широкий) 0,82 (мультиплет) 1 42 1 51

1,61,3,84 (IН, S); 4,00 (2Н, d); 5,40 (2Н, мультиплет); 5,88 (IН, S); 7,35 (5H); 9,15 (IH, широкий) 0,79 (S); 0,73,0,82, 1,40, 1,50, 1,61,3,93 (ЗН, S);

5,40 (2Н, мультиплет); 5 98 (IH, S);

7,43 (SH); 9,15 (I H, широкий) 0,79 (S); 0,89, 1,42, 1,51, 1,62,395 (Ш, S); 4,15 (ZH, d);

5,40 (2Н, мультиплет); 5,92 (IН, S);

7,45 (SH); 9,15 (IН, широкий) 0,91 (мультиплет); 1,10, 1,40, 1,50, 1,60, 3,92 (IH, S); 4,03 (2Н, d);

5,35 (2Н, мультиплет); 5,88 (IН, S);

7,45 (5H); 9,15 (IН, широкий) 0,77,0,89, 1,25 (S); 1,39, ;1,50,1,60, 3,85, (IН S); 4,00 (2Н,t); 5,35 (2Н, мультиплет);5,91, (1Н,Я); 7,45 (SH),905 (IH,широкий) 576046

12 не

3350 2970 1770 1690 3 82 (ЗН $) 5 25 (2Н, мультиплет)

1610, 1515 1360, 1165, 5,80 (1H, S), 7,40 (5H), 9,20

930 690 (1П, широкий), 18 — С-СН,-СН, l снг сн5

3,9

3350, 2970, 1770, 1690, 19 си2 с"сн 4,4 1610, 1520, 1360, 1165, сн, 940, 840, 690

Вычислено,%: С 55,44; Н 6,24; N 5,29; S 12,10.

СИйвюйаОт4йо Ней но%;С 53,68; Н 6,51; N 2,20; $11,98.

3370, 2970, 1770, 1690, 1615, 0,78, 0,85, 1,10 (t); 1,40

1518, 1355, 1165, 925, 685 1,50, 1,62, 3,89 (1Н, S); 4,00 (2Н, d); 5,30 (2H, мультиплет); 5,85 (1Н, $); 7,40 (5Н); 9,20 (IH, широкий) 3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 1520, 1360, 1168, 933, 690

3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 1520, 1360, 1165, 930, 690 снг(снг18 с1!

4,0

3370, 2970, 1770, 1690, 1610, 1520, 1357, 1167,945, 690

3350, 2970, 1770, 1690, 1615, 1525, 1360, 1170, 935, 690

3350, 2960, 1770, 1690. 1610, 0,77, 0,88, 1,20 (S); 1,44, 1525, 1855, 1165, 935, 690 1,51, 1,63, 3,90 (1Н, S); 3,98 (2Н, d); 5,42 (2Н, мультиплет); 5,ЯР (1Н, $); 7,35 (5Н); g, /О (1Н, широкий) 20 — сн-с0 -cHxcH3 г сн

СНг-СН, 4,2 — 1Н-СНС-СНс-СНС-СНс

СН2 — Снз: 4,2 си, С Снг(СНг) г- Сн 4,5

1 сн3

24 — Са-Снг-Снг-Си сн, ®СИ 42

"- Сн-Сиг-СН -СНС" 8 г- . гСН5 43

078,0,88,0,84(S); 1,05 (d);

1,37, 1 45, 1,56, 3,76 (2Н, S);

3,85 (1Н, S); 5,35 (2Н,мультиплет);

5,83 (1Н, S) 7,35 (5Н), 9,05 (1Н, мультиплет) 0,90 (мультиплет); 1,23 (S); 1,43

1,52,1,63,3,95 (1Н, $); 4,11 (2Н, d); 5,40 (2Н, мультиплет); 5,90 (1Н, S); 7,45 (5Н); 9,15 (1Н,широкий) 0,78,0,89, 1,18 ($); 1,40, 1 49, 1 59, 3,91 (1Н, S); 4,1 2 (2Н, t); 5,40 (2Н, мультиплет); 5,91 (1Н, S); 7,42 (SH); 905 (1Н, широкий) 0,85 (S); 1,14, 1,40,!,49

1,60, 3,84 (ЗН, S); 5,37 (2Н, мультиплвт);

5,86 (1Н, S); 7,40 (5Н); 9,15 (1Н, широкий) 0,78, 0,88, 0,91, 1,39, 1,49, 1,60,3,98 (1Н, S); 4,07 (2Н,4);

5,42 (2Н, мультиплет); 5,82 (1Н, S);

7,40 (5Н); 9,15 (1Н, широкий) 576046

)4 ()родолжеиие таблицы 1

Но сое иеии

3350, 2960, 1770, )690, 1610, 1510, 1360 1160, 930, 690

4,0

3350, 2960, 1770, 1690, 1612, 1360, 1165, 930, 730, 690

3350, 2960, 1770, 1690, 1615

1520, 1360, 1160, 930, 690

29

- H-сн -сн-«

СН, 4) 3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 1520, 1360, 1160,930, 690

5350, 2960, 1770, 1690,! 610

1520, 1355, 1165, 935, 690

31 — СН(.СН2) СИ

CHZ(CH2)g Снвт 4,3

3400, 2950, 1770, 1685, 1613, 1358, 1168, 935, 690

3350, 1770, 1690, 1610, 1365, 1168, 950, 692, 2960 сн2 — сн ! — С вЂ” сн,— Сн !

СН2-СНД

27 СН, I

-СН2 — СН-СН вЂ” С вЂ” CH5 г

СН CH гв !»

- С-СН2- Caz-СН» .СН 43

СИЗ

СН, 30

Ъ вЂ” С вЂ” (СИ2) — СИ 5 4,5

1 сн

32lCHg

- С вЂ” СН2ИН2)2-СН С" 50

2 -снъ

СИ, 33

СН2(СН ) -Сн С"

Сн

4,6 34 — СН(СН2) СН.: СН сн!

» -в в 4 г

2 сн — сн — С-СН)т- СН Н 49

-СИ

СН2- снл

0,84 (t); ),40, 1,49, ),60, 3,73 (ÇH, $); 5,40 (2Н, мультиплет);

5,82 (1Н, S); 7,40 (5Н); 9,05 (1Н, широкий) 0,87 (S); 1,30-1 0, 1,43

1,50, 1,62,3,92 (1Н, S); 4,20 (2Н, t); 5,40 (2Н, мультиплет);

5,90 (1Н, S}; 7.45 (SH}; 9,10 (1H, широкий) 0,80,0,85 (S); 0,91, 1,20 (S);

1,35, 1,45, 1,55, 3 82 (ЗН, S);

5,35 (2Н, мультиплет); 5,86 (1Н, S);

7,37 (SH); 9,10 (IH, широкий) 0,79, 0,89, 1,39, 1,50, 1,60, 4,98 (1H, S); 405 (2Н, d); 5,43 (2Н, мультиплет); 5,90 (1H, S); 7,45 (5Н); 9,10 (1Н, широкий) 0,82 (S); О, 89, 1,18, (S); 1,33, 1,42, 1,51, 3,85 (3H, S); 5,34 (2Н, мультиплет); 5,82 (1Н, S) l 7,34 (5H); 9,05 ()H, широкий); 088 (t);

1,22 (S); 1,43, 1,52

1,62,8,93 (1Н, S); 4,10 (2Н,d};

5,40 (2Н, мультиплет); 693! (1Н, 8);

7,45 (5H); 9,13 (1Н, широкий) D,8S (S); 0,82,0,91, 1,16 (S);

1,43, ),50, 1,60, 3,85 (ЗН, S) S,40 (2Н, мультиплет); 5,90 (1H, S);

7,40 (5Н); 9,10 (IH, широкий) 3350, 2970, 1770, 1690, 1615, 0,80, 0,90, 1,15 (S); 1,41, 1520, 1360, 1160, 930, 690 1,50, ),61, 3,86 (1Н, S); 4,02 (2Н, t); 5,38 (2Н, мультиплет);

5,90 ()Н, S); 7,40 (SH); 9,06 (1Н, широкий) 3350, 2960, 1 170, 1690, 1620, 0,78, 0,9), 1,20 (S); 1,43

15?0, 1360, 1165, 930, 690 1,53, 1,63, 3 92 (1Н, S); 4 05, (2Н, d); 5,41 (2Н, мультиплет); 5,85 (1Н, S) „ 7,42 (SH); 9,07 ()H, широкий) 3350, 2940, 1770, 1690, 1615 „0,80, 0,89, 1,38, ),48, 1,59, 1520, 1360, 1165, 930, 690 3,83 (ÇH, S); 5,40 (2H,мультиплет);

5,83 (1Н, S); 7,38 (SH); 9,08 (! H, широкий) 576046

15

= 1350МЪи, 770, 1690, 161 S

1520, 1365, 1165, 930, 690

37

- СН,(СН2); ОН С„

АН

5,2

3360, 2950, 1770, 1690, 1620, 1520, 1365, 1165, 930, 690

3350, 2950, 1770, 1690, 1615, 1530, 1360, 1165, 930, 690

1530, 1965, 1170, 950, 692

5,0

3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 1530, 1365, 1170,935, 690

42 СН(СНД)8 — СН

СН2-СН, 3450,2940,1770,1685,1615, 1530, 1360,! 168, 932, 690

5,0

Но сое не

Зб

СНЦЪ 1,— СН, 1 сн, ЗВ fHg-CHи

С СН2 ЕН Сн Вд 53 сн, н,-бн, - СН(СН2) - СН Нц>

®5 с -сн

40 — СН(СН2) — СН8 !

<а, 4! СН() e <ÑÍ> сн

СН2-СН, 3350, 2940, 1770, 1690, 1615, 0,82 (б); 0,85, 1,21 (S); 1,38, 1520, 1360, 1167, 940, 730, 689 1,48, 1,60, 3,88 (1Н, S); 3,95 (d); 5,30 (2Н, мультиплет);

S,82 (1Н, S); 7,35 (5Н);

9,10 (1H, широкий) 0,77,0,89,125 (S); 1,45, 1,53, 1,62;3,96 (1Н, S); 4,10 (2Н, t);5,48 (2Н, мультиллет);

5 92 (1Н, S); 7,48 (SH); 9,20 (1Н, широкий) 0,79, 0,92, 1,37, 1,46, 1,58, 3,86 (ЗН, S); 5,38 (2Н, мультиплет);

5,82 (1Н, S); 7,36 (SH); 9,20 (1Н, широкий) 0,79, 0,89, 1,21 (8); 1,41, 1,50,1 60,3,89 (1Н,В); 4,01 (2Н, 4); 5,39 (2Н, мульпшлет);

5,83 (1Н, S); 7,39 (5Н), 9,12 (1Н, широкий) 3400, 2950, 1780, 1690, !620, О 85, 092, 1,30 (S); 1,48;

1 56,1,67,3,94 (1Н,S);

4,05 (2Н, d); 5,40 (2Н, мультиплет);

5,90 (1Н, S); 7,45 (5Н); 9,10 (1Н, широкий) 0,77,0,90, 1,25 (S); 1,39, 1,49, 1,60,3,92 (1Н, S);

4,10 (2Н, d); 5,40 (2Н, мультиплет);

585 (1Н,З,) 745 (5H); 9,10 (1Н, широкий) 0,83, 1,20 (S) 1,37, 1,48, 1,60,3,85 (1Н, S); 4,00, (2Н, d); 5,35 (2Н, мультиплет);

5,80 (1Н, $); 7,30 (5Н);

9,00 (1Н, широкий) 576046

17

Продолжение тЗлицы 1

Номер соединения,ИК вЂ” спектр, см

Выход, г

Спектр ЯМР, м,д.

3350, 2950, 770, 1690, 1610, -1530, 1365, 1165, 930, 690

4,9

3370, $950, 1780, 1690, 1615, 1530, 1367, 1170, 940, 692

4,9 окисью натрия до рН 7,5. Водный слой отделяют, концентрируют B вакууме и лиофилиэируют, получая натриевые соли II 3, К 7, 8 и N 19 с выходом

3,4, 3,2, 3,2 и 3,3 г соответственно.

Аналогичным образом с выходом 3,0 г получают натриевую соль соединения формулы I, где R— иэопропнл.

Пример 4. Проводят оцыт, как в примере 1, но после подкисления 10%- ной соляной кислотой и отделения эфирного слоя последний промывают

80мл холодной воды, обезвоживают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Характеристики полученных производных пенициллина формулы I, представляющих собой твердые вещества желтого цвета, приведены в табл. 2.

Пример 3. Используя 0,01 моль карбопаной кислоты формулы II, аналоги пто примеру I получают соответствуюппвг хлорангндрид, которыйрастворяюг в 10 мл безводного эфира.

2,16 г (0,01 моль) 6-NlK растворяют в смеси

30 мл воды и 10мл l н. гидроокиси натрия при охлаждении льдом, прибавляют 2,52 г бикарбоната натрия и 36 мл эфта, тщательно перемептиваюг, в течение 10 мйн добавляют приготовленный раствор хлорангидрида в эфире и переметпиваюг 10мин.

Водную фазу отделяют, (ромывают 20мл эфира,. приливают 30 мл эфира и подкислявп 10%-ной соляной кислотой до рН 2,0. Органический слой отделяют, промывают 80 мл холоднМ воды, смешивают с 60 мл воды и подцелачиватвг 1 н. гидроТаб лиц а 2, Номер

Спектр ЯМР, мд.

0,77, 0,86, 1,60 (мультиплет);

1,36, 1,45, 1,56, 4,17 ($, 1Н);

4,17 (t, 2Н); 5,40 (мультиплет):

5,70 (d, 1Н); 7,45 (5Н); 9,10 (d, 1Н) 3350, 2960, 1790, 1760, 1690, 1530, 1370, 1170, 935, 732, 692

4,90

3380, 2970, 178:, 1760, 1690, 1530, 1360, 1170, 930, 692

0,83, 1,38, 1,48, 1,60, 4,07 (a 2Н);

4,20 (S, 1Н); 5,45 (мультиплет,2Н);

5.73 (d, 1H); 7,37 (SH);

9,09 (мультиплет) 5,45

3 CH СН2(аН2)5. СИ СН .сн

Ъ СН СН, 3

44 — CH-(НАИН ) «и — Сд

I,g" НЗ

СН5 0,80,0,91, 1,23 (S); 1,39, 1,50, 1,60,3,89 (1Н, S); 4,00 (2Н, d); 6,38. (2Н, мультийлет);

5,82 (1Н, S); 7,37 (SH); 9,12 (1Н, широкий) 0,78, 0,87, 0,90, 1,25 ($);

140 1 50 16" 4 02 (1Н S);

4,10 (2Н, d); 15,45 (2Н, мультиплет);

5,90 (1Н, S); 7,42 (5Н); 9,20 (1H, широкий) 576046

19

Продолжение таблицы 2

ИК вЂ” спектр. см

Спектр ЯМР мд

Выход, г

3350, 2960, 1788, 1760, 1695, 5,30 1530, 1365, 1167, 940, 730, 692

Ф

3350, 2970, 1790, 1760,.1690, 1530, 1360, 1170, 945, 840, 692

5,80

20 го идентичны константам продукта, полученного в примере 1.

25 Формула изобретения общей формулы

30 6Н 605Н

S0h СН2В сн, СНб

СООЙ г де R — разветвленный С, — С,, — алкил, или их

35 солей, отличающийся тем, что 6 - аминопенициллановую кислоту, или ее соль, или легко разлагаемый эфир подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы

СН-СООН

I а00СН Н ! где R имеет вышеприведенные значения, или с ее реакционноспособнь1м производным, с последующим удалением легко разлагаемой группы, если она имеется, и вьщелением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

09.07.73 при R-С4 — С g g - изоалкил. ! 3.07.73 при R — изопропил.

Составитель Е. Зинченко

Техрсд, И. Асгал8ш редактор Т. Шарганова

Корректор 21. Мелы;нченко

Заказ 2756/49

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПг1 Государственного комнтста Совета Мнннстров CCCP. ло делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП " Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 5. Повторяют методику примера I, но после доведения рН реакционной смеси до 2,0 добавлением 10% ной солянай кислоты водный слой отбрасывают, Эфирный слой промывают 80 мл холодной водь1, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают

5,01 r производного пенициллина формулы 1, где Rиэопропил,в виде свободной кислоты. 1,, ИК-спектр, см" I: 3350, 2980, 1790, 1760, 1690, 1530, 1460, 1360, 1205, 1170, 1060, 938, 842, 698;

Спектр ЯМР, м.д.: 0,72, 0,82, 1,30, 1,40, 1,52, 1,80 (мультиплет, бЩ; 3,82 (d,.2Н); 4,10 ($, IH);

5,35 (мультнплет, 2Щ; 5,65 (4, IH); 7,30 (5Н);

9,00 (4,, IH).

Пример 6. Суспензию 1 08 г 6-АПК в 100 мл диметилацетоанилина охлаждают до -10 С, в течение 1 час при,этой же температуре по каплям добавляют раствор 1,50г хлорангидрида а - 2-метилпрспилсульфонилуксусной кислоты в 20 мл эфира, перемешивают 2час при 0 С, фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме при низкой температуре и к твердему остатку добавляют 70 мл дихлорзтана и 105 мл эфира К полученьому раствору приливают 40 мл холодной воды и 10% ную соляную кислоту до рН 2,0, водный слой отбрасывают, органический слой промывают 40 мл холодной воды, подщелачивают 1 н. едким натром до рН водного слоя 7,5, отделяют водный слой, лиофилизируют и получают 1,62 r натриевой соли а - 2 - метил- пропилсульфобензилпенициллина, константы которо

0,83 (S, 9Н); 1,37, 1 49, 1 60, 4,17 (t, 2Н); 4,18 (S, 1H);

5,47 (мультиплет, 2Н); 5,70 (d, 1H);

7,39 (SH); 9,15 (d, 1Н) 0,75,0,78,0,82, 1,00 (4);

1,32, 1,42, 1,56, 3 76 (S, 2Щ;

3,85 ($, 1Н); 5,38 (мультиплет, 2Н); 5,72 (S, 1Щ; 7,30 (5Н);

9,05 (d, 1Н) Способ получения производных пенуа1иллина