Способ получения производных 1,4диазабицикло /2,2,2/октана

 

Бйт .н1 но-7 бли т

Союз Советсних

Социалистически

Республин

О П Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕПДЬСТВУ (6)) Дополнительное к авт. свид-ву (51) М, Кл.

С 07 Э 241/04 (22) Заявлено15.07.74 (21) 2050547/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 30.06.76.Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 16.12.76

Государстаениьй заметет

Совета ИнниатР88 CCN

88 делан нм8р8т8вй и аткрытий (53) УДК 547,861.3 (088.8) (72) Автор изобретения

Г, В. Шишкин (7 j Заявитель

Новосибирский институт органической химии (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-QHAÇAEHUHKËÎ-(2,2, 2)-ОКТАНА

Изобретение относится к новому способу получения новых соединений, а именно производных 1,4-диаэабидикло-(2,2,2)-октана с реакционноспособными функциональными. группами, которые могут найти применение, например, в качестве промежуточных продуктов для синтеза физиологически активных вешеств, нуклеофильных катализаторов в про изводстве полимерных материалов.

Известны синтезы незамешенного 1,4-ди-fQ азабицикло-(2,2,2)-октана и его гомологов путем нагревания галоидгидратов галоидэтилпиперазинов до 240-250оС или путем циклизации замешенных пиперазинов с окисью этилена над каолиновым или алюмосиликатным катализатором при температуре

400оС, или термолизом 1,4-бис-(2-оксиалкил)-пнперазина или его бисацетильного производного в присутствии алкоголятов металлов, окиси кальция или насышенных моно-20 и дикарбоновых кислот при температуре

300оС, или пропусканием паров производного зтаноламина в смеси с аммиаком над фосфатным катализатором при температуре

400оС.

Однако способы, связанные с пиролиэом исходных соединений, дают низкий выход целевых продуктов при большом количестве побочных реакций. Каталитические способы позволяют получать 1,4-диазабицикло-(2,2»

»2)-октан и его гомологи со значительными выходами (до 60%), но и они сопровождаются образованием сложных смесей, выделение из которых индивидуальных продуктов требует применения специальных методов.

Реакции, которые лежат в основе извест ных способов, протекают в весьма жестких условиях (темцературы до 400оС) и потому не пригодны для синтеза 1,4диазацикл< -(2,2,2)-октанов, содержаших реакционноспособные функциональные группы.

Предлагаемый способ позволяет проводить процесс в более мягких условиях и получать новые функциональные производные

1,4-диазабицикло-(2,2,2)-октана с более высокими выходами (70-81%, а в пересчете на исходный пиперазин - 33-60%).

Описывается новый способ получения но519416

3 вых производных 1,4-диаэабицикло-(2,2,2)«октана обшей формулы (1 )

) заключающийся в том, что М вЂ” (P -циан-, атил)-пиперазин конденсируют с окисью олефина общей формулы (Jr ) За протеканием реакции следят, определяя концентрацию ионного хлора потенциометрическим титрованием и ТСХ. Строение

Я. полученных продуктов доказано элементарным анализом и спектральными методами.

М

В Выходы -Я-1,4-диазабицикло-(2,2,2)2 «октанов в пересчете на исходный М -(2где > СН С ) СН ОА1Ъ,СН М(А1к), -цианэтил)-пиперазин колеблются в предеС 1 лах 33-60%.

H2N(CO),С,Н4 И И1 Пример 1. 1,4-Диазабицикла-(2,2, 2)-октан. И -(P-Оксиатил)- Й -(P -цианэтил)-пиперазин (7 ).

К раствору 3 г И -(P -цианэтил)-пипераэина в 15 мл метанола, охлажден15 ному до 0-5оС, прибавляют 1,2 мл окиси ,б 1 этилена. Реакционную смесь выдерживают Е; QH-R трое суток при 0-5оС, .затем при перемегде Р имеет вышеуказанные эначени шивании IIpHKBHbIBBIoT метанольный раствор имеет вышеуказанные значения; в ме аноле образовавшийся аминоспирт,б Ры Я о МЩ щ до "ю " ж ы и рабатывают при нагревании до 90оС хлоОo 1 . Выпавший1ристым тионилом в сульфолане полу е н

1 метанола и эфиром. Выход дихлоргидрата о етствУющее хлоР Р иэводное нагРевают д „(88 7%) п 1 189оС в диметилформамиде до 140оС, и выделяют (с разложсниемг. целевой продукт известным методом.

Процесс осуществляют по схеме

))ндивидуальность продуктов определяк т CH CHxCN СН,СН,СИ СН,СН,СМ тонкослой и хрома рафией на окиси а

О и

1 1 миния в системах: (+ gHR S0gl А - н.-бутанол: 85%ная муравьиная

) 80 «испота = 5:2;

7.

6 - бутанол: 857 -ная муравьиная кис1е — я1 лота = 6:1;

3 — изопропанол: 85%-ная муравьиная

g-Ч ОЯ VI-Х ь1:Х1 XV кислота = 2:1; детекцию пят н осуществляют реактивом

Драгенд орфа.)

П Vll,ÕÏ:Ç=Ñß С1

111,Vill)ХП1:ll=-СН O|-H С К, Л,1Х,Х1Ч =-СЯ,N (e,н ),;

,Х,ХЧ ж=-СН,И(СО),С,Н, Конденсацию 1) -(P -цианзтил)-пине разина с окисью олефина формулы (И) в ме- 45 таноле проводят предпочтительно при 0-5оС или 20-25 1в зависимости от реакционной снособности окиси олефина; время проведения

Реакции устанавливают определением содержа

))ия третичных аминов в реакционной смеси, 59

; потенциометрическим титрованнем.Нагрев аминоспиртов 1 - M с хлорис тым тчонилом в сульфолане осуществляют с обратным холодильнико) при 90оС в тече- 55 ние 40-50 мин. Контроль за качеством получающихся хлорпроизводных И вЂ” Х осуществляют с помощью токонслойной хроматографии и ИК-спектроскопии (220 1*-2300 см" ) и 1600-1800 см" ).

С Я . Я О. 2. НСС Вычислено)%:;И 16,4.

N (p,-Хлорэтил)- N -(lb н Тил)-,, -пиперазин (1 ).

3,18 г дихлоргидрата, 1,18 М> сульфолана и 4 мл хлористого тионила нагревают

40 мин с обратным холодильником при90оС.

Реакционную смесь охлаждают и выдерживают при комнатной температуре 3 час.

Осадок отфильтровывают и получают 2,63. r дихлоргидрата Ф, дополнительное кшичест-. во его выделяют из маточного раствора действием смеси диоксана с эфиром. Общий выход дихлоргидрата М1 - 3,03 г (88,5%), т.пл. 301-307оС (с разложением из метанола), 8у 0,75 (система А ).

Найдено,%: С1. 38, О; Й 15,3, С Н С И XHCt

Вычислено,%: C L 38,7 N 15,3.

1,4-Диаэабицикло-(2,2,2)-октан (Xl ).

5194 16

1 г дихлоргидрата в 40 мл абсолютного диметилформамида нагревают 3,5",ас при 140оС. Затем растворитель отгоняют на ротационной выпарке температура бани

50-60ОС) досуха. К остатку прибавляют

5 мл абсолютного спирта и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи.

Осадок дихлоргидрата X I отфильтровывают и промывают абсолютным спиртом. Выход 0,31 г. Дополнительное количество дихлоргидрата Х 1 получают обработкой маточиика эфиром и промывкой выпавшего осадка абсолютным спиртом. Обший выход дихлоргидрата Ж1 - 0,45 r (66,7%}, т.пл. 310 315ОС (начинает разлагаться при И

29QoC), В 0,35 (система А ).

Действуя на эфирный раствор основания

3Ц эфирным раствором и -нитрофенола, ПОЛУЧаЮт .и «НИТРОфЕНОЛЯТ Х1 g I эцл °

182 184ОС (из абсолютного спирта), Литературные данные: дихлоргидрат Ы " т.пл. 310-311ОС (начинает разлагаться нри 290ОС)," и -нитрофенолят И - т.пл.

182-183ОС. ИК-спектр основания Х3 сйпадает со спектром, приведенным в литера- 25 туре для гидратной формы 1,4-диазабицикло-(2,2,2)-октана

Пример 2. 2-Хлорметил-1,4-диаза:бицикло-j2,2,2)-октан.

Й -{ P -Бианэтил)- Й -(P -Окси- 30

g -хлорпропил)-пиперазин (П ) получают аналогично дихлоргидрату 3 в примере 1 из н «(P -цианэтил)-пиперазина действием 1,9 мл эпихлоргидрина в метаноле. Выход дихлоргидрата fai) -5,95 г Ж (91%), т.пл. 198-204 С (c разложением), М 0,65 (система А ).

Найдено,%:, 13,6.

С1О Н с 1 Й) О ? Н ñz.

Вычислено,%: Й 1 3,7.

Й -(P --Бианэтил)- Й -(, -дихлорпропил)-пиперазгr (331 ). К суспензии.2 г дихлоргидрата lI в 20 мл сульфолана 45 прибавляют 20 мл хлористого тионила. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 40 мин, охлаждают и выдерживают нри комнатной температуре 2 час.

Осадок дихлоргидрата JII (1,46 г) от- 5О фильтровывают и промывают сначала диоксаном, а затем эфиром. Из маточного расч вора смесью диоксана и эфира высаживают дополнительное количество дихлоргидрата

Чц. Общий выход дихлоргидрата УИ—

2,0 r (94%), т,пл. 183-187 оС (с разложением, из спирта), 2 0,94 (система ,3 ).

Найдено,%; << 43,5; 12,9 ° оН17С ХК, ZHci

Вычислено,%: Ct. 43,9 М 13,0.

2-Хлорметил-1,4-диазабициклэ-(2,2,2 )-октан (XII) получают из 1 г дихлорги драга Yll аналогично дихлоргидрату Xi (см. пример 1). Выход хлоргидрат. П1

0,43 г (70%}, т.пл. 245-149ОС (с раз» ложением из спирта), IZ) 0,2 (система 3 ).

ИК-спектр (см" 1: 735, 810, 1055, 1440, 1460, 249-2630 (широкая полоса, 2740, 27 80, 2 92 О.

ПМ -спектр (Эд 0 ): 6,3 7 (2H дуб« лет, 3 = 6 гц); 6,5-6,9 Г (11Н, мультиплет).

Найдено,%: С 42,7; Н 6,90; С1 36,3;

Й 14,6.

С Н С И HC6

Вычислено,%: С 42,7; Н 6,65; D36,0 . 14,9.

ИК-спектры сняты на спектрофотометре

UR-20 B таблетках N+z, концентрация

0,25%. В тексте приводятся спектры толь ко конечных продуктов, прячем указывают ся частоты с наибольшей интенсивностью.

ПМР,-спектры сняты на ЯМР-спектрометре Уа l tàï -A56/6OA".

Данные о молекулярных весах получены на масс-спектрометре МХ-1303

Пример 3, 2-Бензилоксиметил-1,4-диазабицикло(-(2,2,2 )-октай.

И -()Ъ -IbIaHsznn)- .И -(-окси- 6

-бензилоксипропил)-пиперазин (Ш) получают аналогично дихлоргидрату 1 (в примере 1) из 10. г 8 -(J3-цианэтил)-пиперазина действием 13,5 мл бензилглицидилов Ого эфирао Выход дихлоргидрата 1 }1

25 г (92,5%), т.пл. 161-165ОС (из абсолютного спирта), )If 0,5 (система Б ).

;Найдено, %:. СЪ 18,5; И 11,0.

Сийм И,0,-2,нса

Вычислено,%: С -18,8; > 1 1,2.

И -(P -Иианэтил)- -(Р -хлор- f-бензилоксипропил)-пиперазин (МШ) .

Суспензию 5 r дихлоргидрата III s 30мл сульфолана и 30 мл хлористого тионила кипятят с обратным холодильником 40 мин.

Дихлоргидрат $1II выделяют аналогично дихлоргидрату VII (пример 2). Обший выход дихлоргидрата %HI - 4,8 г (9 1,5%), т,пл. 174-177ОС (с разложением, из метанола), Я 0,7 (система 3 ).

Найдено,% С1 27, 5; 4 10,4.

«z Н С(ИО 2НС6

Вычислено,% И 26,9; И 10,6.

2-Бензилоксиме тип-1,4-диазабицикло-.(2,2,2)-октан ("иг).

2,1 г Дихлоргидрата Vill в 80 мл абсолютного диметилформамида нагревают

8,5 час цри 140ОС. Реакционную смесь

519416 упаривают, добавляют 15 мл ацетона, пере- та мешивают образовавшуюся суспензию 1 час и фильтруют. см

Из ацетонового фильтрата добавлением 50

I зефира (70мл), высаживают густоймаслообра - на ный продукт, который отделяют декантацией, до промывают эфиром и растворяют в 5-10 мл и изопропилового спирта. К полученному раст- 19 вору прикапывают спиртовой раствор хлорис- О, того водородаlдо сильнокислой реакции, и .10 действием 50 мл эфира высаживают маслообразный продукт. Этот продукт растворяют при,,нагревании. в 5-7 мп абсолютного спирта и раствор выдерживают при О-5оС в теби чение ночи. Выпавший осадок дихпоргидрата И

Xlll отфильтровывают, выход 0,7 г(43„2%), т.пл. 131-135оС (с разложением, из абсоAB лютного спирта), 0,2 (система Б ).

ИК вЂ” спектр {см ): 705, 755, 1120, 1385, 1460> 2390-2600, 2920. 20

Найдено,%: Gt 22,9; Й 8,95.

С„4Н,Р,О г.нс

Вычислено,%: <4 23,2; 9,18.

Действием метилата натрия на метанол - хо ный раствор дихлоргидрата х и1 с последуюшим упариванием и экстракцией абсолютным Я ацетоном получают;основание ХИ . ПМРспектр (C<1<); 2,7 С (5H, синглет); 5,6Ã (2Н, синглет), 6,6 t (2Н, дублет, 1 =5 гц) 3

7,0-8,0 Г (11Н, мультиплет).

Мол.вес: найдено 232, вычислено 232. м

Пример 4. 2- М1N -Диэгиламинометил-1,4-диазабицикло-{ 2,2,2)-октан, N -(5 -Иианэтил)- Й -(P -оксиЙ, Й-диэтцламинопропил)-пиперазин

В () ). К раствору 6,95 r Й -(P цианнь этил)-пиперазина в 28 мл метанола прибавляют 6,45 г 3- Й, И -диэтиламино-1,2д

-эпоксипропана Реакционную смесь выдер- 140 живают при 20-25оС 3,5 суток. Затем подкисляют рассчитанным количеством метанольного раствора хлористого водорода и д добавкой эфира высаживают маслообразный продук r. 45 в

Эфирный раствор декангируют и остаток промывают эфиром. При стоянии в течение ночи под эфиром маслообразный продукт кристаллизуется. Осадок отфильтровывают

56 и промывают эфиром, Выход хлоргидрата — 17,3 г (92%), т.пл. 183-187оС (с разложением, из смеси ацетон-метанол), Ry 0 4 (система Э ).

Найдено,%: С. 27,7; N 14,6.

С11Н28М4.О 7 НС1

Вычислено,%: C-1 28,1; " 14,8.

М -(-Иианэгил)- М -(P -хлорNq8 -диэтиламинопропил)-пиперазин (I% ). К суспензии 4 г трихлоргидра- 60

И в 24 мл сульфолана прибавляют мл хлористого тионила. Реакционную есь кипятят с обратным холодильником мин, охлаждают и выдерживают при комтной температуре 1 час. Выпавший осак отфильтровывают, промывают диоксаном эфиром. Выход 3 г (71%), т.пл. 1906 оС (с ра зложен нем, и з метанола), М g

5 (система В ).

Найдено,%: CX 35,9; И 13,8.

C Н рСЪ И„,О 7 НС4

Вычислено,%:1 СK 35,8; " 14,1.

2- И, И -Диэтиламинометил-l,4-диазацикло-(2,2,2)-октан. 1 г Трихлоргидра-! Ъ нагревают в 40 мл абсолютного метилформамида при 140оС 7 час. Реаконную смесь упаривают досуха на ротаонной выпарке, остаток проЬывают эфи м и растворяют в 8 мл абсолютного спир. Раствор подкисляют спиртовым раствор м хлористого водорода и оставляют на поду (О-5оС) на 2 час. Выпавший осадок тфильтровывают и промывают спиртом. Вьд трихлоргидрата 1(1Ч 0,54 г (73%), пл. 212-214оС (из водного метанола), 0,5 (система В ).

ИК-спектр (см ): 965, 1015, 1295, 340, 1360,. 1410, 1460, 1480, 2400

ООО.

ПМР-спектр (. Э2,0): 6,1-6,7 T (17Н, ультиппет), 8,.4 С (6H, триплет, ) =7 гц).

Найдено,%;: СL .33;0; Й 13,0. а„НЕЗЯ)0 7Ни- НХО

ычислено,%: С .32,8; 12,9, Действием метипата натрия на.метанольN раствор трихлоргидрата < " с после ующи;л упариванием досуха и экстракцией бсолютным ацетоном получают основание

Н.

Мол.вес: найдено 197, вычислено 197.

Пример 5. 2-Фталимидометил-l,4иазабицикло-(2,2,2)-октан { ХУ ).

И -(P -Цианэтил)- М -(P окси- P.-фталимидопропил)-пиперазин (). K раствору 5,87 г М -(P -цианэтил)-пиперазина в 50 мл метанола прибавляют 10,3 г

З-фталимидо-1,2 эпоксипропана, и реакционную смесь выдерживают при 20-23оС

5 суток. Затем реакционную смесь фильтруют, охлаждают до О-5оС и подкиспяют ме танольным раствором хлористого водорода до сильнокислой реакции. После стояния на холоду в течение 1-2 час отфильтровывают осадок дихлоргидрата Я . Выход 10,3 г (75,5%), т.пл, 173-176оС (из метанола), В 0,6 (система В ), Найдено,%: С1 17,3; 13,5. с, н„к î, zoic<

519416, l

Составитель Т. Архипова

Редактор H. Спиридонова Техред! O. дуговая Корректор Б, К)гас"

Заказ 4895/549 Тираж,57 5 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., n. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

Вычислено,%: СИ 7, 1;- N 13,5, К -(P -Оианэтил)- и -(P -хлор- -фталимидопропил)-пипераэин (Х }. К суспензии 3 г дихлоргндрата 1 в 18 мл сульфолана прибавляют 18 мл хлористого тионила и кипятят с обратным холодильником 40 мин. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, получают 0„7 г вещества с т.пл. 185-190оС, которое по данным ИК-спектроскопии не содержит фталимидной группы. Из фильтрата действием диоксана и эфира высаживают дихлоргидрат

Х

Выход 1,7 г (54,2%), т,пл, 160-162оС (иэ метанола), яg 0,8 (система З ).

Найдено,%: С1 .16,1; N 12,7.

С Н С Н О Нее

Вычислено,% . С 116 3; и 12, 9.

2-Фталимидоме тил-l,4-диазабицикло-(2,2,2) октан (ХЧ), 1 г дихлоргидрата Х в 40 мл абсолютного диметилформамида нагревают 9 час при 140оС. Реакционную, . смесь упаривают досуха. К остатку прибавляют 10 мл абсолютного ацетона, кристаллический продукт отфильтровывают и про мывают абсолютным спиртом (5 мл).

Выход хлоогидрата <Ч 0,6 г (81%), т,пл,.

265-269 С (из ворного спирта ), В

0,2 (систеьуа 5 ).

ИК-спектр (см ): 735, 1340, 1410, 1440, 1470, 1710, 2400-2700.

ПМР-спектр (3 0): 6,6-5,9 t (13Н, мультиплет), 2,0 ь (4Н, синглет).

Найдено,Ъ. С Л 11,2; Й 13,0.

Н я © SCi Í 0

B<" ислено " Сй10!); и 12 9

Действием на хлоргилраr ЪЧ мотнлата натрия в метаноле получено основаиио т.пл, 155-157o(» (возгонка прн 5 мм рт.ст.

6 и 150oC). Мол,вес: н; йдено 271, вычислено 271.

c, í„è,о, Ф ормула иэобро тенин

16

1. Способ получения производных 1 4диазабицикло-(2,2,2)-октана общей фор» мулы (1 ) М

Я Я где R -CH САНСИ ОМа,СН М(ИВ),, . Н g(q0) g ц я 0тл и ч а ю » шийся тем, что и -(P -цианэтил)

20 -пиперазин конденсируют с окисью олефина общей формулы (>< )

6, СЫ -cH-R и где R имеет вышеуказанные значения, . в метаноле образовавшийся аминоспирт об работкой хлористым тионилом при нагрева» нии до 90оС в сульфолане переводят в со ответствующее хлорпроизводное, которое нагревают в диметилформамиде до 140оС, и выделяют полученный целевой продукт известным методом.

2. Способ по п. 1, î r л и ч а юшийся тем, что конденсацию H -(foal

-цнанэтил-)-пицеразина с окисью олефина проводят при температуре 0-25оС.